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Abb. 1: Wirkmechanismen von Muttermilch-Oligosaccariden und GOS/FOS- Präbiotika.

Abb. 2: Dosis abhängiger Einfluss von GOS/FOS- Präbiotika auf Bifidusbakterien und Laktobazillen im Stuhl von Neugeborenen.

Abb. 3: Kumulative Inzidenz von atopischer Dermatitis, rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Urtikaria bei Kleinkindern im Alter von zwei Jahren nach Präbiotikaernährung in den ersten Lebensmonaten.

 
Kinder- und Jugendheilkunde 21. September 2010

Präbiotika in der Allergieprävention bei Kindern

Die Beifügung von bestimmten Präbiotika in die Säuglingsanfangsnahrung kann allergische Erkrankungen präventiv reduzieren.

Einleitung

Allergische Erkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten in vielen Teilen der Welt massiv zugenommen. Verantwortlich dafür ist zumindest teilweise der Verlust von Schutzfaktoren. Bestimmte Populationen haben sich diese protektiven Faktoren erhalten und weisen deutlich geringere Prävalenzen allergischer Erkrankungen auf [1]. Änderungen des Lebensstils, der Ernährung und der Umwelt haben auch zu Veränderungen in der intestinalen Keimbesiedelung des Menschen geführt [2]. Für den Körper hilfreiche und die Entwicklung seines Immunsystems fördernde Bakterien wurden durch weniger gut an die Umwelt angepasste und für das Immunsystems weniger nützliche Keime ersetzt. Ein Zusammenhang zwischen der Zunahme allergischer Erkrankungen, wie dem Asthma bronchiale, der allergischen Rhinokonjunktivitis und der atopischen Dermatitis und der Veränderung der intestinalen Keimflora wird spekuliert (2,3).

 

Der tägliche und frühe Kontakt mit „normaler Keimflora“ ist für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz notwendig. Die Annahme, dass der Gastrointestinaltrakt des Säuglings bei der Geburt steril sei, wird in neueren Untersuchungen angezweifelt. Es scheinen schon in utero Bakterien über die Plazenta ins kindliche Immunsystem zu gelangen. Gesichert ist, dass im Zuge einer vaginalen Entbindung eine Besiedelung des oberen und unteren Intestinaltraktes mit verschiedenen Keimen der Scheiden- und Darmflora der Mutter auftritt. In Tieruntersuchungen konnte gezeigt werden, dass das Fehlen der regulatorischen Mechanismen der Darmbakterien mit der Entwicklung bestimmter autoimmunologischer Erkrankungen und Allergien verbunden sein kann. Bei Säuglingen, die später Allergien entwickeln, wurde in den ersten Lebensmonaten eine andere Zusammensetzung der Darmbakterienflora gefunden als bei Babys, die später nicht allergisch werden [4].

 

Die Zusammensetzung der Mikrobiota des Darmes ist für die immunologische Prägung, also die sehr frühe Beeinflussung des kindlichen Immunsystems in den ersten Lebensmonaten mit länger anhaltender Auswirkung, mitverantwortlich. Bestimmte Bakterien, wie Bifidobakterien und Laktobazillen scheinen bezüglich der Immunprägung eine günstige Wirkung zu haben (2,4).

Mögliche Beeinflussung der humanen Mikrobiota

Epidemiologische Daten zeigen eine Assoziation zwischen dem Geburtsmodus und späterer Allergieentstehung. So konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Babys, die durch Kaiserschnitt entbunden wurden, später leichter zu atopischer Dermatitis oder Asthma bronchiale und allergischer Rhinokonjunktivitis neigen [5]. Der Grund dafür wird in der fehlenden oder verspäteten bzw. anders zusammengesetzten bakteriellen Besiedelung des Darms des Neugeborenen durch die sterile Kaiserschnittentbindung im Vergleich zur Geburt per vias naturales gesehen.

