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Intensivmedizinisches Management hämatologischer und onkologischer Patienten

Die Inzidenz von Tumorerkrankungen und das assoziierte Überleben nehmen stetig zu. Patienten mit höherem Lebensalter und Komorbiditäten werden deutlich häufiger in kurativer Intention therapiert. Somit steigt auch die Zahl kritisch kranker Krebspatienten. Neue Entwicklungen in der Intensivmedizin, insbesondere in der Beatmungs- und Sepsistherapie, haben auch zu einer stetigen Verbesserung der Prognose kritisch erkrankter Tumorpatienten geführt. Intensivmedizinische Herausforderungen liegen in neuen Tumortherapeutika, insbesondere aus der Immuntherapie, die unerwartete und z. T. erhebliche systemische Nebenwirkungen haben. Die Identifikation klarer Aufnahmekriterien sowie eindeutiger Algorithmen bezüglich Behandlungsdauer und -umfang ist damit eine wichtige und dynamische interdisziplinäre Aufgabe für Onkologen und Intensivmediziner.

Abstract

Management of critically ill cancer patients warrants stringent admission criteria and clear concepts concerning duration and limits of intensive care. Recent developments in mechanical ventilation and sepsis therapy can easily be used to improve the outcome of critically ill cancer patients. The incidence and overall prognosis of cancer is constantly growing and, thus, the number of critically ill cancer patients is increasing. Furthermore, novel oncology drugs—in particular immune modulators—produce unexpected and substantial side effects. Therefore, the development of an interdisciplinary algorithm by oncologists and intensivists remains an important and dynamic challenge.

Jeder sechste Patient auf deutschen Intensivstationen hat eine Tumorerkrankung. Trotzdem besteht eine große Unsicherheit hinsichtlich der Indikationsstellung, der Therapiedauer und des Umfangs der Intensivtherapie. Während in onkologischen Zentren die Aufnahme palliativer Patienten zur zeitlich limitierten Therapie häufig etabliert ist, kann andernorts die Diagnose „Krebs“ zur Verweigerung der Aufnahme auf die Intensivstation führen. Vor dem Hintergrund der zunehmenden Zahl an Menschen, die mit einer Tumorerkrankung leben, der raschen Entwicklung von Krebstherapeutika mit unerwarteten und z. T. dramatischen Nebenwirkungen sowie der Verbesserung der Prognose von Patienten mit Zwei- oder Mehrorganversagen ist die Entwicklung von Aufnahme- und Therapiealgorithmen für kritisch kranke Tumorpatienten dringend geboten.

Bereits 1991 wurde von J.-P. Sculier [ 1 ] die Entwicklung klarer Aufnahmekriterien für medizinische, nicht postoperative Erkrankungen von Tumorpatienten gefordert. Die Kernmerkmale sollten die Heilbarkeit der Grunderkrankung, die Beachtung des Patientenwillens sowie die Triage zur Identifikation der Patienten mit der besten Prognose sein. Konnten in den beiden letzten Dekaden solche Kriterien festgelegt und zu einer umfassenden Akzeptanz gebracht werden? Diese Frage ist klar zu verneinen. Aufgrund folgender Entwicklungen sind derartige verbindliche Aufnahme- und Therapiekonzepte umso dringender:

