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Abb. 1: Die primäre Determinante der myokardialen Infarktgröße ist die Zeitdauer der Ischämie. Die Infarktentstehung wird durch Katecholamingabe während der Ischämie massiv beschleunigt, während eine Senkung der metabolischen Rate während Ischämie (ß-Bloc

Abb. 2: Bei Schweinen wurde durch koronare Mikroembolisation (CME) ein nicht reperfundierter Myokardinfarkt erzeugt. In der MH Gruppe wurden die Tiere nach der Mikroembolisation gekühlt. Die Kühlung erhöht bei gleich reduziertem Herzzeitvolumen den aortalen Mitteldruck über eine Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes. Der deutlich verminderte systemische Sauerstoffverbrauch spiegelt den durch die Kühlung eingeleiteten hypometabolischen Zustand wieder. Die gemischtvenöse Sauerstoffsättigung als Parameter der systemischen Sauerstoffbilanz ist während Kühlung gegenüber Normothermie deutlich verbessert (Schwarzl et al., Resuscitation 2012).

 
Intensiv- und Notfallmedizin 10. September 2012

Hypothermie beim akuten ST-Hebungsinfarkt Potential zur Reduktion des Reperfusionsschadens und zur Stabilisierung der Hämodynamik

Die Therapie des akuten Myokardinfarktes hat in den vergangenen Dekaden durch die Etablierung der Akut-PTCA, der Stents und die Fortentwicklung der medikamentösen Therapie (zuletzt die neuen Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel und Ticagrelor) große Fortschritte erzielt. Während die initiale Einführung von Stents zu einer massiven Verbesserung des Ergebnisses gegenüber der alleinigen Ballondilatation geführt hat, waren die weiteren Schritte hin zu einer besseren Stentstruktur in Summe sehr nützlich, jedoch in den einzelnen Schritten nur noch von geringem Zusatznutzen. Genauso hat der initial hochgelobte drug-eluting Stent in seiner ersten Generation gegenüber dem bare-metal Stent wegen gehäufter Stentthrombosen auch nur einen geringen und auf bestimmte Läsionsarten beschränkten Nutzen gezeigt. Durch die Weiterentwicklung der drug-eluting Stents konnte in der aktuellen dritten Generation dieses Problem weitgehend gelöst werden, so dass auch hier weiter positive Schritte zu erkennen sind, die jedoch gemessen an dem gewaltigen ersten Schritt der Stenteinführung immer kleiner erscheinen. Auch die aktuellen Entwicklungen von Polymer-freien und resorbierbaren Stents auf der einen Seite und drug eluting balloons auf der anderen Seite scheinen nur geringen oder auf Sonderindikationen beschränkten Zusatznutzen zu zeigen. In der Thrombozytenaggregations-hemmenden Therapie war die Einführung von Clopidogrel ein gewaltiger Schritt, der auch die heutige Stenttherapie erst möglich machte. Im Vergleich hierzu zeigen die neuen Substanzen Prasugrel und Ticagrelor einen vergleichsweise moderaten Effekt auf die Morbidität und Mortalität. Es fällt schwer zu glauben, dass in den kommenden Jahren wirkliche Meilensteine in der Verbesserung der koronarvaskulären Therapie zu erwarten sind. Eher ist auf der einen Seite von einer weiteren schrittweisen Optimierung von Stentstruktur und aufgelagertem Pharmakon sowie der Perfektionierung von Thrombusaspirationen und ähnlichem auszugehen. Auf der anderen Seite sind weitere medikamentöse Optionen der Thrombozytenaggregation angesichts der hierfür zu erwartenden Studiengröße der Zulassungsstudien vorläufig gar nicht zu erwarten. Vielversprechender erscheinen Konzepte, die nicht mehr bei der Koronardurchblutung, sondern direkt beim Schutz der Kardiomyozyten ansetzen. Ein solches könnte die milde Hypothermie bei Myokardinfarkt darstellen. Bisherige Indikationen für Hypothermie in der Medizin Kühlung als therapeutisches Prinzip reicht historisch weit zurück. Berichte zum Nutzen von Kühlung sind bereits von den Ägyptern überliefert, Hippokrates rät in seinen Schriften, den Blutverlust stark verwundeter Soldaten durch das Auflagern von Eis und Schnee zu reduzieren und auch Celsus und Galaenus aus den ersten Jahrhunderten unserer Zeitrechnung beschreiben jeweils Ansätze der hypothermen Therapie. In der heutigen Schulmedizin hielt die Hypothermie aber erst nach dem 