 

Einen sehr wesentlichen Anteil an der Darmbesiedelung hat die frühkindliche Ernährung. Gestillte Kinder haben eine deutlich höhere Konzentration von Bifidobakterien und Laktobazillen im Stuhl als nicht gestillte Kinder. Diese „nützlichen (kommensalen) Keime“ können pathogene Keime verdrängen und zusätzlich vermehrt Defensine bilden. Zusätzlich scheinen die Bifidobakterien einen immunstimulierenden Effekt zu haben und die Bildung von B-Vitaminen zu fördern [6]. Eine besondere Bedeutung für den bifidogenen Effekt der Muttermilch kommt den darin enthaltenen Oligosacchariden zu. Daneben spielen verschiedene probiotische Stämme, Fettsäuren, wie Omega-3-Fettsäuren, Lactoferin, Lysozym, Immunglobuline und Nukleotide in der Muttermilch für die Zusammensetzung der Darmflora und vor allem deren immunmodulatorische Wirkung eine große Rolle.

Was sind Präbiotika, und wie wirken sie?

Präbiotika sind Oligosaccharide, welche von intestinalen Enzymen nicht abgebaut werden und selektiv und nützlich die Keimbesiedelung des Darms beeinflussen und zusätzliche gesundheitsfördernde Eigenschaften zeigen. Im Unterschied dazu sind Probiotika Lebendkulturen von Mikroorganismen, die oral verabreicht werden und die Gesundheitsentwicklung fördern.

 

Muttermilch enthält 10 bis 12 g/Liter Galakto-Oligosaccharide. Eine Vielzahl unterschiedlicher, unverdaulicher Oligosaccharide hat einen positiven Einfluss auf das Milieu im Darm. Neben der immunstimulierenden Wirkung kommt der Senkung des Säurewertes im Stuhl durch die Fermentierung der Oligosaccharide in kurzkettige Fettsäuren (SCFA) eine besondere Bedeutung zu. Dieser Effekt bewirkt eine Verbesserung der Mukosabarriere durch Optimierung der Regeneration und Verminderung der Permeabilität z.B. für Allergene. Zusätzlich kommt es zu einer Mukoprotektion mit Steigerung des Muzins sowohl quantitativ als auch qualitativ (Abb. 1).

 

Neben Muttermilch sind Präbiotika in vielen pflanzlichen Lebensmitteln in sehr unterschiedlicher Konzentration enthalten. Fructo-Oligosaccharide befinden sich in Gemüse, wie Zwiebel, Porree, Knoblauch, Spargel und Artischocken, im Getreide, vor allem im Weizen und Roggen, und in Früchten, wie Bananen. Durchschnittlich werden in Europa pro Person und Tag 3 bis 11 g natürliche Präbiotika mit Nahrungsmitteln aufgenommen [6].

 

Ein gestillter Säugling nimmt mit 600 bis 1000 ml Muttermilch pro Tag 6 bis 12 g Galacto-Oligosaccharide auf. Nach dem Abstillen sinkt die Versorgung des Säuglings mit Präbiotika deutlich ab, was sich auch in der Umstellung der bifidogenen Darmflora Richtung Erwachsenen-Darmflora äußert. Eine präbiotische Säuglingsnahrung mit Galacto-Oligosacchariden und Fructo-Oligosacchariden (GOS/FOS-Mischung) kann ähnlich der Muttermilchernährung die bifidogene Darmflora fördern (Abb.2). Im Vergleich zur Ernährung mit einer Standardmilchnahrung konnte eine GOS/FOS-Mischung mit 0,8 g/100 ml Säuglings-Anfangsnahrung nach 28 Tagen die pathogenen Keime im Stuhl auf ein Zehntel der Kontrollgruppe reduzieren und die Konzentration der Bifidobakterien in den Bereich erhöhen, wie sie bei vollgestillten Kindern gefunden wird [7]. Die Zusammensetzung der SCFAs im Darm war nach Einnahme einer GOS/FOS-Säuglingsnahrung für sechs Wochen im Vergleich zu einer Standardkontrollnahrung ähnlich jener von Muttermilch mit erhöhtem Anteil von Acetat und vermindertem Anteil von Propionat und Butyrat [8].

Studien zu Präbiotika und möglicher Allergieprävention

Bisher wurden vorwiegend Studien mit Probiotika und nicht Präbiotika zur Allergieprävention durchgeführt. Erste erfolgversprechende Studien zu Probiotika und möglicher Allergieprävention [9] konnten durch Ergebnisse anderer Studien nicht bestätigt werden [10]. Deshalb spricht auch eine rezente Cochrane-Analyse von einem nur sehr geringen und heterogenen Effekt von Probiotika in der Prävention von atopischer Dermatitis. Andere allergische Erkrankungen wie Nahrungsmittelallergien, Pollinose und Asthma bronchiale können durch Probiotika präventiv nicht beeinflusst werden [11].

