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Hämato-onkologische Intensivpatienten

Gefordert: Spezifisches Wissen der Intensivmediziner und Zusammenarbeit mit Onkologen

Die Lebenserwartung und Prävalenz von Krebserkrankungen steigt stetig an, was unweigerlich zu einer Zunahme an kritisch erkrankten Krebspatienten führt. Dieser Artikel erläutert, warum es in den letzten Jahrzehnten zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von intensivmedizinisch behandelten Krebspatienten kam, welche Gründe am häufigsten zur Aufnahme führen, und welche Risikofaktoren sich auf die Mortalität auswirken. Ferner wird die Wichtigkeit einer adäquaten Patientenselektion besprochen, sowie auf weitere Spezifika eingegangen. So bringt zum Beispiel das akute respiratorische Versagen als weitaus häufigste Organdysfunktion in dieser Patientengruppe sowohl prognostisch, diagnostisch, als auch therapeutisch etliche wichtige Besonderheiten mit sich. Die erfolgreiche Versorgung von Krebspatienten auf einer Intensivstation (ICU) setzt ein spezifisches Wissen der Intensivmediziner und eine gute Zusammenarbeit mit den behandelnden Hämatologen und Onkologen voraus.

Einleitung

Noch vor wenigen Jahren wurde aufgrund von inakzeptabel hohen Mortalitätsraten die Aufnahme von Krebspatienten auf eine Intensivstation (ICU) mit großer Skepsis betrachtet. Durch eine verbesserte Patientenselektion, allgemeine Fortschritte im Management von Organdysfunktionen, ein erweitertes Wissen um die Diagnose und Therapie spezifischer Komplikationen des kritisch erkrankten Krebspatienten, sowie durch neue onkologische und infektiologische Therapieoptionen konnte eine deutliche Verbesserung der Prognose erreicht werden. Eine Vielzahl an Untersuchungen konnte eindrucksvoll zeigen, dass neben dem Performance Status vor einem ICU-Aufenthalt fast ausschließlich das Ausmaß der Organdysfunktionen zum Zeitpunkt der ICU-Aufnahme mit dem Hospitalsüberleben assoziiert ist. Viele Charakteristika einer Krebserkrankung, wie zum Beispiel das Vorliegen einer Neutropenie, eine rezent stattgehabte Chemotherapie, oder eine Komplikation nach autologer Blutstammzelltransplantation haben keinen Einfluss auf die Mortalität. Angesichts dieser Entwicklungen sind die althergebrachten und oft pauschalen Ressentiments der Intensivmedizin gegenüber krebskranken Patienten nicht mehr zu rechtfertigen.

Im Folgenden wird auf die Besonderheiten von nicht-chirurgischen Krebspatienten auf einer ICU eingegangen. Der mit Abstand häufigste ICU-Aufnahmegrund dieser Patienten ist das akute respiratorische Versagen gefolgt von septischen Komplikationen und zum Teil spezifischen onkologischen Komplikationen beziehungsweise Notfällen (Tabelle 1).

Respiratorische Insuffizienz

Das akute respiratorische Versagen (ARV) ist der mit Abstand häufigste Aufnahmegrund von Krebspatienten an eine ICU und zugleich der wichtigste Risikofaktor für schwere Verläufe und erhöhte Mortalität – vor allem dann, wenn eine invasive Beatmung notwendig wird. Auch aufgrund der teils spezifischen diagnostischen und therapeutischen Besonderheiten ist das ARV somit das zentrale Organversagen in dieser Patientengruppe.

