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Abb. 1: Verlauf und Zusammenhänge eines kritischen Sauerstoffangebots.

Abb. 2: Determinanten des Sauerstofftransports.

Abb. 3: Wenn sich ein Faktor verändert, sind auf mehreren Ebenen Kompensationsmechanismen möglich: Steigerung des HZV, gesteigerte Sauerstoffextraktion und Optimierung der Beatmungssituation.

Abb. 4: Nicht die rasche Wiederherstellung der Sauerstofftransportkapazität, sondern die Wiederherstellung der Rheologie ist für den Resuscitations-Erfolg entscheidend.

Abb. 5: Eine Studie der Arbeitsgruppe um Intaglietta verglich zwei chemisch modifizierte hochvisköse Plasmaexpander miteinander und gegen niedervisköse, nicht-polyethylenglycolysierte Lösungen.

Abb. 6: In dieser extremen Stufe der Hämodilution haben die polyethylenglycolisierten, hochviskösen Lösungen auch in Bezug auf die Kapillarperfusion einen großen Vorteil gegenüber den niedrigviskösen.

Abb. 7: Signifikanter Unterschied hinsichtlich der Sauerstofftransportparameter zwischen den hoch und niederviskösen Lösungen.

Abb. 8: Kein Unterschied in der Gewebeoxygenierung zwischen hoch und niederviskösen Lösungen als auch zwischen beiden hochviskösen Lösungen: Gewebe PO2: 1–3 mmHg (normal: 23 mmHg !!)

 
Intensiv- und Notfallmedizin 29. Oktober 2010

Anämie auf der Intensivstation – wo liegen die Limits?

Zwischen optimaler mikrovaskulärer Rheologie und Vermeidung unnötiger Bluttransfusionen

Das Wort ‚Anämie‘ kommt aus dem Altgriechischen ἄναιμος (anaimos) und bedeutet „blutlos“. Das heißt, beim anämen Patienten ist die Anzahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, RBC) reduziert. Da die Erythrozyten als zelluläre Hauptbestandteile des Blutes für den Hämatokrit (Hkt) und damit die Viskosität (Vis) des strömenden Blutes verantwortlich sind, hat der anäme Patient einen erniedrigten Hkt und als Folge davon eine deutlich reduzierte Blutviskosität, die wiederum eine der bestimmenden Determinanten für die mikrovaskuläre Perfusion ist. Insbesondere für Patienten mit koronarem Risikoprofil (KHK) ist das Mortalitätsrisiko durch eine Anämie aufgrund der schlechten koronaren Reserve und der begrenzten Fähigkeit Herzzeitvolumen (HZV) zu steigern, deutlich erhöht, weswegen diese Patientengruppe einen gewissen „kritischen“ Hkt nicht unterschreiten sollte. Da man aber andererseits aus verschiedenen klinischen Studien weiß, dass die Gabe von Erythrozytenkonzentraten (EK) die Mortalität signifikant erhöht, ist für jeden Patienten individuell abzuwägen, wo sein kritischer Toleranzwert für die Anämie liegt, um einerseits eine optimale mikrovaskuläre Rheologie zu erreichen und andererseits unnötige Bluttransfusionen zu vermeiden. Ein wenig Klarheit in diesen „Konflikt“ zu bringen, ist die Absicht des folgenden Artikels.

Klinik des anämen Patienten

Klinisch imponiert der anäme Patient durch seine blasse Haut und Schleimhäute. Selbst ein klinisches Symptom unterschiedlicher Erkrankungen (Tumor, Niereninsuffizienz, okkulte Blutung etc …), verursacht die Anämie klinische Symptome wie Leistungsabfall, schnelle Ermüdbarkeit, Kopfschmerzen, Tinnitus, Synkopen, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Konzentrationsprobleme, Sehstörungen, charakteristische Geräusche in den Jugularvenen („Nonnensausen“), anäme Strömungsgeräusche über den Herzklappen ohne Herzklappenfehler. Klinische Alarmzeichen einer Anämie wie reaktive Tachycardie, Rhythmusstörungen, Tachypnoe können bei Patienten mit eingeschränkter Koronarreserve die Vorboten eines Angina pectoris Anfalls sein und bis hin zum Herzinfarkt führen.

