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Abb. 1: Physiologischer Mechanismus der Fibrinolyse.

Abb. 1: Physiologischer Mechanismus der Fibrinolyse.

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Abb. 2: Physiologische Inhibitoren der Fibrinolyse.

Abb. 3: Assoziation zwischen aPTT, Thrombomodulinkonzentration und Protein C-Aktivität mit dem Ausmaß der Hypoperfusion, ausgedrückt als negativer Basenexzess.

Abb. 4: Pathomechanismen der Hyperfibrinolyse beim hämorrhagischen Schock.

Abb. 5: Hyperfibrinolyse mit Auflösung des Gerinnsels und völliger Defibrinierung im FIBTEM. Wirkung von Aprotinin: im APTEM (= EXTEM + Aprotinin): keine Hyperfibrinolyse sichtbar

 

Hyperfibrinolyse bei traumatischer Massivblutung

Ursache für erhöhtes Sterblichkeitsrisiko

Wird das physiologische Gleichgewicht zwischen Gerinnselbildung und Fibrinolyse gestört, kommt es zu Thrombosen oder zu einer Hyperfibrinolyse. Eine Schädigung der inhibitorischen Mechanismen oder eine überschießende Plasminbildung verschieben das Gerinnungssystem in Richtung einer gesteigerten Fibrinolyse, die dann zu massiver diffuser Blutung führen kann. Der hämorrhagische Schock ist nach aktuellen Erkenntnissen ein wesentlicher Trigger einer Hyperfibrinolyse. Die zugrundeliegende Plasminaktivierung wird vermutlich einerseits über eine vermehrte Freisetzung von Tissue Plasminogen Aktivator, andererseits über Protein C vermittelt.

Die Thrombelastometrie/graphie ist das Mittel der Wahl für die Diagnose einer systemischen Hyperfibrinolyse und für das Therapiemonitoring. Steht die Thrombelastometrie nicht zur Verfügung, müssen die Risiken für eine Hyperfibrinolyse erkannt, gegebenenfalls auch kalkuliert therapiert werden. Die Therapie mit einem Antifibrinolytikum ist grundsätzlich dann indiziert, wenn einer massiven diffusen Blutungsneigung die Steigerung der fibrinolytischen Aktivität zugrunde liegt. Hierfür steht augenblicklich nur Tranexamsäure, ein synthetisches Lysin-Analogon, zur Verfügung. Sie hemmt das Andocken von Plasminogen an das Fibrinmolekül und damit die Plasminbildung. Ob die prophylaktische Applikation von Tranexsamsäure bei Polytraumen mit einem hohen Risiko für Hyperfibrinolyse einen Nutzen aufweist, kann im Moment noch nicht endgültig beantwortet werden.

Einleitung

Massivblutungen mit konsekutiven Gerinnungsstörungen stellen ein erhebliches Problem in der Erstversorgung Schwerverletzter dar. Von all jenen Traumapatienten, die lebend das Krankenhaus erreichen, und in weiterer Folge versterben, verbluten etwa 40 Prozent [1]. Die verbleibenden sterben zumeist an den Folgen eines schweren Schädel-Hirn-Traumas.

Im Unterschied zu elektiv chirurgischen Patienten zeigen Schwerverletzte oft schon bei der Aufnahme Gerinnungsstörungen. Bei etwa einem Viertel aller Traumapatienten ist bereits bei der ersten Gerinnungsanalyse im Schockraum eine Koagulopathie nachweisbar [2] und dies gilt als ein unabhängiger Prädiktor der Sterblichkeit von Schwerverletzten [2]. Mit einer Zunahme der Verletzungsschwere, gemessen am Injury Severity Score (ISS) steigt auch die Inzidenz von Gerinnungsstörungen. Koagulopathische Patienten zeigen im Vergleich zu Verletzten mit gleicher Traumaschwere, aber ohne manifester Gerinnungsstörung eine deutlich höhere Sterblichkeit [2].

Bislang wurde die Koagulopathie zumeist auf die Verdünnung, den Verlust und Verbrauch von Gerinnungsfaktoren zurückgeführt. Als weitere Determinanten einer posttraumatischen Gerinnungsstörung gelten die Hypothermie und die Azidose [3]. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Schock und die konsekutive Minderperfusion unabhängig vom Gewebetrauma, eine Koagulopathie induzieren können. Dabei wird die Hyperfibrinolyse als grundlegender Mechanismus angesehen [4].