  • Die Inzidenz und das Überleben bei Tumorerkrankungen nimmt stetig zu, damit auch die Zahl an kritisch erkrankten Tumorpatienten. Der Anteil der Krebspatienten am Patientengut der Intensivstationen liegt bereits bei 15–20 % [ 1 , 2 ].
  • Das Überleben von Tumorpatienten auf Intensivstation lag zur Zeit des Postulats von Sculier noch < 20 %, wird aber in moderneren Untersuchungen trotz Mehrorganversagen mit 60 % angegeben [ 3 , 4 ].
  • Insbesondere für die führenden Aufnahmediagnosen – das respiratorische Versagen und die Sepsis – konnte in den letzten Jahren durch Weiterentwicklung der nichtinvasiven sowie der lungenprotektiven Beatmungsverfahren und dank der Richtlinien der Surviving Sepsis Campaign die Prognose erheblich verbessert werden.
  • Aufgrund dieser Entwicklungen wird das Outcome deutlich mehr durch die Tumorerkrankung als durch die Akuterkrankung bestimmt [ 5 ].
  • In den vergangenen Jahren wurde eine Vielzahl an onkologischen Medikamenten entwickelt, die unerwartete und z. T. erhebliche akute Nebenwirkungen haben, beispielsweise einen Zytokinsturm mit massiver Vasodilatation.
  • Insbesondere bei hämatologischen Erkrankungen werden zunehmend ältere Patienten in einem Alter > 70 Jahre und chronisch Kranke therapiert. Selbst Leukämietherapien und allogene Stammzelltherapien werden ausgewählten Patienten angeboten. Hier hat in den letzten 10 Jahren ein Paradigmenwechsel stattgefunden.

Aufnahmekriterien und Therapieziele

Hinsichtlich des Therapieziels können 4 Strategien unterschieden werden ( Tab. 1 ). Patienten mit einer heilbaren oder langfristig kontrollierbaren Tumorerkrankung, z. B. mit Hodentumor oder akuter Leukämie, sollten umfassend intensivmedizinisch versorgt werden. Prinzipiell sind in diesen Fällen auch Organersatzverfahren wie die Hämodialyse, eine invasive Beatmung oder der extrakorporale Gasaustausch zu erwägen. Ein Expertenkonsensus formulierte 2011 für das „full-code management“ folgende Voraussetzungen: Remission der Tumorerkrankung, kurativer Ansatz bzw. neu diagnostizierte, therapienaive Malignomen mit einer Lebenserwartung > 1 Jahr, in Ausnahmen niedrig maligne Lymphome, Komplikationen einer autologen Blutstammzelltransplantation, solide Tumoren mit erwartetem Langzeitüberleben [ 5 ].

Tab1_wkmag_18

Häufig ist die Prognose der Akuterkrankung zum Zeitpunkt der Intensivaufnahme äußerst schwer beurteilbar. Lecuyer et al. [ 3 ] konnten prospektiv zeigen, dass initial keines der untersuchten klinischen Charakteristika mit der Krankenhausmortalität korrelierte. Erst zwischen Tag 3 und 5 des Intensivaufenthalts bestanden signifikante Unterschiede zwischen den Organfunktionen der langfristig Überlebenden und Nichtüberlebenden. Interessanterweise überlebte kein Patient, dessen Therapie nach Tag 3 intensiviert werden musste.

Für Patienten mit fraglicher oder begrenzter onkologischer Prognose erscheint aufgrund dieser Beobachtungen eine Aufnahme mit zeitlich begrenztem „full-code management“ und Reevaluation nach frühestens 72 h sinnvoll.

Dieses Vorgehen wird als „ICU trial“ bezeichnet. Patienten mit streng palliativer Prognose sollten nicht umfassend oder forciert intensivmedizinisch versorgt werden.

In Ausnahmefällen könnte eine zeitlich begrenzte Intensivaufnahme mit klar definierten Interventionen durchaus ratsam sein. Komplikationen wie ein Spannungspneumothorax, ein thorakales Aortenaneurysma, eine Atemwegsverlegung, Blutungen oder akute, schwer zu lindernde Schmerzen könnten u. a. durch folgende Maßnahmen auch im Sinne einer guten Palliation intensivmedizinisch kontrolliert werden:

  • Throraxdrainage
  • Kardioversion
  • Absaugung
  • Einleitung einer Akutschmerztherapie

Bei „systemischen“ Komplikationen wie Sepsis oder tumorbedingter Hyperkalzämie erscheint eine intensivmedizinische Versorgung dieser Patienten nicht sinnvoll.