Epidemiologie der Anämie beim Intensivpatienten

Anämie kommt klinisch häufig vor. Ab dem dritten Intensiv-Tag haben 95 Prozent aller ICU-Patienten ein erniedrigtes Hb (1), was in der klinischen Praxis sehr häufig Erythrozytentransfusionen zur Folge hat: Während ihres Aufenthaltes auf einer Intensivstation (ICU) erhalten 40 (Westeuropa) bzw. 45 Prozent (USA) der kritisch Kranken durchschnittlich fünf Erythrozytenkonzentrate (2, 3). 85 Prozent der Patienten mit einer ICU Aufenthaltsdauer von mehr als 13 Tagen erhalten eine Transfusion (3).

Ätiologie der Anämie auf der Intensivstation

Transfusionsbedürftige Blutverluste auf der Intensivstation entstehen neben den gängigen Ursachen (diverse internistische Grunderkrankungen, chirurgische Blutungen, traumatologische Blutung) durch Anlage/wiederholte Blutabnahmen aus zentralvenösen/arteriellen Leitungen, okkulte gastrointestinale Blutungen und häufige chirurgische Prozeduren: Bei kritisch kranken Patienten führt dies zu einem Blutverlust von durchschnittlich 25 bis 40 ml Blut/Tag (4). Ein Faktor, der eine bestehende Anämie beim Intensivpatienten unterhalten bzw. verschlechtern kann, ist die Sepsis: Reduziertes Serum-Fe führt zu einer „Anemia of Inflammation“, die einen protektiven Effekt für die Infektionsanfälligkeit des Intensivpatienten hat. Beim kritisch Kranken führen eine signifikant erniedrigte Produktion von EPO (IL-1 und TNF-α inhibieren die EPO-Produktion unabhängig vom akuten Nierenversagen), ein gestörter Knochenmarksresponse auf EPO (IL-1, IL-6 und TNF-α supprimieren direkt das Knochenmark) sowie eine reduzierte Lebensdauer der RBC zur „Anemia of Immune Activation“ (4).

Weitere Faktoren, die zu einer Verschlechterung der Anämie beim Intensivpatienten führen, sind Koagulopathien, Hämolyse, Hypoadrenalismus und – nicht zu vergessen – Ernährungsdefizienzen (z. B. Folsäuremangel) (4).

Das heißt, der kritisch Kranke ist bedingt durch tägliche Blutverluste und Sepsis anäm und hat häufig auf Grund des hohen Alters und verschiedenster Vorerkrankungen im Rahmen seines MODS zusätzlich eine eingeschränkte Herzleistung.

Die Entscheidung, ab welchem Hkt bzw. auf welchen Hkt-Zielwert hin ein Patient transfundiert werden muss, soll im Folgenden schrittweise erläutert werden.

Physiologische Reaktion des „gesunden“ Patienten auf eine Anämie

Der Patient ohne besondere Begleiterkrankungen reagiert Physiologischerweise auf ein Absinken des Hb/Hkt mit einer Steigerung des Herzzeitvolumens, wodurch der durch die Anämie erniedrigte Sauerstoffantransport (oxygen delivery; DO2) ausgeglichen werden kann bzw. steigert seine O2–Extraktionsrate (VO2/ERO2); man spricht hierbei von der so genannten „natürlichen Anämietoleranz“ (5, 6) Die Anämietoleranz ist gesteigert während Narkose, Muskelrelaxierung und unter Bedingungen von Hypothermie, da hier der Sauerstoffverbrauch (VO2) vermindert ist, ebenso auch in Phasen der Hyperoxämie (gesteigerte DO2). Die Anämietoleranz ist eingeschränkt unter Bedingungen von Hypovolämie, reduzierter Koronarreserve, Herzinsuffizienz, Polytrauma, Sepsis etc … (6).