 

Die immunmodulatorische Wirkung verschiedener Präbiotika wie z.B. einem GOS/FOS-Gemisch im Verhältnis 9 : 1 wurde am Mausimpfmodell untersucht. Nach der Impfung mit einem Grippevakzin kam es zu einer Verbesserung der Impfimmunantwort. Die DTH-Reaktion als Ausdruck der zellulären Immunität, gemessen an der Ohrschwellung, war nach vorheriger oraler Gabe einer 2%igen GOS/FOS-Mischung signifikant verstärkt [12]. Dies konnte durch Hinzugabe einer sauren Oligosaccharidkomponente (AOS) noch deutlich verbessert werden [13]. Diese und andere Untersuchungen zeigen weiters, dass bestimmte Präbiotika-Mischungen in der Lage sind, eine Th1-abhängige Reaktion des Immunsystems im Mausmodell zu verstärken [12].

Die Ergebnisse lassen vermuten, dass bestimmte oral zugeführte Präbiotika nicht nur das mukosale Immunsystem des Darmes, sondern offensichtlich auch systemisch das Immunsystem modulieren können.

 

Aus diesem Grund lag es nahe, die Wirkung dieser Gemische auf die Allergieprävention beim Menschen näher zu untersuchen. Moro et al haben an 259 gesunden reifen Neugeborenen mit einer elterlichen Atopieanamnese die Wirkung von GOS/FOS (0,8 g Immunofortis® auf 100 ml) im Vergleich zu Placebo (0,8 g Maltodextrin/100 ml) in hypoallergener Säuglingsanfangsnahrung während der ersten sechs Lebensmonate untersucht [14]. 102 Säuglinge in der Präbiotika-Gruppe und 104 Säuglinge in der Placebo-Gruppe beendeten die Studie. Nach dieser Intervention wurde ein geblindetes Follow up bis zum Alter von fünf Jahren angeschlossen. Die Daten stehen für die Entwicklung der atopischen Dermatitis im Alter von sechs Monaten und zwei Jahren sowie für allergische Urtikaria und rezidivierende obstruktive Bronchitiden im Alter von zwei Jahren zur Verfügung. Im Alter von sechs Monaten war die Inzidenz der atopischen Dermatitis in der mit Präbiotika ernährten Gruppe 9,8 Prozent (95CI 5,4-17,1) während sie in der Kontrollgruppe ohne Präbiotika 23,1 Prozent (95CI 16-32,1) betrug (p = 0,014) [14].

 

152 dieser Kinder erklärten sich für die Follow up-Studie bereit [15]. Die kumulative Inzidenz der atopischen Dermatitis im Alter von zwei Jahren betrug 13,6 Prozent in der Präbiotika-Gruppe und 27,9 Prozent in der Kontroll-Gruppe (p <0,05). Die kumulative Inzidenz der rezidivierenden obstruktiven Bronchitiden („recurrent wheezing“) betrug 7,6 Prozent in der Präbiotika-Gruppe im Vergleich zu 20,6 Prozent in der Kontroll-Gruppe (p <0,05). Auch die Inzidenz der allergischen Urtikaria war in der Interventions-Gruppe deutlich niedriger (1,5 % vs. 10,3 %) (Abb. 3). Der Schweregrad der atopischen Dermatitis, gemessen am SCORAD, war sowohl im Alter von sechs Monaten, als auch zwei Jahren gleich.

Im Unterschied zu allen bisher durchgeführten Präventionsstudien mit Probiotika [11] oder HA- Nahrungen [16], zeigt diese Studie erstmals einen Effekt auf die Entstehung späterer respiratorischer Erkrankungen wie des „recurrent wheezing“ im Alter von zwei Jahren [15]. Die weiteren Ergebnisse dieser Studie werden zeigen, ob dieses kleinkindliche „wheezing“ einem speziellen Phänotyp des kindlichen Asthmas entspricht bzw. ob damit ein späteres allergisches Asthma bronchiale reduziert werden kann.