Spezifische Probleme

Die häufigsten Gründe für die Aufnahme onkologischer Patienten auf eine Intensivstation sind das akute respiratorische Versagen und der Schock im Rahmen einer Sepsis [ 4 ]. Aufgrund der Verbesserung von Diagnosemöglichkeiten und Optionen der supportiven, insbesondere antiinfektiven Therapie konnte die Prognose stetig verbessert werden. Die berichteten Mortalitätsraten lagen in den 1990er-Jahren bei 90 % und werden in der aktuellen Arbeit von Azoulay [ 4 ] für hämatologische Patienten in den Jahren 2010/2011 mit fast 47 % angegeben. Im Management des respiratorischen Versagens ist u. a. die Durchführung einer bronchoalveolären Lavage sinnvoll.

In 20 % aller Fälle liefert sie therapierelevante Informationen. Eine sichere Durchführung ist bei SpO2-Werten > 90 % unter O2-Insufflation möglich [ 6 ]. Bisher fehlt eine randomisierte Studie zum Vergleich der nichtinvasiven (NIV) mit der invasiven mechanischen Beatmung bei Tumorpatienten. Untersuchungen an organtransplantierten Patienten zeigen, dass ein früher Einsatz der NIV die Mortalität senkt [ 7 ]. Eine erste Untersuchung an Patienten nach allogener Stammzelltransplantation konnte allerdings keinen Überlebensvorteil für diese Gruppe identifizieren [ 8 ].

Wichtig ist, ein Versagen der NIV frühzeitig zu erkennen, da bei diesen Patienten die Intubation und initiale Beatmung erschwert sind und das Outcome möglicherweise schlechter ist [ 9 , 10 , 11 ].

Risikofaktoren für das Versagen einer NIV sind in Infobox 1 dargestellt. Nach Einschätzung der Autoren ist das häufig vorgeschlagene 6-h-Zeitfenster zur Beurteilung eines Versagens zu groß. In der Regel sind nach 1–2 h Responder von Nonrespondern gut zu unterscheiden.

Infobox 1 Risikofaktoren für das Versagen einer nichtinvasiven Beatmung

Vor Beginn der NIV:

  • Multiorganversagen
  • Katecholaminpflichtigkeit
  • Später Beginn der NIV
  • Infiltration der Atemwege durch das Malignom
  • „Acute respiratory distress syndrome“
  • Vorliegen einer Mikroangiopathie mit neurologischen Symptomen

Während der NIV:

  • Atemfrequenz > 30/min
  • Fehlendes Ansprechen der Blutgase innerhalb von 2 h (bis 6 h)
  • Notwendige Dauer der NIV > 72 h
  • Intoleranz des Patienten
  • Unklare Ätiologie des akuten respiratorischen Versagens

NIV Nichtinvasive Beatmung.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe onkologischer Notfälle, die seltener, aber regelmäßig auftreten, so etwa die Hyperkalzämie (s. Beitrag „Tumorinduzierte Hyperkalzämie“ von Hopfer et al.), die Leukostase und Tumorlyse (s. Beitrag „Leukostase und Tumorlyse“ von Schellongowski u. Staudinger), Einflussstauungen und Kompressionen des peripheren oder zentralen Nervensystems. Weitere seltene Krankheitsbilder, die differenzielle therapeutische Kenntnisse erfordern, sind u. a. Mikroangiopathien (s. Beitrag „Thrombotische Mikroangiopathien“ von Beutel et al.), Hyperviskosität und das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). In Tab. 2 sind wichtige Aspekte zum klinischen Management dieser Krankheitsbilder zusammengefasst.

Tab2_wkmag_18

Das Differenzierungssyndrom ist im Zusammenhang mit der Therapie der Promyelozytenleukämie mit all-trans-Retinsäure (ATRA) gut untersucht. Ein hocheffektiver Ansatz ist die chemotherapiefreie Kombination von ATRA und Arsentrioxid [ 12 ]. Diese Therapie wird in einigen Zentren bereits als neuer Standard angesehen. Wichtig ist, dass hierunter ein vermehrtes Auftreten des Differenzierungssyndroms berichtet wird.