  • Luxus-DO2

Unter Normalbedingungen lebt unser Körper um einen Faktor von 3 bis 4 im Sauerstoffangebotsüberschuss (DO2 >> VO2), der so genannten Luxus-DO2 (7). Das bedeutet, dass eine DO2 –Reduktion (z. B. durch Anämie, schlechte Lungenfunktion, schlechte myokardiale Performance) zunächst ohne Folgen für die O2-Versorgung des Körpers bei konstantem O2-Verbrauch bleibt. Wir sprechen von der O2-Angebots-Unabhängigkeit des O2-Vebrauches.

  • Luxus Hkt

„Überschussbedingungen beim Gesunden“ gelten auch für den Hkt, der sich beim Gesunden zwischen 40 bis 45 Prozent befindet und als „Luxus-Hkt“ bezeichnet wird. Unter Bedingungen einer milden Anämie kommt es zunächst zu einer Redistribution und Homogenisierung des Erythrozytenblutflusses und einer Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion, wobei der mikrovaskuläre (= kapilläre) Hkt über weite Veränderungen des makrovaskulären Hkt konstant bleibt. Zu negativen Veränderungen der kapillären Perfusion kommt es erst bei einer Unterschreitung des makrovaskulären Hkt um 30 bis 50 Prozent (entspricht einem Hkt < 20 %). Dies hat – wie später ausführlich beschrieben – schwerwiegende Folgen für die mikrovaskuläre Rheologie und kapilläre Perfusion (8).

  • Kritische DO2 (Abb. 1) Der Sauerstoffverbrauch (VO2) ist über weite Strecken unabhängig (a) vom Sauerstoffangebot (DO2). Unterschreitet die DO2 einen kritischen Wert (DO2krit), dann wird der Sauerstoffverbrauch abhängig vom Angebot und ist damit auch flussabhängig. Beispiel: Wenn im Rahmen einer Sepsis auf Grund der hyperdynamen Situation der Sauerstoffverbrauch enorm ansteigt und bei schlechter myokardialer Leistungsfähigkeit das Angebot DO2 (Anämie, schlechte myokardiale Performance, Lungenversagen im Rahmen des MODS etc …) nicht entsprechend gesteigert werden kann, kommt man in den absteigenden Bereich der Kurve (b), und der Körper geht eine Sauerstoffschuld ein.
  • Kritischer Hkt

Der kritische Hämatokrit ist dann erreicht, wenn der Hämatokrit in einen Bereich abfällt, wo aufgrund der zu niedrigen Viskosität des fließenden Blutes die kapilläre Perfusion nicht mehr aufrechterhalten werden kann.

Wenn in Folge einer schweren Anämie die Grenzen der Anämietoleranz (HZV-Steigerung, DO2-Maximierung) erreicht bzw. überschritten sind, kommt es zu Gewebehypoxie, Laktatazidose, Organversagen und Tod des Gesamtorganismus.

Die Sauerstofftransportkapazität (Abb. 2) ist im Wesentlichen abhängig vom HZV und dem arteriellen Sauerstoffkontent, der wiederum bestimmt ist vom Hb, der arteriellen Sauerstoffsättigung und – zu einem mathematisch vernachlässigbarem Anteil – dem pO2 (grüner Ring). Wie bereits weiter oben beschrieben, sind die Kompensationsmechanismen, wenn sich ein Faktor verändert (z. B. Hb-Abfall während Anämie) auf mehreren Ebenen möglich: Steigerung des HZV, gesteigerte Sauerstoffextraktion und Optimierung der Beatmungssituation (pO2-Optimierung, Vermeidung von Hypoxie)

Veränderungen im Sauerstofftransport bei kritischer Krankheit und Anämie

Im Rahmen einer kritischen Erkrankung kann es durch eine zusätzliche Anämie zu schweren Rhythmusstörungen bis hin zur Myocardischämie/Myocardinfarkt kommen, da mögliche Kompensationsmechanismen so gestört sein können, dass der Körper in den Zustand einer irreparablen Sauerstoffschuld gelangt: Eine deutlich erniedrigte DO2 im Rahmen der Anämie kann durch eine schlechte Oxygenierungsleistung im Rahmen des MODS mit Lungenversagen oder auf Grund eines zunehmenden DO2/VO2-Mismatches (maximal gesteigerter Sauerstoffverbrauch/Extraktion im Rahmen der Sepsis) oder durch ein signifikant erniedrigtes HZV im Rahmen eines Low Output nicht mehr kompensiert werden und führt bei zunehmender Unterschreitung der kritischen DO2 zu einer O2-Minderversorgung der peripheren Organe bis hin zu Hypoxie und Zelluntergang. Besonders gefährdet sind hierbei Patienten mit einer primär eingeschränkten Koronarreserve, weswegen man in dieser Patientengruppe darauf achten sollte, einen ausreichenden Hb-Level zu halten und schwere Anämie zu vermeiden (kritischer Hämatokrit!).