Fibrinolyse – Hyperfibrinolyse

Sowohl das Gerinnungssystem als auch das Fibrinolysesystem unterliegen durch eine Reihe von Aktivatoren und Inhibitoren einer engmaschigen Kontrolle. Das Fibrinolysesystem ist im Bereich des intakten Gefäßendothels ständig aktiv. Tissue Plasminogen Aktivator (tPA) wird im Endothel synthetisiert und es findet eine kontinuierliche Freisetzung von tPA statt, um die Perfusion in der Mikrozirkulation aufrechtzuerhalten [5]. tPA bindet an Fibrin und aktiviert somit lokal Plasminogen zu Plasmin. In Anwesenheit von Fibrin läuft diese Reaktion in tausendfacher Geschwindigkeit ab und wird damit direkt am Gerinnsel lokalisiert [6]. Diese ortsständige Aktivierung von Plasmin am Fibrinclot ist essentiell für eine lokale Fibrinolyse. Plasmin führt zur Aufspaltung des Clots und zur Entstehung von Fibrin-Spaltprodukten (Abb. 1). Diese lassen sich laborchemisch als D-Dimere nachweisen. Wird Plasmin in großen Mengen gebildet, kann es auch Fibrinogen spalten und zu einer Defibrinierung beitragen. Des Weiteren reduziert Plasmin auch die Aggregations- und Adhäsionsfähigkeit von Plättchen durch die Spaltung von Oberflächenrezeptoren der Thrombozyten [7].

Eine Reihe von Inhibitoren ist in der Lage die Fibrinolyse zu bremsen. Die aktive Form von thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) spaltet die Lysinbindungstellen von den Fibrinmolekülen im Fibrinclot ab. Die Bindung von Plasminogen an Fibrin wird dadurch erschwert und die Lyse des Gerinnsels verlangsamt. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) wird in Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Hepatozyten gebildet und inaktiviert sofort den frei zirkulierenden tPA. Ein weiterer Inhibitor, das α2-Antiplasmin neutralisiert freies Plasmin etwa 100mal stärker, als am Fibrinclot gebundenes. α2-Antiplasmin fungiert somit als Inhibitor für freies Plasmin, während clotgebundenes Plasmin unberührt bleibt (Abb. 2) [8].

Dieses Gleichgewicht zwischen Gerinnselbildung und Fibrinolyse ist sehr sensibel. Eine Schädigung der inhibitorischen Mechanismen oder eine überschießende Plasminbildung verschieben das Gleichgewicht in Richtung einer gesteigerten Fibrinolyse. Die systemische Aktivierung der Fibrinolyse wird als Hyperfibrinolyse bezeichnet und kann durch die Auflösung von Gerinnseln und die Zerstörung des zirkulierenden Fibrinogens zu einer lebensbedrohlichen Blutung führen.

Pathophysiologie der Hyperfibrinolyse bei schwerem Trauma

Hyperfibrinolysen sind bei schweren Polytraumen wahrscheinlich häufiger, als in der Literatur beschrieben [9, 10]. Das Auftreten einer Hyperfibrinolyse kann bei Schwerstverletzten nicht sicher vorhergesagt werden. Hyperfibrinolysen wurden bei Verletzungen tPA-reicher Organe bei Lungen- und stumpfem Bauchtrauma, sowie bei Traumen des Urogenitaltraktes und Schädel-Hirn-Traumen [11, 12] häufiger beobachtet. In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass bei polytraumatisierten Patienten der Schock und die damit einhergehende Minderperfusion, unabhängig von der Gewebstraumatisierung zu erheblichen Gerinnungsstörungen führt. Je ausgeprägter der Schockzustand, desto schwerwiegender ist die Koagulopathie [4].

Hierbei scheint die Hyperfibrinolyse eine ganz wesentliche Rolle zu spielen. Trauma und Minderperfusion aktivieren die Fibrinolyse: einerseits durch eine vermehrte endotheliale Freisetzung von tPA, andererseits über einen Protein C vermittelten Aktivierungsweg.

