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© Buenos Dias/photos.com
Abb. 1: Wenn die Familienanamnese im Hinblick auf Stoffwechsel- oder Herz-Kreislauferkrankungen Anhaltspunkte bietet und ein Kleinkind Übergewicht hat, sollen bei Kleinkindern Blutfettwerte erhoben werden.
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Abb. 2: Ein hoher Serumcholesterinspiegel kann nutritiv verursacht sein. Erst die genetische Untersuchung festigt die Diagnose „Familiäre Hypercholesterinämie“.

 

Familiäre Hypercholesterinämie

Symposium

Die Familienanamnese und ein adipöser Habitus des Kindes sind Parameter, die einen Verdacht auf diese hereditäre Fettstoffwechselstörung schüren sollten. – „Awareness“ ist gefragt.

Plötzlicher Tod mit nur vier Jahren, der sich durch nichts angekündigt hat und für den es vorerst auch keine Erklärung gab – erst die Obduktion ergab, dass der Bub Träger einer besonders „aggressiven“, bis dahin nicht beschrieben Genmutation war, die zu einer schweren Hypercholesterinämie führte und an deren Folgen der Bub letztlich verstarb. Der tragischen Fall des Vierjährigen, dessen Leben möglicherweise hätte gerettet werden können, hätte man gewusst, dass das Kind – ohne übergewichtig zu sein – an einer angeborenen Cholesterinstoffwechselstörung litt, war beim Symposium über Familiäre Hypercholesterinämie, das am 28. und 29. November 2008 in Wien stattfand, Gegenstand einer Posterpräsentation. Für Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm, Stoffwechselexperte an der Wiener Universitäts- kinderklinik und Autor der Publikation sowie Organisator des Symposiums, zeigt dieser Fall nicht nur auf, wie heimtückisch die Familiäre Hypercholesterinämie verlaufen kann. Dieser tragische Fall ist für ihn ein weiterer Hinweis darauf, dass viele Fälle von angeborener kindlicher Hypercholesterinämie nicht erkannt und damit auch nicht entsprechend therapiert werden. Ein schwacher Trost kann es sein, dass der Tod des Vierjährigen wahrscheinlich seinem Bruder das Leben gerettet, zumindest jedenfalls dieses verlängert hat, denn auch er ist homozygoter Träger der Stoffwechsel-Störung. Der Bruder ist jetzt in Behandlung.

Fettstoffwechselstörung

Die Familiäre Hypercholesterin-ämie (FH) ist eine autosomal dominant vererbte Fettstoffwechselstörung, d.h. es führt bereits ein verändertes Allel auf einem der beiden homologen Chromosomen zur Merkmalsausprägung, wobei die Mutation auf einem Autosom (Chromosom 19) liegt und daher unabhängig vom Geschlecht weitergegeben wird. Die Mutation betrifft das sogenannte LDL-Gen, das für die Expression von Rezeptoren auf den Leberzellen codiert. Wenn diese Rezeptoren aufgrund der Genmutation verändert sind oder gänzlich fehlen, können die im Plasma zirkulierenden Lipidpartikel nicht von der Leber aufgenommen und die überschüssigen Fettsäuren nicht abgebaut werden. Die Folge sind erhöhte Plasmakonzentrationen an LDL- und Gesamtcholesterin, die zu Arteriosklerose, Koronarerkrankungen, Herzinfarkt und Schlaganfall führen. In ihrer heterozygoten Form, wenn nur ein Allel betroffen ist (d.h. die Mutation von nur einem Elternteil vererbt wurde) tritt FH in den meisten europäischen Ländern mit einer geschätzten Häufigkeit von 1:500 vor. Bei der noch weit dramatischer verlaufenden homozygoten Form (beide Allele betroffen) ist von einer Häufigkeit von 1:1000.000 auszugehen. Es sind heute etwa 1000 Mutationen am LDL-Rezeptor-Gen bekannt, die von einzelnen Familien ausgehend in bestimmten Regionen gehäuft auftreten. So kennt man heute etwa die sogenannte „French-Canadian-Mutation“, die französische Einwanderer nach Kanada gebracht haben oder eine spezielle Mutation, die man bei 1000 Menschen in Südafrika gefunden hat, die alle aus einer seinerzeit aus den Niederlanden eingewanderten Familie hervorgegangen sind.

