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Photo: Klepetko
 
Intensiv- und Notfallmedizin 29. Oktober 2010

Invasive Pilzinfektionen

Immunsupprimierte Patienten mit hohem Risiko

Invasive Pilzinfektionen sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität von Patienten mit einem geschwächten Immunsystem. Dazu zählen neben HIV-Patienten vor allem Transplantationspatienten, onkologische Patienten und Patienten auf der Intensivstation. Das Keimspektrum hat sich in den vergangenen Jahren verschoben, nicht zuletzt durch prophylaktische Antimykotikabehandlung, die daher auch kontrovers diskutiert wird. Einer der häufigsten Keime der invasiven Mykosen ist Candidas, der bei immungeschwächten Personen mit einer hohen Mortalität verbunden ist.

 

Risikobasierte antimykotische Prophylaxe bei hämatologischen Patienten

Die antimykotische Prophylaxe erwies sich Mitte der 90er Jahre des 20. Jahrhunderts als wirksam zur Vermeidung invasiver Pilzinfektionen (IFI) bei manchen Hochrisikopatienten. Zwei große doppelblinde Studien etablierten die Wirksamkeit von Fluconazol bei der Prävention invasiver Candidiasis bei Empfängern von autologer und allogener Knochenmarktransplantation. Die Reduktion der invasiven Candidiasis, die durch die Einführung der prophylaktischen Fluconazol-Gabe erreicht worden war, führte jedoch zu einer Zunahme an invasiven Schimmelpilzerkrankungen (IMI) speziell von Aspergillus, der der häufigste Grund für IFI bei hämatologischen Patienten ist. Eine Entwicklung, die auch durch die zunehmende Intensität der chemotherapeutischen Regime oder das verlängerte Überleben der Patienten mit chronischer Neutropenie oder schwerer Graft-versus-host Reaktion gefördert werden könnte. Die Überlebensraten für hämatologische Patienten mit IMI sind schlecht, mit einer Gesamtmortalität von 55 bis 58 Prozent bei nachgewiesener Aspergillose. Eine möglichst sorgfältige Risikoabschätzung kann bei der Entscheidung helfen, ob eine antimykotische Prophylaxe und wenn ja, mit welchem Medikament zur Anwendung kommen soll, stellen Wolf et al fest. Krankheitstyp und Behandlungsplan, individuelle genetische Empfindlichkeit, Unterschiede in den nationalen, lokalen oder krankenhausspezifischen IFI-Raten, Komborbiditäten des Patienten, Vorliegen einer Eisenüberladung und verschiedene Stammzellspender und Empfängerfaktoren sind dabei zu beachten. Auch werden genauerer Informationen über die Bedeutung von Medikamenteninteraktionen, individuellem Toxizitätsrisiko der Patienten, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik verfügbar. Wichtige Faktoren des IFI-Risikos sind unter anderem höheres Alter, die Art der Erkrankung, die Intensität der Chemotherapie und der Einsatz von Kortikosteroiden, erwartete Schwere und Dauer einer Neutropenie, Einsatz eines zentralvenösen Katheters und vorangegangene IFI oder Pilzkolonisationen. Die Risikostratifikation ist der Schlüssel zur informationsbasierten Entscheidung über eine antimykotische Prophylaxe, resümieren die Autoren. Trotz wichtiger Einschränkungen in der ökonomischen Analyse, ist aufgrund des klinischen und Kosteneinflusses von IFI eine Prophylaxe, die auch gegen Schimmelpilze aktiv ist, bei selektierten Hochrisikopatienten kosteneffektiv als auch klinisch indiziert. Der Stellenwert von diesen, gegen Schimmelpilze aktiven Antimykotika abgesehen von Posaconazol sowie alternative Verabreichungsformen oder Dosierungsschemata befinden sich in Untersuchung. Derzeit, so die Autoren, gebe es keine Evidenz, die die Überlegenheit eines einzelnen schimmelpilzaktiven Präparats für die Prophylaxe nahelegt. Die zunehmende Evidenz für den Einfluss individueller genetischer und erworbener Faktoren auf die antimykotische Pharmakokinetik und der Bedeutung der Medikamenteninteraktionen führt zu einem stärkeren Interesse an individuelleren Ansätzen in der Auswahl der antimykotischen Medikamente und der Strategie für eine Prophylaxe. Der Stellenwert eines therapeutischen Drug Monitorings (TDM)wird kontrovers diskutiert, aber es gibt Hinweise, dass TDM in der Prophylaxe mancher schimmelpilzaktiven Azole notwendig sein könnte. 