Prognostische Bedeutung der invasiven Beatmung (IMV)

Noch in den 80er-Jahren lag die Mortalität invasiv beatmeter Krebspatienten mit ARV bei bis zu 90 Prozent. Heutzutage liegt sie auch in Patientenkollektiven mit hohen Anteilen an Mehrorganversagen und Sepsis trotz durch Scores höher prognostizierter Mortalität unter 60 Prozent. Hochspezialisierte Zentren publizieren bereits Mortalitätsraten von knapp über 30 Prozent in unselektierten Patientengruppen (hämatologische und solide Malignome), die im Zuge eines Zwei- oder Mehrorganversagens invasiv beatmet werden. Diese Erfolge sind auf eine verbesserte Patientenselektion, allgemeine Fortschritte in Beatmungs- und Supportivtherapie, Weiterentwicklung der Diagnostik (siehe weiter unten), sowie auf neue antimikrobielle Substanzen (vor allem Antimykotika) zurück zu führen.

Definition, Ursachen und Diagnostik

Üblicherweise handelt es sich um ein hypoxisches ARV (PaO2/FiO2-Ratio < 200). Insbesondere bei hämatologischen Patienten kündigen sogenannte „Respiratory Events“ bereits frühzeitig und vor dem Auftreten einer Oxygenierungsstörung die drohende Beeinträchtigung des respiratorischen Systems an: Infiltrate im Lungenröntgen, erhöhte Atemfrequenzen, Husten, Sputum, Rasselgeräusche, Thoraxschmerzen, und Hämoptysen sind mit erhöhten Intubationsraten und Mortalität assoziiert.

Ein ARV mit unbekannter Ätiologie ist bei Krebspatienten mit schlechter Prognose assoziiert. Die somit notwendige Abklärung der mannigfaltigen, häufig infektiologischen und teilweise sehr spezifischen Ursachen (Tabelle 2) erfordert die Abarbeitung eines aufwändigen, jedoch evidenzbasierten Diagnosealgorithmus (Tabelle 3). Neben nicht-invasiven Tests sollte eine broncho-alveoläre Lavage durchgeführt werden, die in knapp 20 Prozent der Fälle zusätzliche diagnostische Informationen erbringt und dann sicher durchgeführt werden kann, wenn unter O2-Insufflation SpO2-Werte > 90 % erreicht werden. (Azoulay et al, Am J Respir Crit Care Med 2010)

Nicht-invasive Beatmung (NIV) verhindert Intubation und reduziert Mortalität

Bei Krebspatienten und anderen Immunsupprimierten besteht Evidenz für den Einsatz der NIV bei hypoxischem ARV. Bei ihnen kann der frühzeitige (!) Einsatz einer NIV im Vergleich zu einer ausschließlichen O2-Insufflation Intubationsraten und Mortalität reduzieren. Die diesbezüglichen prospektiv randomisierten Studien sind jedoch klein, die Patientengruppen heterogen und die eingeschlossenen Krebspatienten hatten allesamt hämatologische Erkrankungen, so dass eine konzise Erweiterung der Evidenz auf diesem Sektor wünschenswert wäre. Bis auf weiteres sollten alle Krebspatienten mit hypoxischem ARV gemäß der derzeit in Überarbeitung befindlichen S3-Richtlinie einen NIV-Versuch zur Vermeidung der Intubation erhalten.

NIV oder IMV als primäre Beatmungsform?