 

Unter den unterschiedlichen Mutationen gibt es „mildere“ und „aggressivere“; bei „milden Mutationen“ werden kardiovaskuläre Erkrankungen erst im Alter zwischen 55 und 60 Jahren klinisch manifest, bei „aggressiveren Mutationen“ kann es bereits im Alter von 20 Jahren zu einem Herzinfarkt kommen. Die jüngste Entdeckung einer weiteren, bisher nicht bekannten Genvariante durch Widhalm und seine Mitarbeiter bestätigt die Annahme, dass längst nicht alle Formen von Mutationen erkannt und beschrieben sind. Im Fall des Buben, der – wie geschildert – bereits mit vier Jahren an den Folgen seiner genetisch bedingten Fettstoffwechselstörung verstarb, handelte es sich um eine besonders „aggressive Form“ (Widhalm).

LDL-Genmutation

Die American Academy of Pediatrics hat 2008 die Empfehlung herausgegeben – wie beim Symposium über Familiäre Hypercholesterinämie berichtet wurde – dass Kinder, die Träger einer LDL-Gen-Mutation sind, bereits ab einem Alter von acht Jahren medikamentös behandelt werden sollten, wenn diätetische Maßnahmen nicht nachhaltig wirken.

Woran erkennt man, dass ein Kind einen angeborenen LDL-Rezeptor-Defekt hat? Verdachtsmomente sind kindliches Übergewicht und erhöhte Blutfettwerte. Nach Prof. Ram Weiss von der University School of Medicine in Tel Aviv können die mit erhöhten LDL- und Gesamtcholesterin-Konzentrationen assoziierten arteriosklerotischen Veränderungen an den Gefäßen bereits im Alter von zwei bis drei Jahren „in Gang kommen“, weshalb er dafür plädiert, bei Kleinkindern die Blutfettwerte zu erheben, wenn

  • es in einer Familie über drei Generationen erhöhte Cholesterinwerte gibt
  • es in einer Familie Herzinfarkte oder Schlaganfälle vor dem 55. Lebensjahr gibt und
  • ein Kleinkind Übergewicht hat.
  • Erhöhte Blutfettwerte sagen jedoch noch nichts darüber aus, ob eine Genmutation vorliegt.

Der Schweregrad der durch eine LDL-Genmutation hervorgerufenen Hypercholesterinämie kann darüber hinaus von der Größe der Lipidpartikel beeinflusst werden. Die LDL-Partikel unterscheiden sich – wie man seit den 90er Jahren weiß – nicht nur in ihrer Dichte, im Protein- und Cholesterolester -Gehalt sondern auch in der Größe, wobei kleine Partikel stärker oxidieren, leichter in die vaskuläre Intima übertreten und damit arteriosklerotische Prozesse in Gang setzen. Wie Weiss berichtete, ist es zum einem genetisch bedingt, ob jemand eher zur Bildung größerer oder kleinerer LDL-Partikel neigt, zum anderen spielt die Ernährung eine Rolle. Auch das Apo-B, eine Proteinkomponente der LDL-Partikel, triggert die Atherogenese. So gibt es etwa eine Apo-B-Mutation, bei der es auf Position 3500 zu einem Austausch von zwei Aminosäuren kommt, wodurch die Leberzell-Rezeptoren die LDL-Partikel nicht erkennen. Sie werden somit von den Leberzellen nicht aufgenommen und damit auch nicht abgebaut. Die Folge sind wie bei der FH erhöhte LDL-Plasmakonzentrationen.

Der Cholesterinspiegel allein ist demnach kein zuverlässiger Parameter, um das kardiovaskuläre Risiko von Kindern und Jugendlichen mit Fettstoffwechselstörungen vorherzusagen. Länder wie Holland und Spanien führen daher bei erhöhten LDL- und TC-Konzentrationen molekulardiagnostische Untersuchungen auf Vorliegen einer LDL-Gen-Mutation durch. Dafür stehen eigene Lipidchips zur Verfügung.

