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© Univ.-Prof. Dr. Manfred Götz
Abb. 1: Montelukast greift in multiple physiologische und biochemische Kaskaden ein, welche den Entzündungsmechanismus steuern.
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Abb. 2: Götz et al: Behandlungsalgorithmus für Säuglinge und Kleinkinder

© privat
 

Der giemende Säugling: Ist es Asthma? – Was verschreiben?

Pulmologie

Es gibt eine neue Therapieoption für Säuglinge und Kleinkinder mit obstruktiven respiratorischen Symptomen: Singulair® 4mg orales Granulat.

Etwa zehn Prozent der Kinder haben Asthma bronchiale, bei mindestens 70 Prozent liegt das Manifestationsalter vor dem fünften Lebensjahr. Asthma bronchiale ist somit die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter. Die Diagnose und Therapie von Asthma bronchiale ist, wie Experten immer wieder betonen, in den ersten drei Lebensjahren sehr schwierig. Im März fand in Salzburg das traditionelle „Air College“ statt, welches sich heuer schwerpunktmäßig mit dieser jungen Patientengruppe befasste.

Nach einem interessanten morgendlichen „Rundgang“ durch die Vielfalt der klinischen Präsentationen respiratorischer Erkrankungen bei Kindern – Primarius Dr. Herbert Kurz ließ die Anwesenden ihre diagnostischen Schritte sowie die therapeutischen Möglichkeiten erarbeiten – berichtete Univ.-Prof. Dr. Manfred Götz über Säuglinge und Kleinkinder mit ob- struktiven respiratorischen Symptomen und über die neue Therapieoption: Singulair® 4mg orales Granulat.

Leitsymptom Giemen

Grundsätzlich, so Götz, sollte der Terminus „Asthma“ bei Vorschulkindern nicht angewendet werden (1), denn es gibt keine Studien, die sich mit der dem Krankheitsbild zugrunde liegenden Entzündung befassen. Obstruktive Bronchitiden, die im Vorschulalter häufig zu beobachten sind, zeigen häufig das Leitsymptom „Giemen“. Giemen bei Säuglingen und Kleinkindern vorwiegend im Rahmen viraler Infekte auf. Bei der genannten Gruppe spielen uterine und frühkindliche Einflüsse eine Rolle: Vor allem die Exposition gegenüber Tabakrauch ist sowohl in utero als auch in der frühen Kindheit ein Risikofaktor, welcher Giemen häufiger zur Beobachtung kommen lässt. Auch Formulanahrung könnte ein Risikofaktor sein, der Giemen propagiert.

Anders bei Schulkindern: Wohl spielen Einflüsse aus der frühen Kindheit weiterhin eine Rolle, die hauptsächliche Korrelation des Giemens besteht aber bei dieser Altersgruppe mit Atopie. Auch die Exposition gegenüber aerogen aufgenommenen Allergenen schlägt hier zu Buche.

Infantiles Giemen bildet sich, wie eine Studie zeigte, über den Zeitraum von vier Jahren zurück: Im Zweijahres-Follow Up zeigten von n = 112 Kindern nur mehr 31 Prozent dieses Symptom. Nach vier Jahren waren es nur mehr 20 Prozent.

Frühkindliches Giemen hat, wie auch Götz feststellte, für die spätere Entwicklung keinen sicheren prognostischen Wert.

 

Virus-induziertes Giemen steht in Verbindung mit der Wirkung von Cysteinyl-Leukotrienen, wie zahlreiche Studien belegen. Sowohl die bronchiale Obstruktion, als auch das Giemen, und auch Virusinfektionen sind mit einer erhöhten Synthese von Cysteinyl-Leukotrienen verbunden. Eine solche wird auch im Rahmen von RSV Infektionen beobachtet. Ist nun in all diesen Situationen eine Gabe eines Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten gerechtfertigt?