 

Die Autoren geben mehrere Spekulationen zum Wirkmechanismus an. Einerseits wird die Erhöhung der Konzentration von Laktobazillen und Bifidobakterien im Stuhl für den Effekt verantwortlich gemacht. Andererseits wird, ähnlich wie bei Milcholigosacchariden, eine direkte Beeinflussung von T-Zellen spekuliert. So konnte für saure Milcholigosaccharide gezeigt werden, dass sie IF-γ produzierende CD3 + CD4+ und CD3 + CD8+ Zellen im Nabelschnurblut erhöhen können. Daraus ergeben sich Hinweise, dass vor allem saure Oligosaccharide die Lymphozytenreifung direkt beeinflussen können [17]. In Tiermodellen wurde ein Einfluss von Inulin und Oligofruktose auf die Immunzellen der Peyerschen Plaques mit Erhöhung der IL-10-Produktion, der Zytotoxizität von natürlichen Killerzellen und des sekretorischen IgA´s gefunden. Die Autoren vermuten eine mögliche direkte Interaktion der Präbiotika mit Kohlenhydratrezeptoren der Immunzellen [18].

 

Eine Erhöhung des fäkalen sekretorischen IgA´s wurde bei Kindern nach 8 und 26 Wochen Ernährung mit einem GOS/FOS-Gemisch (Immunofortis®) gefunden. [19]. Dieser Effekt kann als Stimulation der mukosalen Immunität angesehen werden. Van Hoffen et al untersuchten einen Teil der Kinder aus oben erwähnter Studie und fanden eine Verminderung der Plasmaspiegel von IgE, IgG1, IgG2 und IgG3 ohne Effekt auf IgG4 nach Ernährung mit Immunofortis®. Die Plasmaspiegel der kuhmilchproteinspezifischen IgG1 waren in der GOS/FOS-Gruppe signifikant vermindert (p= 0,015) [20]. Die Autoren folgern daraus, dass bei Säuglingen mit familiär bedingtem Allergierisiko ein antiallergisches Immunglobulinprofil durch die Ergänzung mit Präbiotika erreicht werden kann.

 

Eine weitere große multizentrische europäische Studie (MIPS) untersucht die Wirkung von Immunofortis +® (Gemisch von GOS/FOS im Verhältnis 9 : 1 und sauren Oligosacchariden aus Pektin) auf die Infektanfälligkeit und Allergieentstehung. Insgesamt werden dabei 6,8 g/l neutrale und 1,2 g/l saure Oligosaccharide einer nicht hydrolisierten Säuglingsanfangsnahrung beigefügt. Diese Studie wird an Säuglingen und Kleinkindern ohne familiärem Allergierisiko durchgeführt und ist somit die erste Allergiepräventionsstudie in einer Niedrig-Risiko-Population.

 

Rund 1000 Babys erhielten in dieser Untersuchung von der 8.Lebenswoche bis zum Ende des 6. Lebensmonats entweder eine normale Säuglingsanfangsnahrung oder die mit der Präbiotikamischung angereicherte Säuglingsnahrung. Beide Gruppen wurden mit vollgestillten Kindern als Referenzgruppe verglichen. Nach Vollendung des 4. Lebensmonats wurde mit Beikost begonnen. Die teilnehmenden Familien wurden bei Beginn der Studie bestärkt, wenn möglich ihre Babys zu stillen, und bei Stillunmöglichkeit oder Unwillen in einer der beiden Gruppen mit kommerziell erhältlicher Säuglingsanfangsnahrung teilzunehmen. Die Kinder wurden im Alter von zwei, vier, sechs und 12 Monaten klinisch ausführlich untersucht, zweimal erfolgte eine Blutuntersuchung auf verschiedene Allergie- und Immunparameter, und Stuhlproben wurden für mikrobiologische Untersuchungen gewonnen. Die Studie wurde nach 12 Monaten erstmals ausgewertet, und erste Ergebnisse liegen vor. Zurzeit läuft die Studie im Rahmen einer Follow-up-Studie bei den nun drei- bis vier-jährigen Kindern und es ist geplant, die Kinder bis ins Schulalter weiter zu verfolgen. Details der Einjahresanalyse werden bald publiziert, und erste Manuskripte sind eingereicht [21].

 

Ohne den kommenden Publikationen vorgreifen zu wollen, kann gesagt werden, dass in dieser multizentrischen Studie mit über 1000 Säuglingen ohne Atopierisiko bestätigt werden konnte, was bisher in Hochrisiko-Familien gefunden wurde. Die Ernährung mit einem speziellen Präbiotika-Gemisch während der ersten Lebensmonate kann die Inzidenz der atopischen Dermatitis im späteren Leben deutlich verringern (5,7 % in der Interventionsgruppe vs. 9,7 % in der Kontrollgruppe, p = 0,0377) [21].