Für ein adäquates therapeutisches Vorgehen ist es jedenfalls entscheidend, ob eine und welche Genmutation im einzelnen Fall vorliegt. Davon hängt es ab, ob man bereits im Kindesalter mit der Gabe von Lipidsenkern beginnt. Statine seien, so Prof. Albert Wiegman vom Academic Medical Center Amsterdam, nachdem sie 1987 vorerst nur für Erwachsene zugelassen wurden, heute auch für Kinder ab acht Jahren zugelassen. In den Fällen schwerer FH sei die Gabe von Statinen bei Kindern heute state of the art. So berichtete auch Dr. Evelyn Orso vom Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin des Universitätsklinikums Regensburg von einer Meta-Analyse (sechs doppel-blind, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien, in deren Rahmen Kinder und Jugendliche mit FH im Alter zwischen acht und 18 Jahren entweder Lipidsenker oder Placebo bekamen), welche die Statintherapie bei Kindern als effektiv auswies, wobei sich keine nennenswerten Nebenwirkungen zeigten. Allerdings lag die Behandlungsdauer der in diesen Studien erfassten Patienten zwischen 4 und 104 Wochen, weshalb nach Evelyn Orso weitere Studien, die längere Behandlungszeiten einschließen, erforderlich seien. Die genauen Ergebnisse der einzelnen Studien sind im Internet unter www.lipidomicnet.de nachzulesen.

Bei milden Formen von FH könne man, so Widhalm, hingegen zuerst ausprobieren, ob sich Lipogenese und Lipolyse durch Diät ausbalancieren lassen und erst wenn sich die Blutfettwerte durch eine Ernährungsumstellung nicht signifikant beeinflussen ließen, sollte man – aber dann auf jeden Fall – auf Statine zurück greifen.

Die APV-Initiative

Zu erheben wie die Versorgungssituation von adipösen Kindern und Jugendlichen in Deutschland, der Schweiz und Österreich aussieht, in welcher Häufigkeit Begleitrisiken auftreten und wie effizient die Behandlungsmaßnahmen sind – das ist die Zielsetzung der APV-Initiative, die von Prof. Reinhard Holl von der Universität Ulm koordiniert wird. Das in der Initiative erfasste Datenmaterial stammt aus 137 Behandlungseinrichtungen – von Universitätskliniken bis zur Ernährungspraxen – und soll Aufschluss darüber geben, ob adipöse Kinder und Jugendliche bestmöglich erfasst und behandelt sowie die entsprechenden Leitlinien eingehalten werden. Dazu gehört, dass bei übergewichtigen Kindern Blutdruck gemessen und die Blutfettwerte erhoben werden. Das Management adipöser kindlicher und jugendlicher Patienten hat sich nach Holl in den drei Ländern in den vergangenen fünf Jahren tatsächlich gebessert. In der Behandlung, was etwa die Gabe von Lipidsenkern betreffe, sei man hingegen noch immer sehr zurückhaltend und sich nicht gewahr, dass Kinder und Jugendliche mit erhöhten Cholesterinwerten ein hohes Risiko haben, bereits in frühen Jahren kardiovaskuläre Probleme zu bekommen („Ein Herzinfarkt mit 20 ist zwar nicht sonderlich häufig, aber letztlich auch kein Einzelfall.“)

Wenn heute von manchen Experten ein generelles Screening auf eine Cholesterinstoffwechselstörung schon im Kindesalter befürwortet wird, so sei das, wahrscheinlich etwas überzogen, meinte Holl. – Es ist aber auf jeden Fall nötig, mehr „awareness“ für das Problem zu schaffen. Damit trifft er ins Schwarze, was die Situation in Österreich betrifft: Zum Symposium über familiäre Hypercholesterinämie, bei dem es auch viele interessante Beiträge über Adipositas bei Kindern und Jugendlichen gab, kamen nicht mehr als etwa ein Dutzend Kinderärzte, wiewohl, wie der Organisator betonte, alle Kollegen zum Symposium eingeladen worden waren.

„Awareness“ schaffen

Ein Bewusstsein für Störungen des Fettstoffwechsels allgemein, für die Familiäre Hypercholesterinämie im Besonderen, zu haben – diese Botschaft geht an die Pädiater. Ein Bewusstsein für Erkrankungen aus diesem Formenkreis in der Bevölkerung zu schaffen, ist eine andere (und keine leichte) Aufgabe. Fest steht: Es sind seltene Erkrankungen, welche einer speziellen Therapie bedürfen und unbehandelt zum verfrühten Tod der betroffenen Kinder führen. Allein dies soll uns Motivation sein, erkrankte Kinder zu erkennen und einer geeigneten Behandlung zuzuführen.

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