Beispiele aus dem klinischen Alltag

Ein paar Beispiele aus dem klinischen Alltag zeigen – wie fast immer in der Medizin – die große Bandbreite und Notwendigkeit der sehr individuelle Beurteilung und Festlegung der optimalen Behandlungsstrategie:

1. Schwere Anämie: Die Arbeitsgruppe um K. Messmer, die sich über viele Jahre intensiv mit dem Thema der Hämodilution befasst hat, konnte 1995 im Rahmen einer Skoliose-Operation bei einem 12,5 Jahre alten Patienten zeigen, dass bei einem Hb ~ 3 g/dl die globalen O2-Transportparameter und die Herzarbeit erhalten blieben – der Patient hatte ein gutes Outcome (9). 1997 kam aus der gleichen Arbeitsgruppe ein weiterer Bericht über eine Skoliose-OP bei einer 22-jährigen Patientin, der ebenfalls sehr schön zeigen konnte, dass trotz 3.500 ml Blutverlust (kalkuliertes Blutvolumen ~ 3,250 l) im Rahmen einer normovolämen Hämodilution und unter kontrollierter Hypotonie (RRsyst ~ 80 mmHg) bei einem minimalen Hb = 3,5 g/dl und einer Beatmung mit 100 % FiO2 die Patientin ein gutes Outcome hatte (10). In beiden Fällen handelt es sich hier um junge, im Wesentlichen gesunde Patienten, die diese schwere Form der Anämie unbeschadet und ohne Transfusion überstanden haben.

Eine rezente Studie aus 2008 mit 130 Patienten (~ 54a alt; randomisiert, kontrolliert) konnte bei akuter, normovolämer Hämodilution – hier allerdings mit einem deutlich höheren Ziel-Hb ~ 8 g/dl (Transfusionstrigger ~ 7 g/dl) – im Rahmen von Leberchirurgie zeigen, dass niedrige Hb-Werte sicher sind und die Transfusionsrate für Erythrozyten deutlich reduziert werden konnte (11).