 

Korrespondenz: Prim. Univ.-Prof. Dr. Josef Riedler Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus Kinder- und Jugendheilkunde Kardinal-Schwarzenbergstraße 2-6 5620 Schwarzach Tel.: +43 6415 7101 3051 Fax.: +43 6415 7101 3040 E-mail: Literatur

 

1. Riedler J, Braun-Fahrländer Ch, Eder W, Schreuer M, Waser M, Maisch S, Carr D, Schierl R, Nowak D, von Mutius E. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. The Lancet 2001; 358: 1129-1133.

2. Björkstén B. Disease outcomes as a consequence of environmental influences on the development of the immune system. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9 : 185-189

3. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;  351: 1225-32.

4. Vael C, Desager K. The importance of the development of the intestinal microbiota in infancy. Curr Opin Pediatr 2009;  21 : 794-800

5. Thavagnanam S, Fleming J, Bromley A, Shields MD, Cardwell CR. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma. Clin Exp Allergy 2008; 38 : 629-633

6. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;  125 : 1401-1412

7. Knol J, Scholtens P, Kafka C, Steenbakkers J, Gro S, Helm K, Klarczyk M, Schöpfer H, Böckler HM, Wells J. Colon microflora in infants fed formula with GOS and FOS: More like breast-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;  40 : 36-42.

8. Boehm G, Stahl B, Jelinek J, Knol J, Miniello V, Moro GE. Prebiotic carbohydrates in human milk and formulas. Acta Paediatr Suppl 2005;  94 : 18-21

9. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001;  357: 1076-9.

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11. Osborne DA, Sinn LK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst. Rev. 2009 CD006475

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13. Vos AP, Haarman M, Buco A, Govers M, Knol J, Garssen J, Stahl B, Boehm G, M‘Rabet L. A specific prebiotic oligosaccharide mixture stimulates delayed-type hypersensitivity in a murine influenza vaccination model. Int Immunopharmacol 2006; 6 : 1277-1286

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15. Arslanoglu S, Moro GE, Schmitt J, et al. Early dietary intervention wit a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J Nutr 2008;  138: 1091-5.

16. von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B, Laubereau B, Grübl A, Wichmann HE, Bauer CP, Reinhardt D, Berdel D; German Infant Nutritional Intervention Study Group. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007;  119: 718-25.

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20. van Hoffen E, Ruiter B, Faber J, Rabet LM, Knol EF, Stahl B, Arslanoglu S, Moro G, Boehm G, Garssen J. A specific mixture of short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy. Allergy 2009; 64 : 484-487

21. Christoph Grüber, Margriet van Stuijvenberg, Fabio Mosca, Guido Moro, Gaetano Chirico, Christian P Braegger, Josef Riedler, Günther Boehm, Ulrich Wahn. Reduced occurrence of early atopic dermatitis due to immunoactive prebiotics among low atopy risk infants, JACI 2010 submitted

1 Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus, Kinder- und Jugendheilkunde, Schwarzach

Fazit für die Praxis
Bisherige Ergebnisse aus in vitro-Studien, Tiermodellen sowie einigen Humanstudien deuten daraufhin, dass die Beifügung von bestimmten Präbiotika in die Säuglingsanfangsnahrung allergische Erkrankungen wie z.B. die atopische Dermatitis und rezidivierende obstruktive Bronchitiden des Kleinkindes präventiv reduzieren kann. Um eine generelle Empfehlung für diese Form der alimentären Prävention von allergischen Erkrankungen geben zu können, sind weitere Studien notwendig.
Zur Person
Prim.Univ. Prof. Dr. Josef Riedler
geb. 1957 in Radstadt, Promotion 1981 in Innsbruck, Ausbildung zum Arzt für Allgemeinmedizin 1981-1984, Medical Officer bei der UNO 1985, 1986- 2004 Landesklinik für Kinder- und Jugendheilkunde am St. Johannsspital Salzburg, 1992-1994 Erwin Schrödinger Stipendium des Österreichischen Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung am Royal Children’s Hospital in Melbourne, Australien, 2001 Ernennung zum a.o Univ. Prof., seit 2004 Leiter des Kinder- und Jugendspitals in Schwarzach

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