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Abb. 1: Algorithmus zur Medikamenteneinstellung – modifiziert nach Klampfl (2009)
 

Qualitätssicherung in der kinder- und jugendpsychiatrischen Psychopharmakotherapie –

Einsatz von Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

Zur Ausgangslage

Der Einsatz von Psychopharmaka bei Kindern und Jugendlichen ist gesellschaftspolitisch nicht unumstritten, die Diskussionen werden häufig ideologisch überlagert. Betroffene und Elternverbände, Eltern, Betreuer in Wohngemeinschaften und Laien, die beruflich mit Kindern zu tun haben, haben oft große Vorbehalte, wenn es darum geht, eine fachärztlich indizierte Behandlung, die auch Psychopharmaka mit einschließt, zu beginnen, zu unterstützen und beizubehalten.

 

Aus diesen Gründen allein ist es schon dringend angezeigt, das therapeutische Handeln auf eine möglichst breite wissenschaftliche Basis zu stellen.

 

Die wissenschaftliche Basis für die evidenzbasierte Gabe von psychoaktiven Substanzen bei Minderjährigen ist weltweit nicht optimal und benötigt dringend aktive klinische Forschung. Dabei ist die Unabhängigkeit der Forschung von der die Präparate entwickelnden Industrie aus gesundheitspolitischen und ethischen Gründen wichtig.

Therapie von Minderjährigen

Bei der Psychopharmakotherapie von Minderjährigen ist zu beachten, dass sie sich sowohl in Pharmakodynamik, als auch -kinetik von Erwachsenen je nach ihrer Entwicklungsphase unterscheiden. Daher können Dosierungsempfehlungen auch nicht auf die Altersgruppen der Minderjährigen von Erwachsenen einfach übertragen werden. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass auch die Entwicklung verschiedener durch die Medikation beeinflusster Neurotransmittersysteme nicht vor dem 18 LJ. abgeschlossen ist, sodass mit der verordneten Medikation in nicht vollständig „ausgereifte“ Systeme eingegriffen wird. Die damit verbundenen evtl. Langzeitrisiken sind noch gänzlich unerforscht.

 

Viele der Präparate sind zudem für das Lebensalter in Europa, bzw. auch in Österreich nicht zugelassen. Ihre Verwendung basiert daher lediglich auf Erfahrungen und auf der Extrapolation von Erwachsenenstudien, was sehr problematisch sein kann. Daher ist der „off-label“ bzw. der „off-licence“ Gebrauch der Regelfall. Damit verbunden sind wiederum heikle ethische und rechtliche Probleme, die Berücksichtigung finden müssen und den Arzt oft vor schwerwiegende Probleme stellen.

 

Aus den genannten Gründen ist das Therapeutische Drug Monitoring (TDM) ein neuer Weg, der generell bei Minderjährigen indiziert ist, um Qualitätssicherung zu betreiben.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Definition

Beim TDM wird ein Arzneimittel unter Kontrolle seiner Serumkonzentration, oder gegebenenfalls der Konzentration seiner Metabolite dosiert, und seine Wirksamkeit sowie seine eventuellen Nebenwirkungen erfasst. Damit wird eine Über- bzw. Unterdosierung verhindert, und somit eine optimierte Wirksamkeit bei geringerem Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen erzielt. Dadurch kann ein „therapeutischer Bereich“ festgelegt und somit eine individuelle und optimierte Therapie gewährleistet werden.

Grundlagen

Es hat sich gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit oral applizierter Antidepressiva und Antipsychotika eine hohe interindividuelle Variabilität aufweist.[1] Die Wirkung dieser Arzneimittel ist hauptsächlich von deren Konzentration am Wirkort abhängig. Da in der klinischen Praxis eine Bestimmung der Konzentration im ZNS nicht möglich ist, die Serumkonzentration aber mit der Liquorkonzentration gut korreliert, stellt der Serumspiegel des Pharmakons eine bessere Orientierungsgröße dar als die verabreichte orale Dosis.[2][1] Bei Antidepressiva und Antipsychotika zeigt sich auch eine gute Korrelation zwischen dem Serumspiegel und der Rezeptorbesetzung. [3]

Indikationen

Generelle Indikationen für das TDM sind unter Anderem (siehe Tab.1) ein ungenügendes Ansprechen auf ein Arzneimittel oder ausgeprägte Nebenwirkungen trotz üblicher Dosis, potentiell riskante Medikamentenkombinationen, Risikopatienten oder Patientenpopulationen, bei denen systematische Untersuchungen fehlen. [4] Somit ist im Speziellen für Kinder und Jugendliche unter psychopharmakologischer Behandlung immer TDM indiziert.