2. Weltkrieg Einzug. Wegbereiter waren hier vor allem die Operationen am offenen Herzen, die so erst breite Anwendung erfahren konnten, sowie neurochirurgische Eingriffe. Kardio-pulmonale Reanimation Europaweit zählt man etwa 350.000 präklinische Reanimationen pro Jahr wegen Herz-Kreislauf-Stillstands. Von diesen Patienten verlassen nur zwei bis zehn Prozent das Krankenhaus ohne neurologisches Defizit. Das einzige bislang etablierte und in den Leitlinien aufgenommene Verfahren, das sowohl Überleben als auch eine Verbesserung des neurologischen Zustands des Patienten erreicht, ist die milde Hypothermie. Eine erste Fallserie von zwei Kindern und zwei Erwachsenen, die nach Herzkreislauf-Stillstand extern auf 30 bis 34 Grad Celsius Körpertemperatur gekühlt wurden, stammt aus dem Jahre 1958. In dieser Fallserie erfolgte die Kühlung über wassergekühlte Matratzen bis zum Wiedererlangen des Bewusstseins. Da nur einer der vier Patienten ein neurologisches Defizit aufwies, schlossen die Autoren eine kleine Studie mit Kontrollgruppe an. Bei den dort eingeschlossenen 19 komatösen Patienten nach Herzkreislauf-Stillstand wurde über Kühldecken ebenfalls bis zur neurologischen Erholung (bis zu 8 Tage) auf Temperaturen von 30 bis 31 Grad Celsius gekühlt. Auch hier zeigte sich primär eine Verbesserung der neurologischen Ergebnisse, jedoch setzte sich das Verfahren nicht durch, da insbesondere Infektionen zu diesem Zeitpunkt und bei den langen Kühlungsperioden nicht ausreichend beherrschbar waren. Erst das in einer Serie pathophysiologischer Studien in der ersten Hälfte der 90er Jahre an Hunden gewonnene Wissen ebnete erneut das Feld für die heute wegweisenden zwei prospektiv-randomisierten Studien in größeren Kollektiven. In der HACA (Hypothermia After cardiac Arrest) Studie und einer in der selben Auflage des NEJM publizierten australischen Studie wurden insgesamt mehr als 300 Patienten nach primär erfolgreicher Reanimation nach prähospitalem Kammerflimmern 1:1 einer Normothermiegruppe und einer Hypothermiegruppe zugewiesen. Die Studien zeigten eindrucksvoll eine Reduktion der 6-Monats-Letalität und gleichzeitig auch eine Verbesserung der neurologischen Ergebnisse. Es konnten also nicht nur Leben auf Kosten von mehr neurologischen Defiziten gewonnen werden, sondern offensichtlich auch unter den Überlebenden die neurologische Morbidität signifikant verbessert werden. Es schien naheliegend, eine Protektion gegenüber Ischämie durch Kühlung auch beim Myokardinfarkt anzunehmen, und um die Jahrtausendwende wurden in den Studien Cool-MI und ICE-IT Patienten mit ST-Hebungsinfarkt mit milder Hypothermie behandelt. Die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend, und das Konzept der Kühlung beim Myokardinfarkt wurde – vorschnell - verworfen. Verlauf der Myokardschädigung durch Ischämie Das menschliche Herz besitzt von Natur aus praktisch keine Kollateraldurchblutung und die Okklusion einer Koronararterie führt zu einem Sistieren der Durchblutung im abhängigen Perfusionsgebiet. Binnen Sekunden stellt das betroffene Myokard seine Funktion ein (perfusion-contraction-matching), und nach etwa 30 Sekunden werden Hebungen im EKG sichtbar zusammen mit dem Beginn der typischen Angina pectoris. Nach zwei bis drei Minuten beginnt eine zunächst reversible Schädigung des Myokards, indem nach Reperfusion ein transientes Funktionsdefizit im vollständig vitalen Myokard zurückbleibt (myocardial stunning); dieses hält je nach Dauer der vorangegangenen Ischämie einige Stunden bis zu einer Woche an. Nach etwa 20 Minuten manifestiert sich ein irreversibler Schaden durch Absterben von Kardiomyozyten, der Myokardinfarkt entsteht. Der Zelltod beginnt subendokardial im Kern des Risikoareals und setzt sich binnen Stunden nach transmural und lateral bis in das Randgebiet hinein fort (wavefront phenomenon) und hat nach etwa sechs Stunden annähernd sein Maximum erreicht. Die Geschwindigkeit des Zelltods während der Ischämie wird erheblich beschleunigt durch die Gabe von Katecholaminen und kann umgekehrt durch ß-Blocker – sofern hämodynamisch toleriert – vermindert werden. Ebenso