Montelukast

Der einzige verfügbare Leukotrien- rezeptorantagonist, Montelukast, greift in multiple physiologische und biochemische Kaskaden ein, welche den Entzündungsmechanismus steuern. (Abb. 1)

Was die Therapie der rezidivierenden obstruktiven Bronchitis und des Asthma bronchiale im Vorschulalter betrifft, so existieren zahlreiche Leitinien (2, 3, 4, 5, 6). „Das Schicksal von Leitlinien ist es, nicht gelesen zu werden. Vermutlich liegt es daran, dass die meisten zu umfangreich sind“, stellte Götz fest.

Die beiden Altersgruppen, Säuglinge/Kleinkinder und Schulkinder, unterscheiden sich zwar hinsichtlich der Pathogenese und der Symptomatik, nicht jedoch in der Therapie. In den Leitlinien wird daher auf eine altersabhängige Unterteilung verzichtet. Zur Pharmakotherapie des Asthma bronchiale wird ein Stufenplan eingesetzt, wobei ein Algorithmus zur verlaufsorientierten Therapieanpassung zu beachten ist (Step up – Step down). Die verschiedenen Möglichkeiten der medikamentösen Therapie sollten, so Götz, gegeneinander abgewogen und entsprechend dem individuellen klinischen Bild eingesetzt werden. Zur antiinflammatorischen Behandlung stehen grundsätzlich Corticosteroide und Montelukast zur Verfügung, und auch hier gibt es einen Stufenplan (Leitlinie der ÖGP, Riedler et al, 2008). Szefler et al, JACI 2005, befassten sich mit dem Ansprechen auf Fluticason Propionat bzw. Montelukast und stellten fest, dass Montelukast bei Kindern unter zehn Jahren, bei kurzer Erkrankung sowie bei hohen Harn-Leukotrienwerten Fluticason Proionat überlegen ist. Das differenzierte Ansprechen der beiden Medikamente kann therapeutisch genutzt werden.

Wissenschaftliche Daten

a) Zwei- bis Fünfjährige

Bisgaard et al untersuchten in der großen Multicenterstudie PREVIA (Prevention of Virally Induced Asthma) (7) die Wirkung von Montelukast hinsichtlich einer Prävention von Exazerbationen bei virusinduziertem Asthma bei Kindern zwischen zwei und fünf Jahren. Die Studie erzielte signifikante Ergebnisse, welche der Studienleiter, Hans Bisgaard kommentierte: „Zum ersten Mal konnte für ein Asthmamedikament belegt werden, dass es in der Kindheit erkältungsinduzierte Asthmaattacken reduzierte.“

Folgende Ergebnisse wurden durch Montelukast im Vergleich zu Plazebo erzielt:

  • Signifikante Reduktion von Asthmaattacken um 32% (p ≤ 0,001)
  • Signifikant verlängerte Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Attacke (206 versus 147 Tage) (p = 0,024)
  • Signifikante Abnahme der Therapiephasen mit inhalativen Steroiden um 40% (p = 0,027)

b) Säuglinge und Kleinkinder bis fünf Jahre

Wie sieht die therapeutische Situation aber bei jüngeren Patienten, Säuglingen und Kleinkindern, aus? Nach wie vor bleiben viele Fragen unbeantwortet. Götz et al haben sich mit dieser Patientengruppe befasst und einen Behandlungsalgorithmus publiziert (8). (Abb. 2) Säuglinge und Kleinkinder müssen zwei Gruppen zugeordnet werden: Eine Gruppe umfasst die Patienten mit diagnostiziertem Asthma bronchiale, die zweite rezidivierende obstruktive Bronchitiden und postvirale reaktive Atemwegserkrankungen. Säuglinge und Kleinkinder der ersten Gruppe erhalten Corticosteroide für die Dauer von drei Monaten, die der zweiten Gruppe Montelukast für mindestens vier Wochen plus ein Beta-2-Mimetikum bei Bedarf.