 

So wie auch in der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen bei Erwachsenen, ist nach derzeitigem Wissensstand eine alleinige pharmakologische Behandlung nicht ausreichend. Medikamentöse, psychotherapeutische und soziotherapeutische Maßnahmen müssen einander ergänzen. Die Entscheidung für eine pharmakologische Behandlung ergibt sich entweder unmittelbar aus der Erkrankung (Schizophrenie, drogeninduzierte Psychosen, affektive Psychosen, sowie bei Zuständen mit erheblicher Selbst- oder Fremdgefährdung) oder aus Faktoren wie Schweregrad der Symptomatik, Beeinträchtigung der Lebensqualität oder Einschränkungen der sozialen Interaktion.[5] Bei Kindern und Jugendlichen ist besonders zu beachten, dass die Therapie immer im Kontext des jeweiligen Entwicklungsstadiums erfolgen muss. Ständige Veränderungen von Anatomie, Physiologie, Psychologie, und sozialen Faktoren nehmen Einfluss auf die Therapie und müssen somit im Verlauf sorgfältig beobachtet werden.[4] Bei einer medikamentösen Behandlung müssen zusätzlich die sich ständig verändernde Pharmakokinetik und -dynamik beachtet werden, die im Vergleich zu erwachsenen Patienten oft deutliche Unterschiede aufweisen. Für die trizyklischen Antidepressiva Clomipramin und Nortryptilin zum Beispiel wurden bei Patienten im Alter von 5 bis 15 Jahren bei gleicher oraler Dosis deutlich niedrigere Plasmaspiegel gemessen als bei Erwachsenen.[6] Auch das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen unterscheidet sich bei Kindern und Jugendlichen von dem Erwachsener: So zeigten sich bei Minderjährigen unter antipsychotischer Therapie gehäuft EPS, Gewichtszunahme, erhöhte Prolaktinspiegel und Somnolenz. [7][8]

 

Ein weiteres Problem stellt die Interaktion von verschiedenen Arzneimitteln dar. Psychiatrische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter weisen eine hohe Komorbiditätsrate auf [9] und machen somit oft Medikamentenkombinationen notwendig. Auch die medikamentöse Behandlung zusätzlicher somatischer Beschwerden hat Einfluss auf die psychopharma- kologische Therapie. Eine konsequente Anwendung von TDM wird diesen Schwierigkeiten gerecht und ermöglicht eine individuelle Therapie und eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit.

 

Um die psychopharmakologische Behandlung von Kindern und Jugendlichen auf eine möglichst breite wissenschaftliche Basis zu stellen und so eine optimale Behandlung der Patienten sicherzustellen, müssen standardisierte Verfahren erarbeitet und etabliert werden. Für die Behandlung von erwachsenen Patienten hat die AGNP-TDM Expertengruppe eine Leitlinie erarbeitet, die einerseits die systematische Durchführung des TDM beinhaltet, andererseits auch für viele Psychopharmaka therapeutisch anzuzielende Bereiche enthält. Für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen fehlen solche Referenzwerte noch weitgehend.

Kompetenznetz TDM – KJP

Von Seiten der Gesundheitsbehörden gibt es in den letzten Jahren Bestrebungen, die klinische Forschung bezüglich psychopharmakologischer Behandlung von Kindern und Jugendlichen sukzessive voranzutreiben.[10] Um aber den Besonder- heiten dieser Patienten gerecht zu werden, müssen Instrumente und Methoden entwickelt werden, die dieser sensiblen Population eine hoch effektive und sichere Beforschung garantieren, und damit in Folge eine wissenschaftlich gesicherte Therapie ermöglichen. Ebenso gilt es, die Forschungsergebnisse einheitlich zu dokumentieren und den damit befassten Berufsgruppen zugänglich zu machen.