Ob bei Krebspatienten mit beatmungspflichtigem ARV die primäre Beatmungsform (NIV vs. IMV) einen Einfluss auf die Mortalität hat, ist nicht durch prospektiv kontrollierte Studien belegt. Während eine einzelne retrospektiv gematchte Analyse einen Überlebensvorteil für den primären Einsatz der NIV zeigte (Azoulay et al, Crit Care Med 2001), konnten ähnlich konzipierte Studien diese Ergebnisse nicht reproduzieren. Dahingegen galt bis dato, dass eine sekundäre Intubation nach einem gescheiterten NIV-Versuch mit exzessiv hohen Mortalitätsraten (80–90 %) assoziiert ist. Bei mittlerweile akzeptablen Mortalitätsraten unter primärer IMV und zwischenzeitlich gut definierten Risikofaktoren für ein NIV-Versagen (Tabelle 4) empfiehlt ein Expertenkonsensus bei Krebspatienten mit hypoxischem ARV primär eine NIV zu beginnen; bei Vorliegen zumindest eines Risikofaktors für das Auftreten eines NIV-Versagens sollte jedoch die Intubation und konsekutive IMV erwogen werden (Soares et al, J Crit Care 2010). Eine ganz rezente Multizenterstudie (1.302 hämatologische Patienten mit ARV, retrospektiv) verglich den primären Einsatz von (1) NIV mit (2) primärer Intubation und IMV, beziehungsweise mit (3) NIV-Versagen und sekundärer IMV. Während erfolgreiche NIV erwartungsgemäß mit dem besten Überleben assoziiert war, bestanden zwischen den Patienten der Gruppen (2) und (3) überraschenderweise keine signifikanten Mortalitätsunterschiede. Nach Anwendung eines Propensity Scores zeigte der Einsatz der NIV einen unabhängigen und signifikanten Überlebensvorteil (Gristina et al, Crit Care Med 2011). Trotz ihrer methodischen Probleme zeigt diese Studie zweifelsohne den dringenden Bedarf nach einer gut konzipierten prospektiven Untersuchung zu dieser Frage.

Sepsis

Krebspatienten haben ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko für das Auftreten von septischen Komplikationen. Obwohl Krebspatienten von der Teilnahme an den meisten großen Sepsisstudien der vergangenen Jahre ausgeschlossen waren, konnte gezeigt werden, dass

  1. die aus den Studien abgeleiteten Therapieempfehlungen auch bei Krebspatienten angewendet werden,
  2. die Sepsis-assoziierte Mortalität auch in dieser Patientengruppe deutlich abgenommen hat und
  3. zum Teil derjenigen von nicht-onkologischen Patienten entspricht.

 

Insofern sollten onkologische Patienten bis auf weiteres nach den Empfehlungen der jeweils geltenden Sepsis-Leitlinien behandelt werden.

Nahezu jeder zweite Krebspatient mit Sepsis hat eine rezente Chemotherapie hinter sich und/oder ist neutropenisch. Beide Faktoren haben (abgesehen von längerfristig bestehender Neutropenie) keinen Einfluss auf das Überleben. Das Entfernen beziehungsweise Wechseln eines zentralen Venenkatheters, die erfolgreiche Identifizierung eines Erregers, sowie möglicherweise die Kombination eines Pseudomonas-wirksamen ß-Laktam mit einem Aminoglykosid bei neutropenen Patienten, sind mit einem verbesserten Überleben assoziiert. Im Gegensatz dazu ist ein erhöhtes Ausmaß an Organdysfunktionen, die Notwendigkeit einer IMV, ein pulmonaler Infektionsfokus und eine Pilzinfektion mit schlechtem Überleben assoziiert.

Liegt eine Sepsis bei neutropenischen Patienten vor, entspricht die antimikrobielle Therapie der des neutropenischen Fiebers, es sei denn, ein manifester oder suspizierter Fokus erfordert eine Modifikation, beispielsweise bei Vorliegen eines pneumonischen Infiltrates. Der Einsatz von G-CSF Präparaten ist in dieser Indikation zwar nicht unüblich, jedoch nicht evidenzbasiert. Für Details zu antimikrobiellen Therapien bietet sich das Studium der Homepage der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie oder des Infektionsnetz Österreich an. (www.dgho-infektionen.de bzw www.infektionsnetz.at )

Weitere wichtige Krankheitsbilder

Unabhängig vom Aufnahmegrund bieten etwa 25 Prozent aller Patienten im Rahmen eines ICU-Aufenthaltes eine für onkologische Krankheitsbilder spezifische Komplikation. So stellen beispielsweise das Management von Arzneimittelreaktionen nach Immuno- oder Chemotherapie, Tumorlysesyndrome, maligne Atemwegsobstruktion, KMT-assoziierte Komplikationen, gehäuft bei Krebspatienten vorkommende Elektrolytstörungen wie Hyperkalzämie und SIADH, oder thrombotische Mikroangiopathien spezifische Herausforderungen an die behandelnden Intensivmediziner und Onkologen (Tabelle 1).

