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Alternative Antikoagulation

Substanzen und Anwendungsoptionen

Der Begriff alternative Antikoagulation umfasst pharmakologische Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe und -therapie, die nicht auf der Verwendung von Heparinen (unfraktioniertes Heparin, UFH, oder „low molecular weight heparin“, LMWH) basieren. Der Einsatz einer alternativen Wirksubstanz zu Heparinen kann infolge z. B einer Unverträglichkeit oder Allergie erforderlich werden. Der Hauptgrund für den Einsatz von alternativen Antikoagulanzien ist die heparininduzierte Thrombozytopenie.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Lehrbücher unterscheiden zwei Typen der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT):

  • HIT Typ I oder auch heparinassoziierte Thrombozytopenie (HAT). Nach derzeitigem Kenntnisstand ist die Fortführung der Heparingabe problemlos möglich.
  • Klinisch relevante HIT Typ II oder auch HITT (das zweite T steht für Thrombose). Diese tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1–5 % bei UFH-Gabe und von 0,1–1 % bei LMWH-Gabe auf. Dabei sind Patienten nach chirurgischen Eingriffen (insbesondere nach herzchirurgischen und orthopädischen Eingriffen) häufiger betroffen als internistische Patienten.

Bei der HIT Typ II handelt es sich um eine Immunreaktion mit Ausbildung von Antikörpern gegen Komplexe aus Heparin und dem Plättchenfaktor 4 (PF 4), die eine ausgeprägte Thrombozytenaktivierung mit Ausbildung sogenannter weißer Thromben auslösen. Dadurch werden Blutplättchen verbraucht. Es kann ein deutlicher Abfall um mehr als 50 % des Ausgangswerts beobachtet werden. Untypisch sind Thrombozytenzahlen unter 10 G/l. Bei entsprechend hohem Ausgangswert kann die Blutplättchenzahl auch nach dem Abfall noch im Normbereich liegen. Der Thrombozytenabfall tritt in der Regel 5 bis 10 Tage nach Beginn der Heparingabe auf. Paradoxerweise besteht trotz verringerter Thrombozytenzahl sowohl venös als auch arteriell eine deutliche Thromboseneigung. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte daher unbedingt Situationen mit klinisch nachweisbarer Blutungsneigung vorbehalten bleiben.

Der Nachweis einer HIT kann durch Labortests erfolgen:

  • „enzyme linked immunosorbent assay“ (ELISA) zum Nachweis der Heparin/PF-4-Antikörper,
  • C14-Serotonin-Freisetzungstest,
  • heparininduzierter Plättchenaktivierungstest (HIPA-Test).

Der weitverbreitete HIT-Antikörpertest zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität, aber niedrige Spezifität aus, d. h. es gibt zwar viele falsch-positive Resultate, aber wenn im HIT-Antikörpertest keine Antikörper nachweisbar sind, dann ist die HIT praktisch ausgeschlossen. Die übrigen Tests sind leider nur sehr beschränkt verfügbar.

Für die klinische Diagnosestellung hat sich der HIT-4T-Score bewährt

Bei einem positiven Antikörpertest muss die Diagnose daher klinisch erfolgen. Dafür hat sich der HIT-4T-Score ( Tab. 1 ) bewährt. Für den 4T-HIT-Score werden den folgenden Kriterien jeweils Punkte von 0–2 zugeordnet:

  • Ausmaß der Thrombozytopenie,
  • Zeitpunkt des Auftretens der Thrombozytopenie in Relation zur Heparingabe,
  • Auftreten von Thrombosen und/oder anderen Komplikationen sowie
  • eventuelle andere Gründe für die Thrombozytopenie.

Die Summe der pro Kriterium erreichten Punktezahl ist einer niedrigen, mittleren oder hohen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer HIT zugeordnet.

Bei mittel- oder hochgradiger Wahrscheinlichkeit soll die Heparingabe beendet und umgehend mit einer therapeutischen Antikoagulation mit einem alternativen Antikoagulans begonnen werden. Ein ersatzloses Streichen der Heparingabe wird in Anbetracht des prothrombotischen Charakters der Erkrankung nicht empfohlen.

Anwendung alternativer Antikoagulanzien

Als alternative Antikoagulanzien sind prinzipiell

  • direkte Thrombininhibitoren wie Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin und Argatroban und
  • Faktor-Xa-Hemmer wie Fondaparinux und Danaparoid

geeignet. Die Auswahl richtet sich nach den für Österreich geltenden Medikamentenzulassungen, der Verfügbarkeit und – nicht zuletzt – nach der klinischen Situation und/oder eventuell bestehenden Organdysfunktionen.

Direkte Thrombininhibitoren

Lepirudin

Lepirudin (Refludan®) ist ein bivalenter, irreversibler direkter Thrombininhibitor, dessen Anwendung bei HIT in Studien ausführlich untersucht wurde. Die Substanz ist in Österreich für die Anwendung bei HIT zugelassen. Allerdings wird Lepirudin seit 2012 in Europa nicht mehr produziert und ist daher nicht mehr verfügbar.

Desirudin

Desirudin (Revasc®) ist, ähnlich dem Wirkstoff Lepirudin, ein irreversibler, direkter Thrombininhibitor mit einer Halbwertszeit von 2 bis 3 h. In Österreich ist Desirudin zur Anwendung bei HIT nicht zugelassen.

