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Abb. 1: Übersicht über nicht-randomisierte Studien, neurologisch gutes Überleben nach Herzstillstand. Blauer Balken: Kühlgruppe, % gutes Überleben; roter Balken: Kontrollgruppe ohne Kühlung. Studien in Zeitlicher Reichenfolge, 1959–2011.

Abb. 2: Implementation von therapeutischer Hypothermie in Europa (Länder in grau: keine publizierten Daten).

 
Intensiv- und Notfallmedizin 8. September 2011

Therapeutische Hypothermie

Richtiges Temperaturmanagement bei Patienten nach Herzstillstand

In Wien erleiden außerhalb des Spitals pro Jahr über 2.000 Patienten einen Herzstillstand, bei ca. 600 Patienten werden Wiederbelebungsmaßnahmen eingeleitet, 44 Prozent davon erreichen mit Spontankreislauf das Krankenhaus. Bis zur Spitalsentlassung sterben aber bis zu zwei Drittel dieser Patienten an Folgen des Herzstillstandes oder an ihrer Grunderkrankung. Diese „Postreanimations-Syndrom“ genannte Reperfusionserkrankung umfasst myokardiale Funktionsstörungen, zerebrale Schäden und eine systemische Inflammationsreaktion, die sich über den Verlauf von mehreren Tagen weiterentwickeln (1).

Die therapeutische milde Hypothermie, das Absenken der Körperkerntemperatur auf 33 °C, ist die einzige Therapie, für die mit prospektiv randomisierten Studien belegt ist, dass sie das neurologisch gute Überleben dieser Patientengruppe verbessert. 2002 wurde die Wirksamkeit therapeutischer Hypothermie nach Kreislaufstillstand durch zwei wegweisende Publikationen belegt (2, 3). Die therapeutische Hypothermie erlebt seitdem eine Erfolgsgeschichte. Sie wurde in die Reanimationsrichtlinien des European Resuscitation Council (ERC) (4) und der American Heart Association (AHA) (5) aufgenommen, und die Anzahl klinischer und experimenteller Publikationen zu diesem Thema steigt jährlich. Zugleich gibt es aber weiterhin offene Fragen und Kontroversen um diese wirksamste Therapie des hypoxischen Hirnschadens nach globaler Ischämie.

Wirkmechanismen

Hypothermie als neuroprotektive Strategie wird seit den 50er Jahren in Tiermodellen untersucht. Es ist noch nicht gelungen, ihre Wirkung auf einen einzelnen Wirkmechanismus zu reduzieren. Vielmehr scheint sie in zahlreiche jener Kaskaden einzugreifen, die durch Ischämie und Reperfusion in Gang gesetzt werden, und zu Nekrose oder Apoptose führen können.

Hypothermie reduziert den Sauerstoff- und Nährstoffverbrauch der Zellen in Abhängigkeit von ihrer Tiefe. Der Metabolismus wird pro Grad Celsius um fünf bis acht Prozent herabgesetzt (6, 7), was sich in einer Depression der elektrischen Aktivität des Gehirns ausdrückt. Diese Reduktion des Metabolismus allein kann die schützende Wirkung der Hypothermie jedoch nicht ausreichend erklären (7). Ischämie verursacht einen Abfall des energiereichen Adenosin-triphosphat (ATP), intra- und extrazelluläre Azidose, Versagen der ATP-abhängigen Na+-K+-ATPase, einen Zusammenbruch des zellulären Na+-Gradienten, und Ca+-Einstrom in die Zelle. Diese zelluläre Depolarisation verursacht die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren wie Glutamat, das seinerseits weiteren Ca++-Einstrom auslöst. Weil die CA++-Sequestrierung ATP- und O2-abhängig ist, versagt die Ca++-Pufferungskapazität der Zelle, es kommt zur Ca++-Überladung und Aktivierung der Apoptose. Diese Mechanismen verursachen letztendlich den Zelltod. Einige Stufen dieser Kaskade werden durch Hypothermie gehemmt (8–10). Hypothermie reduziert Glutamat- und Dopaminfreisetzung nach globaler Ischämie (11), und induziert Brain-derived neurotrophic factor, der seinerseits der Glutamatausschüttung entgegenwirkt (12, 13).