2. Kritischer Hämatokrit: Es gibt erste Berichte in der Literatur über Hämodilution ab den 1970er Jahren! An „gesunden“ Patienten konnte gezeigt werden, dass ein Hkt ~ 0 bis 25 Prozent (= Hb ~ 7.0–8.0 g/dl) sicher ist. Kernaussage hier ist jedoch: Je niedriger der Hkt, desto wichtiger ist ein hämodynamisches Monitoring für die Patientensicherheit (12). Untersucht man Veränderungen des mikrovaskulären Blutflusses als Folge von Anämie, so sieht man in der Mikrozirkulation der Haut, dass es erst ab einem Abfall des makrovaskulären Hkt auf unter 25 Prozent zu einer Abnahme des kapillären Hkt um 30 Prozent aber gleichzeitig zu einer Zunahme der kapillären Erythrozytenflussgeschwindigkeit um 60 Prozent kommt, also eigentlich zu einer Verbesserung der mikrovaskulären Rheologie (13). Die Gruppe um Messmer beschreibt bis zu einem Hkt ~ 20 Prozent eine stabile Sauerstofftransportkapazität und spricht erst bei einem Hkt unter 20 Prozent von einer „extremen Hämodilution“ (14). Die Arbeitsgruppe um Morisaki und Sibbald beschreibt 2004 ebenfalls bis zu einem Hkt ~ 21 Prozent eine erhaltene Gewebeoxygenierung durch Redistribution des mikrovaskulären Blutflusses beim Gesunden (15). In drei weiteren Studien wird unter Hämodilution auf einen Hkt ~ 20 Prozent sogar eine Zunahme des Gewebe-PO2 in Organen wie Leber, Pankreas, Nieren, Dünndarm, Skelettmuskel, Myokard und Gehirn beschrieben (16, 17, 18). Wiederum die Arbeitsgruppe um Messmer beschreibt 1999 den Zusammenhang zwischen reduzierter DO2 während Hämodilution und erhaltenem Gewebe-PO2 durch Erhöhung des HZV und der Muskelperfusion im Skelettmuskel des Hundes (19). Zusammenfassend kann man also sagen, dass ein HCT über 20 Prozent relativ sicher ist in Bezug auf eine adäquate Sauerstoffversorgung der Organe, allerdings unter der Bedingung, dass die Mechanismen der natürlichen Anämietoleranz (im wesentlichen die Steigerung des HZV) zur Verfügung stehen, da unser Körper ansonsten eine zunehmende Sauerstoffschuld eingeht. Hebert konnte 1999 im Rahmen eines Multicenter RCT im New Engl Journal an 838 kritisch kranken Patienten zeigen, dass die Mortalitätsraten in den Gruppen mit restriktiver RBC-Transfusionsstrategie signifikant erniedrigt waren. Dies war allerdings auch die Gruppe von Patienten, die weniger schwer krank und die jüngeren Patienten unter 55 Jahren inkludiert hatte. Einzige und signifikante Ausnahme waren Patienten mit einer klinisch relevanten KHK (akuter MCI und instabile AP), die unter Anämie ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko hatten (20).

Die Daten aus einer Sepsis-Studie von Morisaki 1999 zeigen andererseits, dass in der Sepsis das myokardiale Sauerstoffangebot bei einem höheren Hkt besser ist: Der cardiac output war in allen Sepsis Gruppen erhöht. Das myokardiale Sauerstoffangebot war sowohl in der mittleren Hkt-Gruppe (Hkt = 33–40 %) als auch in der niedrigen Hkt-Gruppe (Hkt = 21–28 %) signifikant erniedrigt und nur in der Kontrollgruppe (high Hkt: 45–52 %) gleich (21).

Aus den gezeigten Studien sollte man also für die klinische Entscheidung zur Transfusionsindikation bedenken, dass Patienten ohne bekanntes myokardiales Problem eine niedrigere Mortalität mit einem restriktiven Transfusionsregime haben. Für diese Patienten gilt ein kritischer Hkt ab mehr als 20 Prozent, den man unter gut kontrollierten Bedingungen aber auch noch deutlich unterschreiten kann. Zu beachten ist jedenfalls, dass, je niedriger der Hämatokrit ist, desto invasiver und umfassender das Monitoring sein muss! Für Patienten mit einer relevanten KHK ist eine deutlich großzügigere Transfusionsstrategie zu empfehlen, da ihr kritischer Hämatokrit wahrscheinlich deutlich über 20 Prozent liegt, insbesondere dann, wenn diese Patienten noch zusätzlich septisch sind. Hierzu passt sehr gut eine sehr alte Arbeit aus dem Jahr 1978 von Shoemaker, die beschreibt, dass beim kritisch kranken Patienten die Mortalität bei einem postoperativen Hkt etwa zwischen 27 und 33 Prozent am niedrigsten ist (22).

Generell sollte man bedenken: Je schlechter ein Patient und je anämer, desto invasiver muss das Monitoring sein und desto großzügiger sollte die Entscheidung zur Transfusion ausfallen.