Quelle: Joshua Wolf and Monica A. Slavin: Risk-based Antifungal Prophylaxis in Hematologic Malignancy and Stem Cell Transplantation, in: Current Infectious Disease Reports 2009, 11:420–426

Candida-Infektion und -Besiedelung bei Organtransplantierten

Pilzinfektionen sind bei Transplantatempfängern vor allem in den ersten sechs Monaten nach Transplantation ein häufiges Ereignis. Das häufigste Pathogen ist Candida albicans, aber auch non-albicans Candida-Spezies werden beschrieben, darunter C. tropicalis, C. krusei, C. glabatra und C. parapsilosis. Candida ist ein opportunistischer Keim der Schleimhaut, der im allgemeinen ohne pathogene Wirksamkeit bleibt. Im Fall des immungeschwächten Patienten kann eine Kolonisation jedoch nicht nur zur Infektion der Schleimhaut führen, sondern kann auch auf eine invasive Erkrankung und Verteilung hinweisen. Antoniewicz et al. von der Medizinischen Universität Wien untersuchten Prävalenz, klinische Zeichen und Symptome und das Spezies-Spektrum der Candida-Kolonisierung bei Organtransplantationsempfängern (OTR) und die verbundenen Risikofaktoren sowie die Bedeutung unterschiedlicher immunsuppressiver Regimes und die unterschiedlichen Posttransplantationsphasen. 400 Patienten nach Nieren, Herz, Lungen und Lebertransplantation wurden mit 405 gesunden Kontrollpersonen aus der Augen- und der Unfallabteilung des Spitals verglichen. Untersucht wurden jeweils oraler und genitaler Abstrich. Insgesamt wurden 458 Isolate von oraler Mukosa (245 von OTR, 213 Kontrollen) von 446 Personen (239 OTR, 207 Kontrollen) genommen, sechs OTR und sechs Kontrollpersonen waren doppelpositiv mit zwei verschiedenen Candida Spezies. Genital wurden 131 Isolate bei 131 Personen erfasst (72 OTR, 59 Kontrollen). Bei den Personen (OTR und Kontrolle), die sowohl oral als auch genital einen positiven Abstrich hatten, wurde in der Mehrzahl der Fälle die selbe Candidas Spezies an beiden Abstrich-Lokalisationen gefunden. Zwischen den drei unterschiedlichen Posttransplantationsperioden – bis sechs Monate nach Transplantation, sechs bis 18 Monate nach Transplantation und mehr als 18 Monate nach Transplantation – ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der frühen und der späten Phase mit 89 Prozent Candida-positiven Patienten in der frühen Phase und 56 Prozent in der Phase 18 Monate oder mehr posttransplant. Der Großteil der Patienten hatte eine kombinierte Immunsuppressionstherapie (IS), im allgemeinen eine Tripplekombination mit Kortikosteroiden plus einem Calcineurininhibitor, plus einem antiproliferativen Medikament oder ein Regime mit einem mTOR Antagonisten. Generell beobachtete man eine Reduktion der Dosierungen mit zunehmend längerer Posttransplantationsphase. Lungentransplantationspatienten erhielten generell die höchste Dosis an Kortikosteroiden und Tacrolimus. Herztransplantationspatienten erhielten signifikant höhere Dosen an Mycophenolatmofetil (MMF) als Nieren- und Lungentransplantationspatienten. Unter anderem zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Dosierungen von Tacrolimus höher zehn Milligramm pro Tag und positiven Kulturen aus dem Genitalbereich. Ergebnisse der Mundschleimhaut waren geringfügig nicht-signifikant. Ein nicht signifikanter Trend in Richtung häufige orale Candidiasis wurde bei Patienten mit hohen Tacrolimus Dosierungen festgestellt. Auch für Kortikosteroide sind in höheren Dosierungen (mehr als 10 mg) häufigere orale Candidiasis festgestellt worden ebenso wie für Patienten mit einer positiven Kultur aus dem Genitalbereich. Unter den untersuchten Risikofaktoren waren parenterale Ernährung und liegende peripher-venöse Zugänge bei einer kleinen Anzahl an Patienten vorhanden. Ebenso wie vorangegangene Cytomegalievirus-Infektionen. Genitale Besiedelung mit Candida war bei OTR signifikant assoziiert mit Diabetes mellitus mit einer insgesamt mehr als doppelten Zunahme des Risikos verglichen mit Patienten ohne Diabetes mellitus. Antibiotikaeinnahme hatte Einfluss auf symptomatische oropharyngeale Candidiasis und genitale Besiedelung, doch zeigte die Regressionsanalyse für beide Fälle keine Signifikanz. Patienten mit Zahnprothesen hatten ein beinahe doppelt so hohes Risiko für eine Besiedelung der Mundschleimhaut als jene ohne Zahnprothesen. Abgesehen von der bekannten höheren Wahrscheinlichkeit eine Candidiasis der Schleimhäute zu entwickeln, zeigen neuere epidemiologische Daten für immunsupprimierte Transplantationspatienten das Aufkommen von non-albicans Candida Spezies und resistenten Candida Spezies sowie anderen als Candida-Mykosen.