Im Rahmen der Reperfusion nach Ischämie kommt es zur Bildung von toxischen Sauerstoffradikalen. Diese können Zellschäden durch Lipidperoxidation, DNA-Toxizität und Induktion von Apoptose verursachen. Mehrere Studien konnten eine Hemmung von oxidativem Stress (14–16) und Lipidperoxidation (17) durch Hypothermie nachweisen.

Die durch Ischämie und Reperfusion ausgelöste Immunantwort schädigt das Gewebe nach Herzstillstand. Hypothermie fungiert als Immunmodulator, indem sie die Fähigkeit neutrophiler Granulozyten zur Gewebeinfiltration und Produktion von Leukotrienen inhibiert (18–21). Hypothermie hemmt in vitro die Zytokinproduktion (21, 22), nicht jedoch im Rattenmodell, wenn sie eine Stunde nach Herzstillstand induziert wird. Dies könnte ein Hinweis auf die Wichtigkeit früher Kühlung sein, da manche Zytokine ihre Maximalspiegel in der ersten Stunde nach Reanimation erreichen (TNFa, MIP1, GRO/KC, IL-2, IL-10) (23). Hypothermie mitigiert die Mikrogliaaktivierung nach Ischämie, deren genaue Bedeutung nicht bekannt ist. Es gibt sowohl Hinweise auf eine reparative Mikrogliafunktion, als auch auf eine schädliche durch Produktion von NO, TNFa und Glutamat (24).

Der programmierte Zelltod nach Ischämie wird durch pro- und antiapoptotische Faktoren gesteuert. Hypothermie beeinflusst viele Komponenten dieses Regelkreises. Einerseits werden, wie erwähnt, die Apoptose-induzierende Glutamatfreisetzung und Ca++-Überladung der Zelle durch Hypothermie verringert. Weiters werden die Translokation von Cytochrom C aus dem Mitochondrium ins Zytosol, eine frühe Stufe der Apoptose (25), und die daraus resultierende Kaspaseaktivierung gehemmt (26, 27). Das antiapoptotische Protein Bcl-2 wird durch Hypothermie induziert, während der proapoptotische Faktor BAX supprimiert wird (28, 29). Weitere Schutzmechanismen der Hypothermie sind die Suppression von Hirnödem nach Ischämie (20) und eine antiepileptische Wirkung (30).

Neben zahlreichen zellulären protektiven Mechanismen wirkt Hypothermie auch positiv auf hämodynamische Parameter. Eine umfassende Studie über die kardialen Wirkungen therapeutischer Hypothermie nach Herzstillstand hat rezent die Gruppe um Schwarzl und Post aus Graz publiziert (31). Im Schweinemodell konnte gezeigt werden, dass die Kühlung auf 33 °C zu einer Verbesserung der systolischen Funktion führt, ohne eine sympathische Aktivierung zu verursachen. Die diastolische Ventrikelfunktion hingegen scheint nicht positiv beeinflusst zu werden, das Myokard verliert vielmehr an Dehnbarkeit.

Bislang hat kein einzelnes Medikament das neurologische Outcome nach Herzstillstand entscheidend verbessert. Betrachtet man die Vielfalt und Vernetzung der Kaskaden des Zelluntergangs, die in der Ischämie und der Reperfusion aktiviert werden, verwundert dies nicht; wird ein Mechanismus gehemmt, können über positives und negatives Feedback andere Mechanismen stärker fungieren. Hypothermie hat einen Durchbruch in der Therapie der Reperfusionserkrankung möglicherweise durch ihre vielfältigen Angriffspunkte erreicht, sie wirkt gleichermaßen als therapeutischer „Cocktail“ und inhibiert multiple Zelltodkaskaden, bzw. setzt protektive Mechanismen in Gang.