3. Möglichkeiten der Kompensation einer Anämie: Es gibt prinzipiell neben der Gabe von Erythrozytenkonzentraten zwei weitere Möglichkeiten klinisch akut eine schwere Anämie zu kompensieren: Einerseits kann man die erniedrigte DO2 durch eine Erhöhung des Sauerstoffangebotes (Hyperoxämie) erhöhen und andererseits kann man durch Erhöhung der Viskosität des strömenden Blutes (Plasmaviskosität) die mikrovaskuläre Rheologie so verbessern, dass ein erniedrigter Hkt gut/besser toleriert wird:

Dass Hyperoxämie die Anämietoleranz steigert, konnte Habler in einem Schweinemodell 2004 zeigen: Hämodilution zum kritischen Hkt hatte bei einer FiO2 von 21 Prozent eine 6-Stunden Mortalität von 100 Prozent. Gab man den Tieren 100 % FiO2 , überlebten sechs von sieben Tieren bei gleich niedrigem Hkt ohne Laktatazidose (23). Klinisch heißt das, dass man – falls es die Lungenfunktion erlaubt – bei einer schweren Anämie (z. B. Massivblutung im Notarztwagen, Schockraum etc …) eine Erhöhung/Optimierung des arteriellen Oxygen Content anstreben sollte.

Dass bei sehr niedrigen Hkt-Werten (Hkt ~ 11) die Mortalität durch Erhöhung der Plasma-Viskosität wesentlich verringert werden konnte, wurde von Tsai 1998 in einer ersten Arbeit gezeigt: Im Rahmen einer 75 Prozent Austauschtransfusion (Ziel: Hb ~ 2–3 mg %, Hct ~ 11 %) war die Kapillarperfusion in der Gruppe, die mit einer hochviskösen Lösung hämodiluiert wurde, nahezu komplett erhalten (85 % der Kapillaren zeigten Flow), während im Vergleich die Kapillarperfusion in der Hämodilutionsgruppe mit der niedrigen Viskosität auf 38 Prozent reduziert war (24). Aus einer Studie im hämorraghischen Schock im gleichen Tiermodell wissen wir, dass schlechte Kapillarperfusion ein unabhängiger Mortalitätsfaktor ist (25). Kapillarperfusion ist also ein mikrovaskulärer Parameter, der wesentlich von der Viskosität des strömenden Blutes abhängig und direkt mit Mortalität assoziiert ist. Der zugrunde liegende Mechanismus für den Erhalt der Kapillarperfusion bei niedrigstem Hämatokrit ist, dass höhervisköse Lösungen über Ausübung von Shearstress an der Endothelzelle eine Freisetzung von NO und Prostazyclin aus der Endothelzelle induzieren, was zu einer Vasodilatation im nachgeschalteten mikrovaskulären Gefäßbett (26), und damit zu einer Verbesserung der mikrovaskulären/kapillären Perfusion führt (27).

Dies führt uns zu der Schlussfolgerung, dass ein positiver Effekt der Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei schwer anämen Patienten – unabhängig von der Diskussion über die Geschwindigkeit der Verbesserung des Sauerstofftransportes – die Erhöhung der Viskosität des fließenden Blutes ist, was sofort zu einer Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion aller Organe führt.

Neue Konzepte zur Vermeidung von Bluttransfusionen durch Steigerung der Plasmaviskosität