Brohi et al. konnten in einer Studie zeigen, dass eine enge Korrelation zwischen negativem Basenexzess, als indirektem Schockmarker, und pathologischen Standardgerinnungstests (TPZ, aPTT) vorliegt und diese ist unabhängig von der Verletzungsschwere [13]. In dieser Untersuchung zeigten nur Patienten mit einem BE < – 6 mmol/l pathologische Standardgerinnungstests (Abb. 3). Weiterhin erhöhte sich die Konzentration des löslichen Thrombomodulins und erniedrigte sich die Aktivität von Protein C mit steigendem negativen Basenexzess (Abb. 3).

Pathophysiologisch wurde folgendes Modell der schockinduzierten Gerinnungsstörung postuliert: Thrombomodulin wird im Schock in großen Mengen vom Endothel exprimiert und bindet und inaktiviert Thrombin. Dies hat mehrere Konsequenzen.

  1. Thrombin steht nicht mehr in ausreichender Menge für die Spaltung von Fibrinogen und zur Thrombozytenaktivierung zur Verfügung.
  2. Durch die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin wird die Bildung von TAFIa vermindert. Dadurch wird der Clot weniger stabil und vulnerabler für einen fibrinolytischen Abbau.
  3. Der Thrombin/Thrombomodulin-Komplex aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C (aPC) bindet Protein S und dieser Komplex inhibiert die Akzeleratoren aFV und aFVIII. Dadurch wird die Gerinnungsaktivierung deutlich verlangsamt. Durch die Komplexbildung mit Thrombomodulin verkehrt sich der prokoagulatorische Effekt von Thrombin somit in einen antikoagulatorischen.
  4. aPC führt zu einem Verbrauch von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1). Es steht somit weniger PAI-1 zur Inhibierung des im Schock ohnehin vermehrt freigesetzten tPA zur Verfügung. Damit kann tPA große Mengen von Plasminogen zu Plasmin aktivieren. Eine (Hyper)Fibrinolyse wird in Gang gesetzt.

Ein weiterer Mechanismus, der eine bestehende Fibrinolyse verstärkt, ist die im Schock deutlich eingeschränkte Leberdurchblutung. Die Leber kann ihrer Klärfunktion nicht mehr in vollem Umfang nachkommen. Plasmin wird unzureichend aus der Zirkulation entfernt [13].

Dass schwere Traumen zu einer Hyperfibrinolyse führen können, wurde schon vor 40 Jahren beschrieben [14]. Die Inzidenz einer Hyperfibrinolyse nach Traumen ist spekulativ, wird aber je nach Schwere des Traumas, in der Größenordnung zwischen fünf und 20 Prozent gemutmaßt [3, 9, 15]. Es liegen dazu keine größeren Studien vor. Polytraumatisierte Patienten im schweren Schock und mit Katecholaminunterstützung bei der Aufnahme weisen eine hohe Inzidenz an Hyperfibrinolysen auf [15]. In unserer Studie an 33 schwerverletzten Patienten mit thrombelastometrisch nachgewiesener Hyperfibrinolyse konnten wir eine Sterblichkeit von 88 Prozent ermitteln. Diese lag deutlich über der erwarteten Sterblichkeit nach dem TRISS [15]. Der zeitliche Ablauf der Hyperfibinolyse beeinflusste maßgeblich das Outcome, indem die fulminanten Formen mit 100-prozentiger Letalität assoziiert waren (Abb. 4).

Die Fibrinolyse ist ein an sich sinnvoller Mechanismus, um durch Thromben verursachte Mikrozirkulationsstörungen nach Aktivierung der Gerinnung so rasch wie möglich wieder zu beseitigen. Eine überschießende Fibrinolyse kann jedoch schwerwiegende Blutungen nach sich ziehen.

Diagnose der Hyperfibrinolyse

D-Dimere

Jedes Trauma geht neben einer Gerinnungsaktivierung auch mit einer verstärkten fibrinolytischen Aktivität einher. Dies ist auch anhand der erhöhten D-Dimere laborchemisch nachweisbar. D-Dimere zeigen allerdings keine Korrelation zum Auftreten und dem Ausmaß einer Hyperfibrinolyse und sind daher als Fibrinolysemarker im Rahmen einer akuten Blutung ungeeignet [16].