Klinische Daten

Die erste Fallserie der modernen Medizin über die klinische Verwendung von therapeutischer Hypothermie stammt aus dem Jahr 1958 (32). Sie berichtet von vier Patienten, die einen Herzstillstand mit offener Herzmassage und therapeutischer Hypothermie neurologisch intakt überlebten. Die Konklusion dieses Reports ist die Empfehlung, „Patienten mit Zeichen des Hirnschadens nach Reanimation rasch auf 32 bis 34 °C abzukühlen“, womit die Autoren aktuelle Richtlinien vorwegnahmen. Nach einigen vielversprechenden Publikationen ging man jedoch wieder vom Kühlen von Patienten ab, bis die therapeutische Hypothermie von Vorreitern wie Peter Safar wiederentdeckt und in ihrer Wirksamkeit durch zahlreiche Tierstudien belegt wurde. Es folgten erneut Fallstudien und Machbarkeitsstudien (33–35), bis 2002 die europäische HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest)-Studiengruppe und Stephen Bernard in Australien mit prospektiven randomisierten Studien die Wirksamkeit der Hypothermie belegten (2, 3).

Die HACA-Studie inkludierte 275 komatöse Patienten nach beobachtetem Herzstillstand mit Erstrhythmus Kammerflimmern oder pulsloser ventrikulärer Tachykardie. Die Kühlung erfolgte mit kalter Luft. Nach sechs Monaten wiesen in der Hypothermiegruppe (n = 136) 75 Patienten (55 %) eine gute neurologische Funktion auf, verglichen mit 54 (39 %) in der Kontrollgruppe (kein Temperaturmanagement, n = 137) (39 %; p = .009; risk ratio 1.40; 95 % CI, 1.08–1.81). Die Studie belegte, dass therapeutische Hypothermie sicher und praktikabel ist und zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität nach sechs Monaten führt.

Bernard et al. inkludierten 77 komatöse Überlebende nach Herzstillstand mit Erstrhythmus Kammerflimmern oder pulsloser ventrikulärer Tachykardie. Hypothermie wurde mit Eispackungen induziert und für zwölf Stunden aufrechterhalten. In der Hypothermiegruppe (n = 43) überlebten 21 (49 %) Patienten mit gutem neurologischem Outcome, verglichen mit neun (26 %) von 34 Patienten in der Normothermiegruppe (p = .046; risk ratio, 0.74; 95 % CI, 0.58–0.95). In einer Metaanalyse (36) konnte gezeigt werden, dass man sechs Patienten mit therapeutischer Hypothermie behandeln muss, um einen Patienten mehr mit gutem Outcome zu haben (number needed to treat = 6).

Seither sind zahlreiche Arbeiten über therapeutische Hypothermie publiziert worden, einen Überblick darüber bietet Abbildung 1, in der Outcomedaten aus nicht-randomisierten Studien zusammengefasst sind. Holzer et al. verglichen 97 konsekutive Überlebende eines beobachteten Herzstillstands mit jeglichem Erstrhythmus, die mit einem endovaskulären Katheter gekühlt wurden, mit 941 historischen Kontrollpatienten. Von den 97 Patienten überlebten 51 (53 %) mit gutem neurologischen Outcome gegenüber 320 (34 %) von 941 in der Kontrollgruppe (p = .0003). Bemerkenswert an dieser Studie ist, dass fast ein Drittel der Hypothermiegruppe Asystolie oder pulslose elektrische Aktvität als Erstrhythmus hatten. Holzer konnte also zeigen, dass Hypothermie auch in einer unselektionierten Patientengruppe einen mit der randomisierten HACA-Studie vergleichbaren positiven Effekt hat.

Weitere Daten, die die Wirksamkeit von therapeutischer Hypothermie nach Herzstillstand belegen, stammen aus Registries. Arrich et al. (37) publizierten über das European Resuscitation Council Hypothermia After Cardiac Arrest Registry. In die Analyse wurden 587 Patienten inkludiert, von denen 461 unabhängig vom Erstrhythmus gekühlt wurden. Hypothermie senkte ungünstiges neurologisches Outcome von 68 auf 55 Prozent (p = .02). In Patienten, die einen Herzstillstand im Rahmen eines ST-Hebungsinfarkts (STEMI) erleiden, ergibt sich das logistische Problem, dass die rasche Koronarangiographie mit den Kühlbestrebungen kollidiert.