Neue Therapien bringen teilweise unerwartete Nebenwirkungen mit sich.

Allein in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) konnten unter einer Reihe von neuen Medikamenten unerwartete, z. T. starke Akutreaktionen beobachtet werden. Für höhere Initialdosen von Lenalidomid ist bei der CLL, anders als beispielsweise beim multiplen Myelom, ein „tumor flare“ mit ausgeprägter Tumorlyse beschrieben. Sog. Chimeric-antigen-receptor(CAR)-T-Zellen induzieren bei akuter lymphatischer Leukämie und CLL beeindruckende Remissionen, allerdings auch ausgeprägte Zytokinstürme, die bei mehreren Patienten bereits zu einem „systemic inflammatory response syndrome“ und „vascular leakage“ mit Mehrorganversagen geführt haben. Der humanisierte CD20-Antikörper GA-101 induziert eine schnelle und anhaltende Tumorkontrolle, das starke Ansprechen führt aber im Rahmen der Erstgabe regelhaft zu einer starken Zytokinfreisetzung mit gut beherrschbaren, aber teils ausgeprägten systemischen Symptomen. Wichtig ist, dass sich die Inzidenz der einzelnen Krankheitsbilder verändert und neue hinzukommen.

Zentrumseffekt

Am Beispiel der häufigsten ICU-Aufnahmediagnosen bei Tumorpatienten – Sepsis und respiratorisches Versagen – konnte das Vorhandensein eines Zentrumseffekts gezeigt werden [ 13 ]. Dieser Einfluss beruht wahrscheinlich sowohl auf der kritischen Masse an Fällen als auch auf dem Vorhandensein einer onkologischen Fachabteilung. Nichtspezialisierte Krankenhäuser berichten sehr heterogene Überlebensraten kritisch kranker onkologischer Patienten [ 14 ]. Neben einer gezielten Weiterbildung erscheint die Behandlung von ausgewählten Patienten in Zentren mit intensivmedizinischer und onkologischer Expertise sinnvoll (Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation oder nach Behandlung mit immunmodulatorischen Substanzen; onkologische Notfälle; Leukämien).

Zeitpunkt der Aufnahme

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass eine frühzeitige Intensivaufnahme bei Akuterkrankungen zu einem verbesserten Outcome führt [ 4 , 15 , 16 ]. Der optimale Zeitpunkt lässt sich nur schwer einschätzen. Azoulay et al. konnten kürzlich zeigen, dass ein Intervall von < 24 h zwischen Krankenhaus- und ICU-Aufnahme mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko verbunden ist. Aufgrund dieser Daten erscheint eine gemeinsame Ersteinschätzung durch Onkologen und Intensivmediziner bei der Aufnahme sinnvoll. Unklar bleibt, inwieweit sich klassisch intensivmedizinische Verfahren wie die NIV erfolgreich auf der onkologischen Normalstation implementieren lassen [ 8 , 17 ].

Palliativmedizin

Aufgaben der Palliativmedizin in der Onkologie sind eine multidimensionale Reduktion des Leidens und die symptomorientierte Reflektion der Bedürfnisse des Patienten, aber auch der Angehörigen. Die American Society of Clinical Oncology empfiehlt für jeden Patienten mit einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung oder ausgeprägten Symptomen eine palliativmedizinische Begleitung ab Diagnosestellung [ 18 ].