Quelle: L. Antoniewicz & D. Relijc & C. Poitschek & E. Presterl & A. Geusau: Mucosal Candida infection and colonisation as well as associated risk factors in solid organ transplant recipients, in: Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28:945–957

Candidiasis auf der Intensivstation

Bei den Pathogenen, die Sepsis und nosokomiale Infektionen verursachen, haben sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten Veränderungen ergeben, wobei eine Zunahme von Pilzinfektionen, speziell von Candida-Spezies deutlich wird. Candida-Infektionen des Blutkreislaufs rangieren in Nordamerika an vierter Stelle der nosokomialen systemischen Infektionen. Sie sind trotz Fortschritten im therapeutischen Management und der Verfügbarkeit wirksamerer antimykotischer Medikamente mit einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und höherer Mortalität verbunden. Kritisch kranke Patienten auf der Intensivstation und Patienten auf hämato-onkologischen Stationen habe das höchste Risiko für invasive Pilzinfektionen nicht nur wegen ihrer Immunsuppression sondern auch wegen der häufigen Anwendung invasiver Medizinprodukte und der breiten Verwendung von Antibiotika. Der Aufenthalt auf einer Intensivstation ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine nosokomiale Candida albicans oder Candida glabatra Infektion der Harnwege, wobei der Blutkreislauf und die Harnwege die beiden häufigsten Lokalisierungen einer Candida Infektion auf der Intensivstation sind. Bougnoux et al. stellten in einer einjährigen prospektiven Beobachtungsstudie an 24 Erwachsenen-Intensivstationen in Paris fest, dass 6.7 bzw 27.4 pro 1.000 Aufnahmen an einer systemischen bzw. einer Harnwegsinfektion mit Candida litten. Die durchschnittliche Dauer zwischen Aufnahme und Diagnose betrug 19.0 bzw. 17.2 Tage. Fluconazol war das am häufigsten verschriebene Antimykotikum. Die Mortalität auf der Intensivstation betrug 61.8 Prozent bei systemischer Candidiasis und 31.3 Prozent bei Candidiasis der Harnwege. Die Autoren fanden keine Unterschiede hinsichtlich Empfindlichkeit und genetischem Hintergrund zwischen den im Blut und jenen im Harn auftretenden Candida spezies.

Quelle: Marie-Elisabeth Bougnoux, Guillaume Kac, Philippe Aegerter, Christophe d’Enfert, Jean-Yves Fagon, CandiRea Study Group: Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France: incidence, molecular diversity, management and outcome, in: Intensive Care Med (2008) 34:292–299

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