Knafelj et al. verglichen 40 konsekutive Patienten mit STEMI, die nach Herzstillstand gekühlt und interventionell behandelt wurden, mit 32 Kontrollpatienten aus einem früheren Vergleichszeitraum, die nur intervenionell behandelt, nicht jedoch gekühlt wurden (38). Die Kühlung erfolgte vor, während oder nach Intervention. Das neurologische Outcome in der Hypothermiegruppe war signifikant besser (55 % gegenüber 16 % in der Kontrollgruppe; p = .001), und die Kombination von Hypothermie und Koronarangiographie erwies sich als sicher und machbar. Während in dieser Studie die meisten Patienten nach Intervention gekühlt wurden, beschreiben Wolfrum et al. 16 konsekutive Patienten mit STEMI, die vor Intervention gekühlt wurden, im Vergleich mit 17 konsekutiven Patienten aus einem früheren Vergleichszeitraum. Wiederum erwies sich die Kombination von Hypothermie und Koronarangiographie als sicher und machbar, darüberhinaus führte die Initiierung der Kühlung noch vor Intervention zu keiner signifikanten Verlängerung der Door-to-Balloon-Time (39).

Welche Patienten sollen gekühlt werden?

Das ERC empfiehlt die Verwendung der therapeutischen Hypothermie (Temperatur zwischen 32 und 34 °C für 12–24 h) bei allen komatösen Uberlebenden eines Kreislaufstillstands, unabhängig davon, ob der initiale Herzrhythmus defibrillierbar (Kammerflimmern, pulslose Kammertachykardie) war oder nicht (Asystolie, pulslose elektrische Aktivität). Die geringere Evidenz für den Nutzen nach nichtdefibrillierbaren Herzrhythmen wird eingeräumt (4, 40). Eine Zusammenfassung der Richtlinien findet sich in Tabelle 1.

In einer rezenten retrospektiven Kohortenstudie konnten Testori et al. die Evidenzlage für die Gruppe der Patienten mit Erstrhythmus Asystolie oder pulsloser elektrischer Aktivität verbessern und einen Vorteil für neurologisch gutes Überleben durch therapeutische Hypothermie auch für diese Patientengruppe nachweisen (41). Aus 1.638 Patienten mit dem Erstrhythmus PEA oder Asystolie wurden jene ausgewählt, die einen beobachteten Kreislaufstillstand hatten und das Akutereignis für zumindest 24 Stunden überlebten; exkludiert wurden jene, die schon vor Kreislaufstillstand eine eingeschränkte neurologische Funktion aufwiesen, oder eine zerebrovaskuläre Ursache des Kreislaufstillstands hatten. 374 Patienten wurden analysiert. Sechs Monate nach dem Kreislaufstillstand wiesen in der Kontrollgruppe (keine Temperaturkontrolle, n = 239) 55 Patienten (23 %) gutes neurologisches Outcome auf, in der Hypothermiegruppe (n = 135) 47 Patienten (35 %, p = .016). Die Tatsache, dass Patienten mit verschiedensten Ursachen des Kreislaufstillstands in dieser Studie inkludiert waren, spricht für Hypothermie als Therapie der Wahl für komatöse Überlebende eines Kreislaufstillstands, unabhängig vom Erstrhythmus.

Eine große randomisierte Studie über Hypothermie im Patientenkollektiv mit nicht-schockbaren Erstrhythmen gibt es nicht, jedoch bietet diese Publikation von Testori und Kollegen ein weiteres Argument, auch diese Patienten mit therapeutischer Hypothermie zu behandeln. Vielmehr scheint es fragwürdig, ob es angesichts der Datenlage überhaupt noch ethisch vertretbar wäre, Patienten für eine derartige Studie therapeutische Hypothermie vorzuenthalten, und in eine normotherme Kontrollgruppe zu randomisieren.