Eine Task Force der European Respiratory Society befasste sich in den letzten Jahren mit den respiratorischen Medikamenten für Kinder und publizierte 2010 ihre aktuelle Studie (9): Diese beschreibt die unlizenzierte Anwendung von respiratorisch wirksamen Pharmaka bei Kindern, welche sich einer weiten Verbreitung erfreut. Weiters behandelt die Studie laufende Studien und Schwerpunkte der Forschung.

Über die medikamentöse Behandlung von sehr jungen Kindern mit Asthma oder obstruktiver Bronchitis sind folgende Daten enthalten: Corticosteroide (ICS) werden als Erhaltungstherapie für Vorschulkinder mit Giemen und multiplen Auslösefaktoren genannt, wobei eine Progression zu Asthma bronchiale durch diese Therapie nicht verhindert werden kann. Auch sind ICS ineffektiv bei Giemen nach einer RSV Infektion. Orale Cortico-steroide zeigen bei Kindern unter einem Jahr, die giemen, keine Wirkung. Auch zeigt sich keine Wirkung der Corticosteroide bei Ein- bis Fünfjährigen mit viral bedingtem Giemen.

Montelukast ist nunmehr für die Behandlung von Kindern mit Asthma bronchiale ab dem Alter von sechs Monaten zugelassen. Es bewirkt bei jungen Kindern, die ein Giemen aufgrund multipler Auslösefaktoren zeigen, eine protektive Wirkung gegen Kaltluft- und Methacholin-Provokation. Ferner bewirkt Montelukast, wie die Autoren der Studie feststellen, eine Verbesserung der Symptomatik und der Exazerbationen. Bei Kindern mit viral bedingtem Giemen zeigte sich unter Montelukast eine Reduktion der Episoden um 32 Prozent.

Eine Kombination von ICS und Montelukast in der Virussaison, welche Kindern zwischen zwei und 14 Jahren verabreicht wurde, reduzierte die Exacerbationen der respiratorischen Symptomatik um 52 Prozent.

Somit kann zur Behandlung der jüngsten drei Patientengruppen, die Säuglinge und Kleinkinder mit persistierendem Asthma bronchiale, episodischem virusbedingten und leichtem intermittierenden Giemen umfasst, ein einfaches Therapieschema angewandt werden.

Die tägliche Praxis

Der Off-label Einsatz von Pharmaka bei Kindern ist auch in Österreich täglich geübte Praxis, wobei der einzelne verordnende Arzt, so Götz, für seine Entscheidung und für die Verordnung verantwortlich ist. Der pharmazeutischen Industrie ist nahe zu legen, entsprechende Zulassungsstudien in die Wege zu leiten. Ist doch das Zulassungsalter verschiedener, für das junge Kindesalter – d.h. Säuglinge – wichtiger Medikamente, hoch angesetzt: So ist z. B. Pulmicort Suspension zur Inhalation (Astra Zeneca) ab sechs Monaten zugelassen; Flixotide Dosieraerosol (GSK) an einem Jahr. Weitere Medikamente, wie Intal / Tilade (Sanofi Aventis) ist ab zwei Jahren zugelassen, Sultanol Saft (GSK) ab drei Jahren.

Im Fokus: die Kleinsten

Eine rezente Metaanalyse der Jahre 1995 bis 2004 (10), welche Kinder ab sechs Monaten bis 14 Jahre inkludierte, bestätigte, dass Montelukast hinsichtlich seiner Nebenwirkungen und seiner Laborsicherheit Placebo entspricht. Auch konnte keine Änderung des Sicherheitsprofils über die Zeit festgestellt werden. Die maximale inkludierte Therapiedauer betrug 2,8 Jahre.