Trotz dieser Empfehlung und der Tatsache, dass onkologische Patienten auf Intensivstationen natürlich erheblich an Durst, Schmerz, Hunger, Unruhe, Angst und Verstopfung leiden, werden Palliativmediziner derzeit nur selten in die intensivmedizinische Versorgung onkologischer Patienten einbezogen. Dies wäre umso sinnvoller, als auch unter Angehörigen von Intensivpatienten häufig posttraumatische Belastungsstörungen auftreten [ 19 ]. Im Gegensatz zu Patienten, die aufgrund eines Traumas oder Myokardinfarkts intensivpflichtig werden, ist es der Regelfall, dass Tumorpatienten langfristig medizinischer Betreuung bedürfen und nicht nach einer Phase der Akuterkrankung die Rekonvaleszenz sowie die Vorbereitung auf eine Rückkehr in das bisherige Leben im Vordergrund stehen. Deshalb erscheint eine Begleitung der Patienten und Angehörigen insbesondere während des Intensivaufenthalts indiziert. Die Implementierung einer palliativmedizinischen Versorgung von Intensivpatienten kann in Anlehnung an die Vorschläge des Konsensus „Improving Palliative Care in the ICU“ erfolgen (http://www.capc.org/ipal.icu/).

Ausblick

In der bisher größten und aktuellsten prospektiven Studie an 1302 kritisch kranken hämatologischen Patienten, die in den Jahren 2010/2011 behandelt wurden, konnten mehrere erfreuliche Trends der letzten Jahre bestätigt werden. Die Krankenhaussterblichkeit lag bei < 40 %, obwohl die meisten Patienten ein Mehrorganversagen mit Beatmungspflichtigkeit hatten. Die Autoren untersuchten erstmalig die Verläufe nach Krankenhausentlassung. Sie konnten ein 1-Jahres-Überleben von 40 % dokumentieren und herausarbeiten, dass nach 6 Monaten 80 % der Patienten ohne Einschränkungen weiter onkologisch therapiert werden konnten, dass sich die Grunderkrankung bei 80 % in kompletter oder partieller Remission befand und dass nur 20 % der Patienten eine Einschränkung der Lebensqualität im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Intensivaufnahme berichteten. Darüber hinaus ließ sich zeigen, dass der Zeitpunkt zwischen der ICU-Aufnahme und Einleitung lebenserhaltender Maßnahmen sowie die Dauer des ICU-Aufenthalts keinen negativen Einfluss auf das Überleben hatten. Beides spricht dafür, dass das richtige Maß bei der Versorgung gewahrt wurde. Wichtig ist, dass die Durchführung einer Chemotherapie unter Intensivbedingungen nicht das Überleben negativ beeinflusste. Das berichtete verbesserte Überleben bei Intensivaufnahme innerhalb von 24 h nach Aufnahme in das Krankenhaus unterstreicht die Notwendigkeit einer frühzeitigen und engmaschigen Abstimmung zwischen den behandelnden Tumorspezialisten und Intensivmedizinern.

Fazit für die Praxis

  • Akutes respiratorisches Versagen und Sepsis sind die Hauptaufnahmediagnosen von Tumorpatienten auf der Intensivstation.
  • Besonderheiten bei Tumorpatienten sind Panzytopenien und ein erhöhtes Risiko für invasive Pilzerkrankungen.
  • Aufgrund der verbesserten Diagnostik und Therapie hat sich das Überleben von Tumorpatienten auf der Intensivstation in den beiden letzten Dekaden kontinuierlich von 10 % auf 60 % verbessert.
  • Werden noch nicht intensivpflichtige onkologische Patienten mit hohem Komplikationsrisiko durch Tumorlyse oder Leukostase früh zur Diagnostik und Ersttherapie auf die Intensivstation aufgenommen, kann dies das Überleben verbessern.
  • Die Therapie kritisch kranker onkologischer Patienten ist eine interdisziplinäre Aufgabe, die in Strukturen durchgeführt werden sollte, die eine gemeinsame Behandlung durch Intensivmediziner, behandelnde Onkologen und ggf. Infektiologen ermöglichen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. M. von Bergwelt-Baildon, M. Kochanek und A. Shimabukuro-Vornhagen geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M. Hallek: Roche + Celgene: Honoria, Consultancy, Research, Funding. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

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Prof. Dr. Dr. rer. nat. M. Bergwelt-Baildon, A. Shimabukuro-Vornhagen, M. Hallek, M. Kochanek, Wiener Klinisches Magazin 2/2014

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