 

Um der Forderung einer systematischen und standardisierten Vorgehensweise nachzukommen, wurde 2007 unter maßgeblicher Beteiligung der Universitäten Ulm, Würzburg und Freiburg der Verein „Kompetenznetz Therapeutisches Drug Monitoring Kinder- und Jugendpsychiatrie“ gegründet. Mittlerweile besteht dieses Netzwerk aus 16 Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz (www.tdm-kjp.de). Drei Labors in Deutschland stehen für die Analysen der Blutproben zur Verfügung, die Datenbank wird zentral in Würzburg verwaltet.

 

Das Ziel des Vereins ist es, eine multizentrische Datenplattform zu schaffen und zu erhalten, um aus einem großen Datenpool einen klinisch relevanten Erkenntnisgewinn zu erzielen.

 

Den teilnehmenden Zentren an diesem Kompetenznetzwerk steht ein Web-Interface für eine Datenbank zur Verfügung, die von jedem Rechner mit Internetanbindung jederzeit erreichbar ist. In diese werden mittels Standardformularen die Daten von Patienten, bei denen das TDM Anwendung findet in pseudonymisierter Form eingegeben. Damit ist eine einheitliche Dokumentation garantiert. Extrem aufwändige Einhaltung der nationalen Datenschutzrichtlinien sowie eine technisch sehr anspruchsvolle Sicherung der Daten auf einem zentralen Server in Berlin waren notwendig um allen evtl. Bedenken bzgl. Sicherheit der Daten begegnen zu können.

 

Gemäß den Leitlinien der AGNP werden entwicklungs- bzw. metabolismusrelevante Angaben erfasst, sowie Angaben zur Medikation, zu Serumspiegeln und zu Wirkung und Nebenwirkungen (siehe Tab.2). Die klinischen Parameter werden mittels teilweise eigens dafür konzipierten Net-Versionen gebräuchlicher Skalen erhoben. Je nach Krankheitsbild stehen verschiedene Skalen zur Verfügung, beispielsweise die Child Depression Rating Scale (CDRS) oder die Positive and Negative Symptom Scale (PANSS). Nach Bedarf kann die Datenbank um zusätzliche Skalen erweitert werden. Eventuelle Nebenwirkungen werden mit der Pediatric Adverse Event Rating Scale (PAERS) erfasst. Zusätzlich zur Bestimmung der Plasmaspiegel besteht bei Bedarf die Möglichkeit einer pharmakogenetischen Analyse, um Besonderheiten bezüglich des Metabolismus identifizieren zu können.

 

Nach Möglichkeit sollte jeder Patient für die Gesamtdauer seiner Pharmakotherapie überwacht werden, bei Neueinstellung oder Dosiswechsel in kürzeren Intervallen (abhängig von der Halbwertszeit des Medikaments), nach dem Erreichen ausreichender klinischer Wirksamkeit in größeren Abständen. Neueinstellung bzw. Dosisanpassung sollten immer nach demselben Schema erfolgen (siehe Abb.1).

 

Neben dem direkten Nutzen einer optimierten Therapie und einer erhöhten Arzneimittelsicherheit für den individuellen Patienten, dient diese Datenbank der systematischen Erweiterung der empirischen Datenlage und kann zusätzlich als Basis für multizentrische Beobachtungsstudien genutzt werden.

 

Die Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie in Wien ist seit 2008 Mitglied beim Kompetenznetz TDM-KJP und führt dzt. schwerpunktmäßig folgende Beobachtungsstudien durch, in Bereichen wo am meisten klinische Unsicherheit besteht: „Atypische Neuroleptika bei Anorexia Nervosa“ und „Duloxetin bei Depression, Angststörungen“.

1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, AKH Wien, Medizinische Universität Wien, Universitätskliniken, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien, http://www.ess-stoerung.eu

Literatur

 

[1] Baumann, P. et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry, 2004. 37: 243-265.

[2] Laux, G., Riederer, P. Plasmaspiegelbestimmungen von Psychopharmaka: Therapeutisches Drug-Monitoring. Versuch einer Standortbestimmung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. 1992.