Klinische Verwendung von therapeutischer Hypothermie

Die ERC-Richtlinien konstatieren, dass es „bislang keine Daten gibt, die darauf hinweisen, dass eine spezifische Kühlmethode im Vergleich zu einer anderen die Überlebensrate der Patienten erhöht“ (4). Zahlreiche Methoden mit unterschiedlichen Kühlstrategien und Kühlraten sind kommerziell erhältlich, der anschließende Überblick erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und soll keine Wertung der Methoden vornehmen. Prinzipiell kann man Oberflächenkühlmethoden von invasiven Methoden, die auf intravenösen Kathetersystemen beruhen, unterscheiden, weiters Systeme mit kontinuierlicher Temperaturrückkopplung von Systemen mit indirektem Feedback über Temperatursonden, die in den Alarm des Monitoringsystems aufgenommen werden. Mit Infusion von kalter Flüssigkeit steht eine einfache und ubiquitär zugängliche Methode für einen raschen Kühlbeginn zur Verfügung.

Kühlmethoden

Kalte Kristalloide

Die rasche Infusion von 30 ml/kg 4 °C kalter Flüssigkeit senkt die Körpertemperatur um ca. 1.7 °C (42). Faktoren, die die Effektivität beeinflussen können, sind Infusionsgeschwindigkeit und Muskelparalyse. Großlumige Kanülen und Druckbeutel sind empfehlenswert. Kalte Flüssigkeit zur Kühlung hat sich in zahlreichen Studien als sicher und effektiv erwiesen (42–45). Echokardiographische Untersuchungen zeigten keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion, sondern sogar einen Anstieg der Auswurffraktion eine Stunde nach Infusion, die Elektrolytbalance wird gewahrt (43) . Sicherheit und Effektivität der Kühlung mit kalter Flüssigkeit scheinen unabhängig von der Wahl des Kristalloids zu sein. In den zitierten Studien wurden Kochsalzlösung (43), Ringerlaktat (42, 46, 47) oder eine Kombination (48) erfolgreich angewandt. Während kalte Flüssigkeit effektiv kühlt, ist sie allein nicht ausreichend, um Hypothermie aufrecht zu erhalten (47). Die Vorteile der Methode liegen in der universellen Verfügbarkeit, dem niedrigen Preis, und der Möglichkeit der Kombination mit intravaskulären oder Oberflächenkühlmethoden. Kliegel et al. kühlten erfolgreich mit einer Kombination aus kalter Flüssigkeit und einem Kühlkatheter (46), Polderman et al. mit kalter Flüssigkeit und Oberflächenkühlung (48). Kalte Flüssigkeit wurde auch wiederholt im präklinischen Setting verwendet, unter anderem in zwei randomisierten Studien von Kim et al. (44) und Bernard et al. (45). Kim konnte die Temperatur von 63 Patienten um 1.24 °C reduzieren, Kontrollpatienten zeigten keine Temperaturveränderung. Wiederum war die Intervention sicher. Bernard et al. verabreichten 116 Patienten 1.900 ml kalter Flüssigkeit und konnten die Temperatur damit um 0.8 °C absenken.

Oberflächenkühlmethoden

Nicht-kommerzielle Kühlmethoden wie simple Eispackungen an Kopf, Nacken, Torso und Extremitäten erzielen relativ langsame Kühlraten (3) und erfordern hohe Aufmerksamkeit von Seiten der Pflege. Nicht-Erreichen der Zieltemperatur oder überschießendes Kühlen sind häufig (49). Kühldecken mit kontinuierlichem Temperaturrückkopplungssystem (z. B. Arctic Sun®, Medivance; Allon Thermowrap®, MTRE; Innercool STX®, Philips) erlauben eine präzise Temperaturkontrolle (50). Eine exakte Kontrolle der Temperatur um 33 °C wird auch für eine Oberflächenkühlmethode ohne kontinuierliches Temperaturrückkopplungssystem beschrieben (EMCOOLS Flex.Pad®, EMCOOLS) (51), wobei diese die Besonderheit aufweist, unabhängig von der Stromversorgung zu arbeiten, was sie zusätzlich für den präklinischen Gebrauch prädestiniert (52). Eine lokale Oberflächenkühlmethode nutzt den Nasenrachenraum, in den sie eine flüchtige Kühlsubstanz einbringt (RhinoChill®, BeneChill Inc.) (53). Auch dieses Gerät eignet sich für den präklinischen Gebrauch und wurde in einer randomisierten Studie unter laufender Reanimation eingesetzt (54).