Thrombelastometrie

Die Thrombelastometrie stellt eine viel versprechende patientennahe Messmethode zur raschen Gerinnungsanalytik dar [16, 17]. Im Unterschied zu standardmäßigen Gerinnungstests kann mit Hilfe der Thrombelastometrie nicht nur die Zeit bis zum Einsetzen der Gerinnung, sondern auch die Geschwindigkeit der Gerinnselbildung und die maximale Festigkeit des Gerinnsels erfasst werden. Dieses Testverfahren kann ohne Zeitverzögerung bereits im Schockraum durchgeführt werden. Dadurch können Therapieentscheidungen rascher erfolgen [18-20]. Generell spricht man von einer Hyperfibrinolyse, wenn die MCFEXTEM (maximal clot firmness, maximale Gerinnselfestigkeit im EXTEM) innerhalb von 60 Minuten um mehr als 15 Prozent abnimmt (Abb. 5). Eine weitere Differenzierung der Hyperfibrinolyse im ROTEM erfolgt nach dem Zeitpunkt des Beginns und dem Ausmaß der Hyperfibrinolyse [15].

Therapie der Hyperfibrinolyse

Antifibrinolytika

Für die Behandlung der Hyperfibrinolyse steht augenblicklich nur die Tranexamsäure zur Verfügung [21]. Aprotinin, ein unspezifischer Serin-Protease Inhibitor, wurde kürzlich wegen erheblicher Nebenwirkungen nach kardiochirurgischen Eingriffen vom Markt genommen [22]. Tranexamsäure (Cyklokapron®, Ugurol®, Anvitoff®) ist ein synthetisches Lysin-Analogon und hemmt das Andocken von Plasminogen an das Fibrinmolekül. Dadurch wird die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin gehemmt. Der Wirkungseintritt von Tranexamsäure ist im Vergleich zu Aprotinin verzögert, da freies Plasmin weiterhin wirksam ist [23]. Steht die Thrombelastometrie nicht zur Verfügung, sollte bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse eine kalkulierte Therapie mit Tranexamsäure gestartet werden. Als intitiale Dosis können ein bis zwei Gramm appliziert werden. Klare Therapierichtlinien oder randomisierte Studien zur antifibrinolytischen Therapie beim Polytrauma liegen jedoch nicht vor [24].

Fibrinogen

Da große Mengen Plasmin nicht nur Fibrin sondern auch Fibrinogen spalten, sollte nach Durchbrechen der Hyperfibrinolyse mit einem Antifibrinolytikum der Fibrinogenspiegel rasch angehoben werden. Dies gelingt am schnellsten mit Fibrinogenkonzentrat. FFP muss, um einen wirkungsvollen Anstieg der Fibrinogenkonzentration zu erreichen, in sehr hohen Mengen verabreicht werden.

Hämodynamische Optimierung

Die aggressive Behandlung des Schocks ist von zentraler Bedeutung. Durch eine Optimierung der Gewebeperfusion können die auslösenden Ursachen der Hyperfibrinolyse beseitigt oder gemildert werden. Dabei ist offensichtlich weniger eine Normalisierung des Blutdrucks als vielmehr eine Optimierung der Perfusion und Sauerstoffversorgung des Gewebes anzustreben.

Zusammenfassung

Die Hyperfibrinolyse beim Polytrauma ist eine lebensbedrohliche Gerinnungsstörung mit extrem hoher Sterblichkeit. Über die Entstehungsmechanismen der Hyperfibrinolyse wird derzeit intensiv geforscht. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperfibrinolyse sind die Verletzungsschwere, die hämodynamische Instabilität und die Verletzung von Organen, die tPA reich sind. Die Thrombelastometrie ermöglicht eine schnelle Diagnosestellung direkt am Patienten und ist der Bestimmung der D-Dimere überlegen. Für die Therapie steht momentan nur die Tranexamsäure zur Verfügung. Die prophylaktische Applikation eines Antifibrinolytikums kann nach derzeitiger Datenlage nicht empfohlen werden.

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* Institut für Anästhesiologie und Intensivtherapie, AUVA Unfallkrankenhaus Salzburg ** Klinik. für Anästhesiologie, Klinikum der Universität München, Deutschland

Herbert Schöchl*, Csilla Jámbor**, Wiener Klinisches Magazin 1/2009

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