[3] Eggers, C., Fegert, J.M.,Resch, F. Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters. 2. Auflage. Springer Verlag, Berlin. 2004.

[4] Gerlach, M. et al. (2006) TDM in der Kinder- und Jugendpsychiatrie – Grundlagen und praktische Empfehlungen. Zeitschrift für Kinder. und Jugendpsychiatrie 2006, 34 (1) 5-13.

[5] Remschmidt, H.et al. Kinder- und Jugendpsychiatrie 5. Auflage Georg Thieme Verlag, Stuttgart. 2008.

[6] Morselli, P.L. , Cuche, H., Zarifian, E..  Pharmacokinetics of psychotropic drugs in the pediatric patient. In: J. Mendlewicz, H.M. van Praag, Childhood Psychopharmocology: Current Concepts. Advances in Biological Psychiatry. Karger, Basel. 1978

[7] McConville, BJ, Sorter, MT. Treatment challenges and safety considerations for antipsychotic use in children and adolescents with psychoses. J Clin Psychiatry, 2004. 65 Suppl 6: 20-9.

[8] Correll, C. U. Assessing and maximizing the safety and tolerability of antipsychotics used in the treatment of children and adolescents. J Clin Psychiatry, 2008. 69, Suppl 4, 26—36.

[9] Birmaher, B. et al. Childhood and adolescent depression: a review of the past 10 years. Part II. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996. 35:1575-83.

[10] Macleod, S. Therapeutic drug monitoring in pediatrics: how do children differ? Ther Drug Monit, 2010. 32 (3) 253-6.

Tabelle 1 Indikationen für TDM – modifiziert nach Baumann et al. (2004)
Verdacht auf fehlende Compliance
TDM aus Sicherheitsgründen (z. B. Lithiumsalze)
Ungenügendes Ansprechen trotz adäquater Dosierung
Nebenwirkungen
Vermutete Interaktion
Kinder und Heranwachsende
Arzneimittel mit bekanntem Interaktionspotential bei Komorbidität oder Augmentation
Rückfallprävention
Rezidiv trotz guter Compliance und adäquater Dosierung
Genetische Besonderheiten im Metabolismus
Forensische Fragestellung
Alte Patienten (über 65 Jahre)
Pharmakokinetisch relevante Komorbidität
(Leber-/Niereninsuffizienz, Herz-/Kreislauferkrankungen)
Probleme mit Arzneimittelumstellung auf Generikum
Tabelle 2 Routinemäßig erfasste Parameter im TDM-KJP
Patientencharakteristika
Diagnose, Geschlecht, Alter, Rauchverhalten, Alkohol/Drogenkonsum, geschlechtliche Entwicklung
Laborparameter
Routineblutbild, Leber,-Nierenfunktion, Hormonstatus
Medikation
Dosis und Serumspiegel der Zielmedikation und relevanter Komedikation
Dosis und Einnahmezeitpunkt aller Medika-mente
Erfassung der klinischen Wirksamkeit im Verlauf
Erfassung von eventuell auftretenden Nebenwirkungen
Fazit für die Praxis
Psychopharmakotherapie bei Minderjährigen muss verantwortlich und wissenschaftlich gesichert durchgeführt werden. Da dazu die Datenlage in der Weltliteratur nur sehr schmal ist, sind Qualitätssicherungsmaßnahmen, wie sie die Teilnahme am „TDM-Kompetenznetz KJP“ darstellen ausgezeichnete Schritte zu einer verantworteten Verschreibungspraxis.
Zur Person
Univ. Prof. Dr. Andreas Karwautz
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie
AKH MedUniWien
Waehringer Guertel 18-10
A-1090 Wien
Facharzt für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Facharzt für Psychia-
trie, Neurologie und Psychotherapeutische Medizin, Psychotherapeut (KIP), 2. Vorsitzender des Vereins Kompetenznetz „Therapeutisches, Drug Monitoring in der Kinder- und Jugendpsychiatrie – TDM-KJP“, www.tdm-kjp.de, Vizepräsident der Österreichischen Gesellschaft für Essstörungen (ÖGES), www.ess-stoerung.eu

Andreas Karwautz, Stefan Bangratz, Julia Huemer1, Pädiatrie & Pädologie 2/2011

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