Bei Oberflächenkühlmethoden, die intermittierend angebracht werden, ist essentiell, den Körper des Patienten zwischen den Anwendungen nicht zuzudecken, da auch ein dünnes Leintuch zu einem Temperaturanstieg führen kann.

Endovaskuläre Kühlmethoden

Die verschiedenen endovaskulären Kühlmethoden (zum Beispiel Coolgard 3000® , Zoll; Radiant Medical®; Innercool RTX®, Philips) verwenden eine Kühlsubstanz, meist Kochsalzlösung, die in einem Katheter, der in der unteren Hohlvene liegt, ohne Blutkontakt zirkuliert, und von einer Kontrolleinheit je nach Bedarf gekühlt oder gewärmt werden kann. Gemeinsam ist diesen Methoden eine präzise Temperaturkontrolle über kontinuierliche Temperaturrückkopplung. Für präklinischen Gebrauch stehen diese Methoden bislang nicht zur Verfügung.

Tømte et al. unternahmen in 167 Patienten im Rahmen einer nicht-randomisierten Studie den direkten Vergleich zwischen einem intravaskulären und einem Oberflächenkühlgerät (55). Es fanden sich keine Unterschiede in Kühleffektivität oder neurologischem Outcome.

Temperaturmessung

Kontinuierliche Temperaturmessung mit Temperaturalarmen ist während der Anwendung therapeutischer Hypothermie essentiell. Verschiedene Lokalisationen der Temperaturmessung reagieren unterschiedlich rasch auf Änderungen der Körperkerntemperatur, definiert als die zentralvenöse Temperatur. Die Ösophagustemperatur oder Bluttemperatur (über pulmonalarteriellen Katheter oder transpulmonalen Thermodilutionskatheter) sind bei rascher Kühlung empfehlenswert, bei langsamerer Kühlung auch Blasentemperatur oder tympanische Temperatur, wobei letztere artefaktanfällig erscheint (fehlendes Anliegen an der tympanischen Membran, falsch-niedrige Werte).

Wiedererwärmen

Rasches Wiedererwärmen nach therapeutischer Hypothermie ist schädlich (56). Die ERC-Richtlinien empfehlen eine Wiedererwärmungsrate von 0.25 bis 0.5 °C/Stunde. Geräte mit automatischer Feedbackkontrolle erlauben ein exaktes Einstellen der Wiedererwärmungsrate, aber auch passives Wiedererwärmen durch Zudecken des Patienten ist sicher und effektiv. Nach Wiedererreichen der Normothermie soll für 48 Stunden Hyperthermie vermieden werden, da diese das Outcome verschlechtern kann (57). Nach Wiedererwärmen können Analgetika, Sedativa und Relaxantien pausiert werden. Auch wenn nach Beendigung der Sedierung der Patient protrahiert komatös ist, ist bei manchen Patienten eine neurologische Erholung möglich. Durch die Anwendung von Hypothermie bzw. die damit verbundene längere Sedierung kann das Aufwachen verzögert stattfinden. Darüber hinaus ist in der Hypothermie der Abbau bestimmter Medikamente (z. B. Midazolam) gehemmt, was den Aufwachprozess zusätzlich verzögern kann (58).

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Kontraindikationen

Als Kontraindikationen sind laut Richtlinien eine vorbestehende (nicht therapeutisch induzierte) Gerinnungsstörung, schwere systemische Infektionen und ein nachgewiesenes Multiorganversagen anzusehen (4). Dem hinzuzufügen wären Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Körpertemperatur unter 30 °C haben, bzw. Patienten die terminal krank sind und für die erweiterte Intensivtherapie nicht mehr in Betracht gezogen würde, sowie Patienten, die vor dem Kreislaufstillstand komatös waren (59).