Genauer befasste sich eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie (11) mit der jüngsten Patientengruppe: Die 256 eingeschlossenen Kinder waren im Mittel 14,6 Monate (6 bis 24 Monate) alt und hatten mindestens drei vom Arzt diagnostizierte asthmaartige therapiepflichtige Episoden. Montelukast 4mg orales Granulat zeigte bei einer Therapiedauer von sechs Wochen keine signifikant höheren Nebenwirkungen (Infektionen des oberen Respirationstrakts, Diarrhoe, Erbrechen, Fieber) als Placebo. Auch das Labor sowie die Endpunkte (Tage ohne Beta2-Mimetika, Notfallmedikation mit oralen Corticosteroiden (OCS), Aufnahme im Notfallraum, Gabe von OCS sowie Asthmaanfälle) zeigten keinen signifikanten Unterschied in den beiden Stu- diengruppen. Zusammenfassend stellten die Studienautoren fest, dass Montelukast 4 mg orales Granulat bei einer sechswöchigen Therapie von Kindern zwischen sechs und 24 Monaten gut vertragen wurde.

Mit der pharmakokinetischen Verträglichkeit von Montelukast 4 mg orales Granulat bei Asthmapatienten im Alter von sechs bis 24 Monaten befasst sich die Studie von Migoya et al. (12). Sie wurde als Open-Label Studie mit 32 Patienten durchgeführt. Die erhobenen pharmakokinetischen Parameter umfassten die AUC der Population sowie die Cmax und tmax Werte derselben. Zusammenfassend zeigt die Studie, dass eine einfach dosierte Gabe von Montelukast 4mg orales Granulat, verabreicht an Patienten im Alter über sechs und unter 24 Monaten, eine systemische Konzentration bewirken, die mit jener übereinstimmt, welche nach Gabe von 10mg Filmtabletten an Erwachsene gemessen wurde. Die pharmakokinetischen Daten stützen somit die Verabreichung von Montelukast orales Granulat in der Dosis 4mg an Kinder, die älter als sechs und jünger als 24 Monate sind.

Zahlreiche Studien befassen sich mit der Entzündung der Luftwege bei Vorschulkindern mit Asthma, wobei Montelukast als First-line bzw. Add-on Therapie zum Einsatz kommt (13, 14, 15, 16). Der Leukotrienrezeptorantagonist zeigt seine Wirkung in einer Reduktion der FeNO. Auch eine Minderung der TH2-mediierten Inflammation könnte im Wirkungsspektrum von Montelukast liegen.

Eine Studie beleuchtet den Effekt von Montelukast bei Kindern zwischen zehn und 26 Monaten, für die Dauer von einem Jahr (17): Eine deutliche Besserung der Lungenfunktion sowie eine Reduktion des FeNO wurden verzeichnet.

Über die Sicherheit von Montelukast orales Granulat, zwei Dosen im Vergleich: 4 mg vs. 8 mg, berichtet die Studie von Kearns et al. (18). Trotz des kleinen Samples von nur 12 Kindern im Alter zwischen einem und drei Monaten bringt diese verlässliche und ermutigende Daten: Trotz der unter 8 mg höheren AUCpop wurden keine mit der Medikation im Zusammenhang stehenden unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet. Drei von 12 Kindern reagierten mit einer transienten Erhöhung der GOT.

Fazit und Ausblick

Die gegenwärtig verfügbaren Daten sollen jedoch, so Götz, nicht darüber hinwegtäuschen, dass weiterhin zahlreiche Fragen auf dem Gebiet des frühkindlichen Asthma bronchiale zu klären sind:

  • Die phänotypische Zuordnung bleibt punktuell unverändert schwierig.
  • Je jünger das Kind ist, desto unsicherer die Diagnose, da es bislang keine verlässlichen Surrogatmarker gibt.
  • Dazu kommt die Frage, ob die frühe Intervention den natürlichen Verlauf beeinflusst.

 

Mit Montelukast steht pulmologisch Tätigen jedenfalls ein wirksames und sicheres Medikament zur Verfügung, jetzt mit der neuen Dosierung und Applikationsform als Singulair® 4mg orales Granulat auch für Säuglinge ab sechs Monaten und Kleinkinder bis zum fünften Lebensjahr. Ob es auch bei Säuglingen und Kleinkindern mit Virus-induziertem Giemen – als „antivirales“ Prinzip – zur Anwendung kommen kann, werden weiterführende Daten zeigen.