verzögern ein Absenken der metabolischen Rate durch Kühlung oder eine noch vorhandene Restdurchblutung durch eventuell präformierte Kollateralen die Ausprägung des Myokardinfarktes. Preconditioning Die Resistenz des Myokards gegenüber dem ischämischen Zelltod kann akut erhöht werden, wenn der Ischämie ein oder mehrere Zyklen einer nicht letalen Ischämie mit Reperfusion vorangehen. Hierbei aktivieren Mediatoren (v.a. Adenosin, Bradykinin und endogene Opioide) über Rezeptoren präexistente Kinasekaskaden, die über Zwischenschritte das Öffnen der sogenannten „permeability transition pore“ der Mitochondrien (MPTP) verzögern, dadurch das mitochondriale Energiepotential stabilisieren und die Freisetzung maladaptiver Stimuli unterbinden. Der Schutz durch preconditioning ist biphasisch mit Zeitfenstern von ein bis zwei Stunden (Aktivierung präexistenter Mechanismen) und 24 bis 72 Stunden (de novo Expression protektiver Proteine). Das klinische Pendant des preconditioning ist der Schutz durch eine Prä-Infarkt Angina, dies kann aber aus naheliegenden Gründen beim akuten Myokardinfarkt therapeutisch nicht ausgenutzt werden. Ein preconditioning kann auch organfern erfolgen, z.B. durch repetitive Inflation einer Blutdruckmanschette um den Oberarm (remote preconditioning). Ein solches Procedere verminderte bei Patienten mit ACVB-Operation die postoperative Troponin T Freisetzung. Reperfusionsschaden Die einzig wirksame Therapie, das Fortschreiten des Myokardinfarktes zu verhindern, ist die Reperfusion, und dies erklärt den massiven Therapiefortschritt durch die flächendeckende Etablierung der 24h-PTCA Bereitschaft oder ersatzweise der Thrombolyse. Paradoxerweise trägt aber die Reperfusion selbst zur definitiven Infarktgröße bei. Beteiligt sind hier eine ganze Reihe von Mechanismen, wie z.B. rascher Anstieg des pH, Kalzium-Überladung, Überproduktion von Sauerstoffradikalen, Aktivierung von Neutrophilen, Vasokonstriktion, sowie eine maladaptive Signaltransduktion in subletal geschädigten Kardiomyozyten hin zum Öffnen der MPTP. Der Reperfusionsschaden umfasst bis zu ca. einem Drittel der schließlichen Infarktgröße und manifestiert sich in den ersten Minuten nach Reperfusion; eine Therapie muss also zeitgleich mit der Reperfusion aktiv sein. Medikamentöse Therapien können das Infarktareal nur über den Blutstrom erreichen, dieser wird aber erst durch die Reperfusion selbst wieder hergestellt, daher müssten diese Substanzen sofort nach Erreichen der Myozyten im Infarktareal wirken. Da für jede Substanz eine gewisse Latenz bis zum Wirkeintritt besteht und gerade in den geschädigten Myozyten die Aufnahme von Medikamenten deutlich reduziert sein kann, hat die medikamentöse Therapie zur Verminderung des Reperfusionsschadens eine prinzipielle Limitation. Postconditioning Gehen der uneingeschränkten Reperfusion nach einer langdauernden Myokardischämie mehrere kurze Zyklen von Reperfusion und neuerlicher Ischämie voran, so senkt dies die Infarktgröße (postconditioning). Das Zeitfenster für dieses Procedere ist auf wenige Minuten nach der langdauernden Ischämie beschränkt und illustriert die rasche Manifestation des Reperfusionsschadens. Die Wirksamkeit des postconditioning ist auch bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt durch repetitive Re-Inflation des PTCA-Ballons gezeigt worden, jedoch stößt diese mehrfache Manipulation in einer wiedereröffneten Koronararterie naturgemäß auf Vorbehalte. Ein postconditioning kann auch pharmakologisch durch Cyclosporin A (einen Inhibitor der MPTP) und Exenatide (ein GLP-1 Analogon) rekrutiert werden, größere klinische Studien hierzu existieren bislang nicht. Bemerkenswerterweise gibt es Hinweise darauf, dass ein postconditioning auch organfern erfolgen kann (remote postconditioning). Diese Befunde verdeutlichen das Potential, das in der Minderung des myokardialen Reperfusionsschadens liegen kann. Kühlung beim Myokardinfarkt Experimentelle Studien zeigten, dass die Kühlung während einer Myokardischämie die Infarktausprägung erheblich verzögert. Die daraufhin initiierten Studien zur Kühlung bei Patienten