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können entweder Folge der Kühlmethode oder der Hypothermie selbst sein. Mit der Kühlmethode assoziierte Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien in einem Prozent der Anwendungen therapeutischer Hypothermie beobachtet (59) und umfassen Blutungen, Infektionen und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose in Patienten, die mit intravaskulären Kühlkathetern gekühlt wurden, sowie Lungenödem (insg. 8 Patienten) nach Kühlung mit kalter Flüssigkeit.

Hypothermie kann Elektrolytstörungen (Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie) verursachen, die in regelmäßigen Laborkontrollen wie bei jedem Intensivpatienten überprüft und korrigiert werden sollen. Klinische Daten über eine erhöhte Infektanfälligkeit sind kontrovers. Die HACA-Studie (2) bzw. eine Metaanalyse (36) von drei randomisierten Studien hat keine signifikant erhöhte Infektionsrate beschrieben, es wurde jedoch ein Trend zu einer höheren Rate von Infektionen und Sepsis in der Hypothermiegruppe festgestellt. Wolfrum et al. detektierten in einer retrospektiven Kohortenstudie Infektzeichen signifikant häufiger in der gekühlten als in der normothermen Gruppe (62 % vs. 24 %). Keimspektrum und klinische Ausprägung von Infekten, die in dieser Patientengruppe zu erwarten sind, wurden von Mongardon et al. in einer retrospektiven Kohortenstudie beschrieben, die 421 Patienten einschloss (334 gekühlt) (60). Infektiöse Komplikationen traten in 281 von 421 Patienten (67 %) auf, Pneumonien (318 Episoden) und Septitiden (35 Episoden) am häufigsten. Erreger waren in 64 Prozent gram negativ, der am häufigsten isolierte Keim war Staphylococcus aureus mit 57 Fällen. Im Vergleich von Patienten mit und ohne Infektionen zeigte sich, dass in der Gruppe der Infektpatienten signifikant häufiger therapeutische Hypothermie angewandt, und signifikant länger gekühlt wurde. Infektiöse Komplikationen waren in dieser Studie nicht mit niedrigerem Überleben oder schlechterem neurologischem Outcome verbunden. Eine erhöhte Vigilanz gegenüber Infekten erscheint in gekühlten Patienten angezeigt, nicht zuletzt weil Fieber als Indikator einer Infektion unterdrückt wird.

Hypothermie hemmt die Blutgerinnung abhängig von ihrer Tiefe (61). In den wesentlichen klinischen Studien, die therapeutische Hypothermie mit einer normothermen Kontrollgruppe verglichen, konnte kein Unterschied in relevanten Blutungskomplikationen festgestellt werden. Insbesondere auch in Kombination mit Koronarangiographie und bei hämodynamisch instabilen Patienten hat sich Hypothermie als sicher herausgestellt (62).

Hypothermie kann Bradykardie verursachen (3), die Gefahr hämodynamisch wirksamer Arrhythmien (schrittmacherpflichtige Bradykardie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern) steigt mit Temperaturen unter 30 °C , ist aber bei 33 °C sehr gering. Tiainen et al. untersuchten die Inzidenz von Arrhythmien in einer Untergruppe der HACA-Studie in 70 Patienten mit 24-Stunden-Holter-Aufnahmen. Die Hypothermiegruppe zeigte dabei keine Zunahme klinisch relevanter Arrhythmien (63).

Implementation von therapeutischer Hypothermie

Obwohl therapeutische Hypothermie nach Kreislaufstillstand bereits in den Reantimationsguidelines von 2005 empfohlen wurde, scheint es zumindest in manchen Ländern schwierig zu sein, sie flächendeckend in allen Krankenhäusern zu implementieren. Europa betreffende Daten zeigen hierbei ein Nord-Süd-Gefälle (Abb. 2). Aus Österreich gibt es publizierte Daten nur aus Niederösterreich, wo 43 Prozent der Intensivstationen ihre Patienten kühlen.