Mögliche Aufnahmekriterien

Empfehlungen zu Aufnahmekriterien können nur grobe Orientierung bieten, müssen im Einzelfall auf ihre Sinnhaftigkeit überprüft und unter Umständen verworfen werden. Auf dem Boden bestehender Evidenz empfiehlt ein Expertenkonsensus folgendes (Azoulay et al, Ann Intensive Care 2011):

  • Ein „Full-Code Management“ ohne Einschränkungen ist angezeigt bei Patienten mit: Remission der Krebserkrankung, neu diagnostizierten therapienaiven Malignomen mit guter Lebenserwartung (> 1 Jahr), Vorhandensein eines kurativen Therapieansatzes (zum Beispiel hämatologische Erkrankungen unter Induktions- oder Konsolidierungstherapie), Komplikationen der autologen KMT, niedrig-malignen hämatologischen Erkrankungen (in ausgewählten Fällen), partieller Remission bei Myelom, fortgeschrittenen soliden Tumorerkrankungen, sofern eine onkologische Therapiemöglichkeiten mit der Option auf Langzeitüberleben besteht.
  • Ein „ICU-Trial“, also ein initiales „Full-Code Management“ gefolgt von einer Re-Evaluation der intensivmedizinischen Behandlungsindikation nach frühestens drei bis fünf Tagen ist möglicherweise bei Patienten sinnvoll, die oben genannte Kriterien nicht erfüllen, für die jedoch lebensverlängernde Therapieoptionen vorhanden sind, deren Ansprechen jedoch noch nicht absehbar ist. Lecuyer konnte zeigen, dass bei Patienten dieser Kategorie, die mit einem Zwei- oder Mehrorganversagen invasiv beatmet werden, keines der klinischen Merkmale zum Aufnahmezeitpunkt mit der Krankenhausmortalität korreliert. Erst nach Tag 3 des ICU-Aufenthaltes bestehen Unterschiede der LOD Scores zwischen Überlebenden und nicht-Überlebenden. Die Mortalität in dieser sehr kranken Patientengruppe lag bei hohen 80 Prozent. Bemerkenswerterweise überlebte kein Patient, bei dem nach Tag 3 eine Therapieintensivierung (Intubation, Nierenersatztherapie, Vasopressoren) notwendig wurde (Lecuyer, Crit Care Med 2007).
  • Patienten, für die keine lebensverlängernde onkologische Therapieoption besteht, die nach einer allogenen Knochenmarktranstransplantation eine unkontrollierte oder refraktäre Graft-versus-Host-Disease bieten, für die unter laufender onkologischer Therapie eine schlechte Lebenserwartung (< 1 Jahr) besteht, die innerhalb der vorangegangenen drei Monate überwiegend bettlägerig waren, oder die eine Intensivtherapie ablehnen, sollten nach derzeitigem Ermessen keine forcierte Intensivtherapie erhalten.

Unklare Fragen

Etliche Fragen im Zusammenhang mit kritisch erkrankten Krebspatienten sind bis dato nicht geklärt und zum Teil Gegenstand laufender Untersuchungen:

  • Wie ist das Langzeitoutcome, insbesondere qualitative Parameter wie Lebensqualität und Funktionalität? Oftmals wird im Anlassfall von Patienten, Angehörigen, aber auch Pflegern und Kollegen befürchtet, dass primär das Leiden, nicht das Leben verlängert wird. Diese Sorge dürfte zumindest bei Patienten mit kurativen Therapieansätzen unberechtigt sein, jedoch könnte eine bessere Evidenzlage nachhaltig das Vertrauen aller Beteiligten in getätigte Aufnahme- und Therapieentscheidungen stärken.
  • Wie effektiv ist die Kommunikation zwischen Intensivmedizinern und Hämatologen/Onkologen? Diese Frage drängt sich insbesondere im Zusammenhang mit Transfer- und End-of-Life-Entscheidungen auf.
  • Welchen Einfluss nimmt das Fehlen einer Abteilung für Hämatologie/Onkologie auf das Outcome eines Krebspatienten auf der Intensivstation?
  • Welchen Einfluss hat ein ICU-Aufenthalt auf den Verlauf der Grunderkrankung?
  • Welche spezifischen Bedürfnisse haben Angehörige dieser Patienten?
  • Wie können die Übergänge von Intensiv- zu Palliativmedizin optimiert werden?
  • Während die Effektivität eines frühzeitigen ICU-Transfers beim ARV gut belegt ist, ist der optimale Transferzeitpunkt im Zusammenhang mit anderen Organdysfunktionen unklar. Die Aktualität dieser Frage wird durch eine rezente Publikation dokumentiert, in welcher die primäre Versorgung von Patienten mit akuter Leukämie und schlechten Prognosefaktoren auf einer ICU einen Überlebensvorteil zeigte, obwohl zum Transferzeitpunkt (noch) überhaupt keine Organdysfunktion bestand (Lengliné et al, Leuk Lymphoma 2012).
  • Welche Bedeutung hat der Einsatz der NIV als sogenannte „Ceiling-Therapie“ bei aufgrund der Gesamtsituation ausgesprochener Do-Not-Intubate-Order hinsichtlich Kurz- und Langzeitüberleben und vor allem Lebensqualität?
  • Wie sicher und wie effektiv ist die Anwendung intensivmedizinischer Maßnahmen (beispielsweise einer NIV) auf einer Normalstation?
  • Welchen Benefit hätte eine hämatologisch/onkologische Intermediate-Care-Station?

Volume Dependency

Die Mortalität von Krebspatienten mit ARV und septischen Komplikationen ist abhängig von der Anzahl der mit diesen Diagnosen pro Jahr behandelten Patienten auf einer jeweiligen ICU (=„volume dependent“). Sogenannte „High-Volume-ICUs“ befinden sich im Vergleich zu „Low-Volume-ICUs“ vermehrt in Universitätskliniken und Häusern, die über eine Abteilung für Hämatologie und/oder Onkologie verfügen. Diese Tatsache muss bei der Bewertung von Studien zum Thema berücksichtigt werden, da diese oft aus hochspezialisierten Zentren stammen. Zwar wurden rezent ermutigende Ergebnisse aus nicht-spezialisierten Zentren berichtet, jedoch zum Teil auch nach wie vor inakzeptabel hohe Mortalitätsraten. So sollte versucht werden, diese offensichtliche Diskrepanz durch geeignete edukative Maßnahmen zu beheben. In komplexeren Fällen wird jedoch nach wie vor der Transfer betroffener Patienten in eine Spezialklinik zu erwägen sein.

Fazit

Die verbesserte Prognose von krebskranken Intensivstationspatienten ist durch allgemeine Fortschritte im intensivmedizinischen Management und durch spezifische Erkenntnisse und deren Anwendung zu erklären. Neben einer verbesserten Patientenselektion konnten Besonderheiten im Management einzelner Organversagen identifiziert werden. Außerdem müssen relativ häufig Komplikationen behandelt und Therapieformen eingesetzt werden, die ausschließlich bei Krebspatienten vorkommen. Die erfolgreiche Versorgung dieser zum Teil sehr komplexen Patienten erfordert einerseits ein spezifisches Grundwissen der Intensivmediziner und andererseits eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Hämatologen und Onkologen. Im Lichte der bestehenden Evidenz ist eine generelle Zurückhaltung bei der intensivmedizinischen Behandlung von Krebspatienten nicht gerechtfertigt.

 

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

 

Korrespondenz: Ass.-Prof. Dr. med. Peter Schellongowski Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Staudinger Intensivstation 13i2, Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien E-Mail: E-Mail:

1 Ass.-Prof. Dr. med. Peter Schellongowski Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Staudinger Intensivstation 13i2, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien

P. Schellongowski1, Th. Staudinger1, Wiener Klinisches Magazin 2/2012

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