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Den Krankheitsverlauf stabilisieren

Der Morbus Niemann-Pick Typ C (NPC) ist eine ist eine seltene, komplexe lysosomale Lipidose mit Hepatosplenomegalie und progredienter neurologischer Beteiligung. Die frühe Diagnose ist entscheidend für die rechtzeitige Einleitung und den Erfolg der Therapie und damit den weiteren Verlauf der Erkrankung.

NPC wird durch autosomal rezessive Mutationen des NPC1-Gens (95%) oder NPC2-Gens verursacht, die zu schweren Störungen des intrazellulären Lipidtransports und einer Akkumulation von unverestertem Cholesterin, Sphingosin und einer Reihe von Glykosphingolipiden in unterschiedlichen Geweben, darunter auch dem Gehirn, führen. Das klinische Bild des NPC ist heterogen und umfasst unterschiedliche viszerale und neurologische Symptome. Art und Schweregrad der Manifestation hängen vom Alter ab (Abb. 1). Bei Neugeborenen äußert sich NPC häufig in einer Hepato- und/oder Splenomegalie, die für unterschiedlich lange Zeit das einzige Symptom bleibt, bis die neurologischen Zeichen einsetzen. Bei sehr frühem Krankheitsausbruch basiert die Diagnose häufig allein auf diesen viszeralen Symptomen. Bei den meisten Patienten imponiert NPC in der Kindheit jedoch durch neurologische Symptome wie sakkadische Augenbewegungen, zerebellare Ataxien oder Lernschwierigkeiten aufgrund des Verlusts kognitiver Fähigkeiten und Verhaltensauffälligkeiten. Manifestiert sich die Krankheit im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter, so stehen meist Psychosen oder kognitive Defizite bis hin zur Demenz im Vordergrund.

Abb1_Morbus-Niemann

Keine kausale Therapie
Ausgangspunkt für die Diagnose NPC ist der klinische Verdacht. Zur Hilfestellung wurde der „NPC-Suspicion Index“ erstellt, ein einfacher Score, mit dessen Hilfe Patienten mit niedriger, mittlerer und hoher Wahrscheinlichkeit für NPC unterschieden werden können. Unter „www.npc-si.com“ stehen Hintergrundinformation und ein Kalkulator zur direkten Errechnung der Punktezahl zur Verfügung. Als Labor-Screeningtest kann – bei allerdings eingeschränkter Sensitivität und Spezifität die Bestimmung der Chitotriosidaseaktivitat im Plasma herangezogen werden. Sichern lässt sich die Diagnose zumeist mit dem Filipin-Test. Derzeit befindet sich darüber hinaus der so genannte Oxysterol-Test in Evaluierung. Die ersten Ergebnisse sind vielversprechend. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine Mutationsanalyse sinnvoll.
Eine kausale Therapie des NPC existiert nicht. Eine Reihe von Therapien ist geeignet, die neurologischen Symptome zu lindern und somit zu einer deutlichen Verbesserung Lebensqualität der Patienten beizutragen. Miglustat ist derzeit das einzige krankheitsspezifische Therapeutikum zur Behandlung der progredienten neurologischen Manifestationen bei Kindern und Erwachsenen mit NPC [1]. In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte bei 29 NPC-Patienten ≥12 Jahren nachgewiesen werden, dass Miglustat die Progression der Erkrankung bremsen und den Krankheitsverlauf stabilisieren kann [2].

Internationales NPC-Register
Im September 2009 wurde ein internationales Register ins Leben gerufen, um Charakteristik, Verlauf, Therapie und Behandlungsergebnisse von NPC-Patienten zu erfassen. Zu Beginn dieses Jahres wurde die Auswertung der Daten von mittlerweile 163 Patienten publiziert. Im Mittel waren die Patienten zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in das Register 19,6 Jahre alt. 117 der 163 Patienten (72%) wurden zum Zeitpunkt der Registrierung mit Miglustat behandelt, wobei die mittlere Therapiedauer 1,78 Jahre betrug.
Bei 11% der Patienten manifestierte sich NPC bereits im frühkindlichen Alter, bei 31% im späteren Kindesalter. Bei ebenfalls 31% lag der Erkrankungsbeginn in der Jugend, während 27% in der Adoleszenz bzw. im Erwachsenenalter an NPC erkrankten.
42% der Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Erfassung psychiatrische Symptome auf, wobei hier der Anteil an Patienten, die erst später an NPC erkrankt waren größer war. Nur fünf Patienten hatten keine neurologischen Symptome, jedoch viszerale Beteiligung und neonatale Gelbsucht, Hepato- und/oder Splenomegalie während der Kindheit in ihrer Anamnese.
Die häufigsten neurologischen Symptome (Abb.) waren Ataxie (70%), vertikale supranukleäre Blickparesen (VSBP) (70%), Dysarthrie (66%), kognitive Beeinträchtigungen (62%) sowie Dysphagie (52%). Der Grad der Behinderung, gemessen an zusammengesetzten NPC Disability-Scores, war dabei unabhängig vom Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns.

Fazit
Laut Autoren dieser Studie stellen diese Daten einen Schnappschuss der Patienten- und Erkrankungscharakteristik dar, die die epidemiologischen Daten aus vorangegangenen Kohorten-Studien wiederspiegeln. So zeigt sich auch in diesem Register, dass viszerale Symptome gehäuft bei Patienten auftreten, bei denen sich bereits in früher Kindheit neurologische Symptome manifestiert hatten, aber auch bei Patienten mit Krankheitsausbruch in der Adoleszenz respektive im Erwachsenenalter. Um Aussagen über Unterschiede bezüglich der Progression oder der neurologischen Stabilität in Abhängigkeit vom Alter des Krankheitsausbruchs zu treffen, ist die Erfassung der longitudinalen Daten dieser Patienten vonnöten.

Redaktion: Mag Harald Leitner

Referenzen:
1 Miglustat (Zavesca) Summary of Product Characteristics. http://eudrapharm.eu/eudrapharm/showDocument?documentId=299255761182430949.
2 Patterson MC et al.: Lancet Neurol 2007;6(9):765-772
3 Patterson MC et al.: Orphanet Journal of Rare Diseases 2013;8:12

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