Ein Weg, therapeutische Hypothermie in einem Krankenhaus zu implementieren, wurde von Sunde et al. in einer prospektiven Beobachtungsstudie aufgezeigt. 2003 haben er und seine Koautoren begonnen, Patienten nach Kreislaufstillstand mit einem Bündel an Maßnahmen zu betreuen: Es wurde ein standardisiertes Behandlungsprotokoll erstellt, das neben der raschen Initiierung von therapeutischer Hypothermie eine frühe angiographische Intervention wenn indiziert, sowie eine strikte Kontrolle von Hämodynamik und physiologischen Parametern forderte. Alle an der Behandlung des Patienten direkt oder indirekt beteiligten Personen – Ärzte, Intensivpflege, Administration – wurden mit einbezogen. Daten wurden mittels eines Dokumentationsbogens erhoben und hinsichtlich Komplikationen und Outcome evaluiert. Mit diesem Maßnahmenpaket gelang es den Autoren, das gute neurologische Überleben von 26 Prozent im Vergleichszeitraum 1996 bis 1998 auf 56 Prozent im Beobachtungszeitraum 2003 bis 2005 anzuheben (64).

1 Nolan JP, Neumar RW, Adrie C, u. a.: Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A Scientific Statement from the International Liaison Committee on Resuscitation; the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke. Resuscitation 2008; 79:350–379[zitiert 2011 Juni 26]

2 Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest: N. Engl. J. Med 2002; 346:549–556[zitiert 2010 März 10]

3 Bernard SA, Gray TW, Buist MD, u. a.: Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N. Engl. J. Med 2002; 346:557–563[zitiert 2010 März 10]

4 Callaway CW, Shuster M, Eigel B, u. a.: Part 1 Executive summary: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Circulation 2010; 122:S657–S664

5 Field JM, Hazinski MF, Sayre MR, u. a.: Part 1: executive summary: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2010; 122:S640–656[zitiert 2011 Apr 19]

6 Rosomoff HL, Holaday DA: Cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption during hypothermia. Am. J. Physiol 1954; 179:85–88[zitiert 2010 März 10]

7 Lanier WL: Cerebral metabolic rate and hypothermia: their relationship with ischemic neurologic injury. J Neurosurg Anesthesiol 1995; 7:216–21

8 Siesjö BK, Bengtsson F, Grampp W, u. a.: Calcium, excitotoxins, and neuronal death in the brain. Ann. N. Y. Acad. Sci 1989; 568:234–251 [zitiert 2010 Okt 15]

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10 Illievich UM, Zornow MH, Choi KT, u. a.: Effects of hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg 1994; 78:905–11

11 Hachimi-Idrissi S, Van Hemelrijck A, Michotte A, u. a.: Postischemic mild hypothermia reduces neurotransmitter release and astroglial cell proliferation during reperfusion after asphyxial cardiac arrest in rats. Brain Res. 2004; 1019:217–225

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28 Eberspacher E, Werner C, Engelhard K, u. a.: Long-term effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration of apoptotic proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49:477–87

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31 Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, u. a.: The induction of mild hypothermia improves systolic function of the resuscitated porcine heart at no further sympathetic activation [Internet]. Acta Physiol (Oxf) 2011

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Tabelle 1 Zusammenfassung ERC-Richtlinien
Welche Patienten sollen gekühlt werden? Komatöse Überlebende eines Kreislaufstillstands, unabhängig vom Erstrhythmus
Kontraindikationen? Schwere systemische Infektion Nachgewiesenes Multiorganversagen Vorbestehende Koagulopathie (nicht therapeutisch induziert)
Wie soll gekühlt werden? Infusion von kalter Flüssigkeit 30 ml/kg Externe und/oder interne Kühlmethoden
Zieltemperatur? 32–34 °C für 12–24 Stunden
Temperaturmessung? Thermistor in Blase oder Ösophagus
Wiedererwärmen? 0,25–0,5 °C/h

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