Dr. Renate Höhl Quellen: MSD AirCollege ’10, 20.-21. März 2010, Salzburg; ausgewählte Literatur

Literatur:

(1) Brand P. et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):1096-110

(2) Bacharier L. B. et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63:5-34

(3) GINA – the Global Initiative For Asthma; Guidelines - Pocketguide for Asthma Management and Prevention in Children Asthma in Children 5 Years and Younger; Mai 2009. www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=1689

(4) Riedler J. et al. Leitlinie zur Behandlung des Asthma bronchiale bei Kindern und Jugendlichen. Wien Klin Wochenschr 2008; 120(1-2):54-60

(5) Götz M. et al. Rezidivierende obstruktive Bronchitis und Asthma bronchiale im Vorschulalter. Wien Klin Wochenschr 2006;118(9-10):302-6

(6) Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP) et al. Leitlinie zum Asthma bronchiale im Kindes- und Jugendalter. Mschr Kinderheilk 2007;155:957-67

(7) Bisgaard H. et al. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2- to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Feb 2005; 171: 315 - 322.

(8) Götz M. et al. Rezidivierende obstruktive Bronchitis und Asthma bronchiale im Vorschulalter. Monatsschr Kinderheilkd 2006; 154:679–684

(9) Smyth A. R. et al. Respiratory medicines for children: current evidence, unlicensed use and research priorities. Eur Respir J 2010; 35:247-265

(10) Bisgaard H. et al. Safety and tolerability of montelukast in placebo-controlled pediatric studies and their open-label extensions. Pediatr Pulmonol 2009;44:568-79

(11) van Adelsberg J. et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Curr Med Res 2005; 21: 971-79

(12) Migoya E. et al. Pharmacokinetics of Montelukast in Asthmatic Patients 6 to 24 Months Old. J. Clin. Pharmacol. 2004; 44; 487-494

(13) Moeller A. et al. Effects of montelukast on subjective and objective outcome measures in preschool asthmatic children. Pediatr Pulmonol. 2008 Feb;43(2):179-86

(14) Verini M. et al. Comparison of add-on therapy to inhaled fluticasone propionate in children with asthma: residual volume and exhaled nitric oxide as outcome measures. Allergy Asthma Proc. 2007 Nov-Dec;28(6):691-4

(15) Montuschi P. et al. Effects of montelukast treatment and withdrawal on fractional exhaled nitric oxide and lung function in children with asthma. Chest. 2007 Dec;132(6):1876-81

(16) Kim DC. et al. Cysteinyl leukotrienes regulate Th2 cell-dependent pulmonary inflammation. J Immunol 2006;176(7):4440-8

(17) Straub D. A. et al. The effect of montelukast on lung function and exhaled nitric oxide in infants with early childhood asthma. Eur Respir J 2005; 25:289-94

(18) Kearns GL. et al. Pharmacokinetics and safety of montelukast oral granules in children 1 to 3 months of age with bronchiolitis. J Clin Pharmacol 2008;48(4):502-11

Singulair® 4mg Granulat
Seit 1. April in der Grünen Box, kassenfrei
OPII verschreibbar
Geschmacksneutral
Wichtige Einnahmehinweise – bitte beachten!
Das Granulat wird einmal täglich abends verabreicht.
Beutelinhalt wird auf einen Löffel voll auf Zimmertemperatur gebrachte Nahrung gestreut und das Kind damit gefüttert oder direkt in den Mund verabreicht.
Das Granulat darf nicht in einer Flüssigkeit aufgelöst werden, da es leicht verklumpt.
Nach Öffnen des Beutels muss das Granulat innerhalb von 15 Minuten verabreicht werden.

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