Bivalirudin

Bivalirudin (Angiox®) ist ein bivalenter, reversibler, direkter Thrombininhibitor mit einer kurzen Halbwertszeit von etwa 25 min. Bivalirudin wurde zwar in kleinen klinischen Studien bei HIT angewendet, hat in Österreich aber keine Zulassung für die Indikation HIT. Bei akuter HIT und dringendlicher perkutaner koronarer Intervention oder HIT und dringlicher Herzoperation kommt Bivalirudin dennoch zur Anwendung. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere. Für die Antikoagulation ist in der Regel eine Dosis von 0,15–0,2 mg/kgKG/h kontinuierlich i.v. ausreichend. Als Monitoring kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) herangezogen werden (Zielwert: 1,5- bis 2,5-fache Verlängerung des Ausgangswerts). Wenn verfügbar ist im Hochdosisbereich (z. B. Herz-Lungen-Maschine) auch die „activated clotting time“ (ACT, Zielwert: 270–310 s) zur Überwachung geeignet.

Argatroban

Argatroban (Argatra®) ist ein univalenter, direkter Thrombininhibitor, der reversibel und unabhängig von Kofaktoren an freies und fibringebundenes Thrombin bindet. Die Anwendung bei HIT ist durch zahlreiche Studien belegt.

Argatroban ist in Österreich für die Anwendung bei HIT zugelassen.

Es ist das einzige parenterale Antikoagulans, das ausschließlich über die Leber eliminiert wird (Halbwertszeit etwa 52 min). Das kann insbesondere für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und/oder Nierenersatztherapie von Vorteil sein. Erst bei deutlicher Leberfunktionseinschränkung (Stadium Child-Pugh B) bedarf es einer Dosisreduktion. Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung ist Argatroban kontraindiziert. Als Startdosis werden 1–2 µg/kgKG/min kontinuierlich i.v. empfohlen. Für kritisch erkrankte Patienten sind allerdings deutlich niedrigere Dosen (~ 0,2 µg/kgKG/min) ausreichend. Als Monitoring wird die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) empfohlen (Zielwert: Verlängerung auf das 1,5- bis 3-Fache des Ausgangswerts).

Faktor-Xa-Hemmer

Fondaparinux

Fondaparinux (Arixtra®), ein indirekter Faktor-Xa-Inhibitor, wird immer wieder als mögliche Heparinalternative genannt. Allerdings hat die Substanz in Österreich keine Zulassung für die Verwendung bei HIT. Es wurden auch bereits einzelne Fälle von HIT unter Fondaparinuxgabe berichtet.

Danaparoid-Natrium

Das Heparinoid Danaparoid-Natrium (Orgaran®) ist ebenfalls ein indirekter Hemmer des Faktors Xa. Die Anwendung bei HIT wurde in zahlreichen Studien untersucht.

Der in Österreich für die Antikoagulation bei HIT zugelassene Faktor-Xa-Hemmer ist Danaparoid-Natrium.

In den vergangenen Jahren gab es Lieferschwierigkeiten seitens des Herstellers, derzeit sollte Danaparoid-Natrium aber wieder verfügbar sein. Es wird über die Niere ausgeschieden. Die deutliche Verlängerung der Halbwertszeit bei Niereninsuffizienz (steigt von durchschnittlich 25 auf 41 h) kann bei Patienten mit Nierenschäden zu Akkumulation mit konsekutiver Blutungsneigung führen. Auch wurde bei 5 bis 10 % der Patienten von einer Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern berichtet. Für die therapeutische Antikoagulation wird eine Dosis von zunächst 750 U als Bolus i.v. mit anschließender Infusion von 1–2 U/kgKG/h i.v. empfohlen. Die s.c.-Gabe von Danaparoid-Natrium ist nur bei prophylaktischer Gabe möglich. Das Monitoring kann über die Bestimmung der AntiXa-Aktivität (Zielwert: ~ 0,3 U/ml) erfolgen. Es ist allerdings die Anwendung einer für Danaparoid-Natrium spezifischen Eichkurve erforderlich.

Orale Antikoagulanzien

Vitamin-K-Antagonisten

In der Akutphase der HIT werden Vitamin-K-Antagonisten (VKA) nicht empfohlen, da die prothrombotische Situation durch den raschen Abfall des antikoagulatorisch wirksamen Protein C noch verstärkt würde. Für die weiterführende Antikoagulation, die im Falle einer HIT mit nachgewiesener Thrombose für 6 Wochen bis 3 Monate empfohlen wird, sind VKA gut geeignet.

Die Umstellung auf VKA ist dadurch erschwert, dass die Prothrombinzeit (PTZ) bereits durch die Anwendung der direkten Thrombininhibitoren verändert ist. Es kommt zu einer nicht dosisabhängigen Verlängerung der PTZ, die aber nicht eine klinische Blutungsneigung anzeigt, sondern nur den Effekt der direkten Thrombininhibitoren auf den Testablauf widerspiegelt. Jedenfalls können in diesen Fällen VKA nicht nach PTZ bzw. International Normalized Ratio (INR) dosiert werden. Von einzelnen Herstellern wird aber ein Schema für die erfolgreiche Umstellung auf VKA angeboten.

Neue orale Antikoagulanzien

Mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran wäre ebenfalls eine alternative Antikoagulation möglich. Derzeit ist aber noch kein NOAC für die Indikation HIT zugelassen. Es liegen noch keine diesbezüglichen Studien vor.

Fazit für die Praxis

Für die alternative Antikoagulation in der Akutphase der HIT stehen in Österreich letztlich zwei Substanzen (Argatroban, Danaparoid-Natrium) zur Verfügung. Aus der aktuellen wissenschaftlichen Evidenz kann keine eindeutige Empfehlung abgeleitet werden.

Die kurze Halbwertszeit, die damit verbundene gute Steuerbarkeit und das praktisch überall verfügbare Monitoring lassen Argatroban derzeit als die bessere Alternative erscheinen. In jedem Fall ist Erfahrung im Umgang mit der gewählten Substanz wünschenswert.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin weist auf folgende Beziehungen hin: Die Autorin erhielt Vortragshonorare sowie Reisekostenersatz von Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH.

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