mit STEMI (Cool-MI, ICE) waren jedoch negativ. Tatsächlich erfolgte die Kühlung in diesen Studien in keinem festen Zusammenhang zum Zeitpunkt der Reperfusion und eine genauere Betrachtung der Ergebnisse demonstrierte eine Protektion bei denjenigen Patienten, die zum Zeitpunkt der Reperfusion – nicht jedoch nachher - auf unter 35 Grad Celsius abgekühlt waren. Die Gruppe um Erlinge verfolgte diese Ergebnisse experimentell weiter und konnte zeigen, dass die akute Kühlung hinab auf unter 35 Grad Celsius vor Reperfusion die Infarktgröße verringert, eine Kühlung unmittelbar nach der Reperfusion aber keinen Einfluss auf die Infarktgröße mehr hatte. Dieser simple Diskreminator – Kühlung vor versus nach der Reperfusion - erklärt vollständig die negativen Befunde von Cool-MI und ICE. In einer Pilotstudie der Gruppe um Erlinge wurden Patienten mit ST-Hebungsinfarkt mittels kalter Infusionen und eines besonders leistungsfähigen intravaskulären Kühlsystems in der V. cava inf. im Herzkatheterlabor gekühlt bis drei Stunden nach erfolgreicher PTCA. Die Zeit bis zur Eröffnung der verschlossenen Koronararterie war nicht signifikant verlängert, die Infarktgröße, gemessen als Enzymfreisetzung und im MRT, war um rund ein Drittel reduziert. Zusätzlich verminderte die Kühlung das no-reflow Phänomen und war nicht mit schweren Nebenwirkungen assoziiert. Nach diesen Befunden besitzt die Protektion durch Kühlung vor der Reperfusion ein erhebliches therapeutisches Potential. Dieses wird in der zur Zeit laufenden, multizentrischen Chill-MI Studie bei zweimal 60 Patienten randomisiert überprüft. Gegenüber der Möglichkeit eines pharmakologischen postconditioning durch einmalige Infusion von z.B. Cyclosporin A scheint die Kühlung erheblich aufwändiger. Andererseits ist die Wirkung eines Pharmakon auf die Durchblutung des zu schützenden Myokards angewiesen, und gerade bei großen Infarkten kann eine Substanz durch Mikroembolisation und das no-reflow Phänomen möglicherweise genau diejenigen Myokardareale nicht erreichen, die von einem wirksamen Pharmakons profitieren könnten. Dem gegenüber wirkt die Kühlung unabhängig von der regionalen Durchblutung und kann damit das robustere Verfahren darstellen. Dies zu klären bedarf noch ausstehender größerer klinischer Studien. Kühlung und kardiogener Schock War in den Leitlinien aus 2005 der kardiogene Schock noch eine Kontraindikation für die neuroprotektive Hypothermie, so mehren sich die Hinweise, dass die Kühlung gerade hier indiziert sein kann. In isolierten Muskelstreifen aus nicht-insuffizienten und insuffizienten humanen Herzen sowie bei gesunden Schweinen wirkt eine milde Hypothermie (MH, 33°C) positiv inotrop, zudem vermindert MH das myokardiale stunning nach experimenteller Reanimation bei gleichzeitig schnellerem Absinken der Katecholaminspiegel. In Modellen des Myokardinfarktes und kardiogenen Schocks senkt MH die Mortalität, erhöht den systemischen Gefäßwiderstand und verbessert die systemische Sauerstoffbilanz. In ersten klinischen Studien senkt die MH bei Patienten mit instabiler Hämodynamik nach Myokardinfarkt den Katecholaminbedarf bei konstantem oder sogar erhöhtem Herzzeitvolumen. Fazit Insgesamt birgt das Konzept der kardiomyozytären Protektion durch Minderung des Reperfusionsschadens ein großes therapeutisches Potential und könnte die etablierten Therapien zur Wiederherstellung der Koronardurchblutung ergänzen. Die akute Kühlung bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt reduziert möglicherweise nicht nur die Infarktgröße, sondern stabilisiert darüber hinaus beim kardiogenen Schock die Hämodynamik und systemische Sauerstoffbilanz über die Induktion eines hypometabolischen Zustandes und einen katecholaminunabhängigen positiv inotropen Effekt. n Literatur beim Autor

1 ass. Prof. PD Dr. Dirk von Lewinski, Dr. Michael Schwarzl, Ass.Prof. Priv.-Doz. Dr.med. Heiner Post Klin. Abteilung für Kardiologie Universitätsklinik für Innere Medizin Medizinische Universität Graz

D. von Lewinski, M. Schwarzl, H. Post 1, Wiener Klinisches Magazin 4/2012

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