Der anäme Patient erhält Erythrozytenkonzentrate in der Annahme, dass wir damit sofort seine Sauerstofftransportkapazität steigern, die Gewebeoxygenierung optimieren, um damit Symptome wie Tachykardie und Rhythmusstörungen zu verbessern – was klinisch auch oft der umgehend zu beobachtende Effekt nach einer Erythrozytengabe ist. Nach den Ausführungen im vorigen Absatz ist dies aber vielmehr als Soforteffekt einer akut verbesserten mikrovaskulären Rheologie zu verstehen. Es ist mittlerweile gut beschrieben, dass frisch transfundierte RBC die Sauerstofftransportparameter zunächst nicht verändern (28, 29): Fitzgerald konnte zeigen, dass sich transfundierte Erythrozyten erst nach Stunden am Sauerstofftransport beteiligen. Grund ist eine durch Lagerung erhöhte Rigidität ihrer Zellwand, wodurch sie in den ersten Stunden nach Transfusion signifikant schlechter O2 ans Gewebe abgeben. Dieser Effekt ist erst über einen Zeitraum von 24 Stunden reversibel (30). Demzufolge konnte auch Cabrales in einem Modell am Hamster klar zeigen, dass nach einer kontrollierten Blutung (50 % des Blutvolumens) nicht die rasche Wiederherstellung der Sauerstofftransportkapazität, sondern die Wiederherstellung der Rheologie entscheidend für den Resuscitations-Erfolg (MAP/FCD) ist: Sowohl die oxygenierten als auch die deoxygenierten Erythrozyten (Lösungen mit hoher Viskosität) bewirkten nach Resuscitation einen guten MAP und eine gute kapilläre Perfusion (FCD), während Plasma als Substitutionslösung (niedrige Viskosität) in allen Punkten schlechter war (blauer Pfeil, gepunkteter Kreis). Obwohl die Sauerstofftransportkapazität in der Gruppe mit den deoxygenierten Erythrozyten signifikant verringert war (blauer Pfeil, geschlossener Kreis), war trotzdem eine erfolgreiche Resuscitation möglich (Abb. 4). Das heißt, dass diese Verbesserung ein primär vom Sauerstofftransport unabhängiger Prozess war. Der positive klinische Effekt, den Erythrozyten direkt nach Gabe bewirken, darf demnach primär nicht durch eine sofortige Verbesserung der Gewebeoxygenierung erklärt werden, sondern ist vielmehr Folge der raschen Erhöhung der Viskosität des strömenden Blutes, was zu einer sofortigen Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion und damit zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik führt (31). Da die Gabe von Blutprodukten für das Outcome der Patienten durchaus negative Folgen hat, gibt es die Idee, neue Blutersatzprodukte und Infusionslösungen so zu gestalten, dass ein mikrovaskulärer Kollaps verhindert wird: Das müssten also inerte Lösungen mit hoher Viskosität sein, sodass eine Steigerung der Plasma-Viskosität unabhängig von der Gabe von Erythrozyten erreicht werden könnte. Dadurch könnte der Transfusionstrigger für Erythrozytenkonzentrate deutlich herabgesetzt werden. Klinisch könnte mit Gabe dieser hochviskösen Lösungen die Zeit in der nicht – oder nicht ausreichend – Erythrozytenkonzentrate zur Verfügung stehen, ohne Gabe von Blutkonserven gut überbrückt werden, ohne dass die Mikrozirkulation Schaden leidet. Damit könnte unter Umständen das Outcome der schweren Anämie verbessert werden. Es werden derzeit im Labor durch chemische Modifikation, z. B. Polyethylenglycolisierung von Albumin (Peg-BSA) oder Hämoglobinmolekülen (Peg-Hb) solche Lösungen mit hoher Viskosität entwickelt. Diese Lösungen sollten lagerungsstabil und blutgruppenunabhängig sein. Es gibt erste Versuche im Tiermodell, die diese Lösungen in Bezug auf ihren Effekt in der Mikrozirkulation untersuchen: Wettstein prüfte den Einfluss von KOD, Viskosität und Erythrozytengehalt auf metabolische Störungen, Gewebe-Perfusion und Gewebe-Oxygenierung nach einer kontrollierten Blutung (50 % totales Blutvolumen). Resuscitation wurde mit drei verschiedenen Vergleichlösungen durchgeführt: Peg-BSA (bovine serum albumin) und zwei gemischten Gruppen (Peg BSA + RBC; Hb = 4 g/dl vs. Peg BSA + RBC; Hb = 8 g/dl). Er konnte zeigen, dass sowohl die Kapillarperfusion als auch die Sauerstofftransportparameter besser waren, wenn weniger RBC transfundiert wurden. Die Kapillarperfusion war in der reinen Peg-BSA Gruppe am besten. Konklusion ist auch hier, dass man den Transfusions-Trigger eventuell deutlich niedriger ansetzen könnte, wenn man statt der üblichen niederviskösen Volumsersatzmittel (Kristalloide = Wasser; Kolloide = leicht über der von Wasser) hochvisköse/hochonkotische Lösungen zur Verfügung hätte (32).

Ein Problem, das in diesem Zusammenhang noch völlig ungeklärt ist, das man aber bei der Gabe hochvisköser Lösungen nicht vergessen darf, ist deren Einfluss auf das Gerinnungssystem: Es kann unter Umständen von einer ungewollten Gerinnungsaktivierung (33, 34) bis hin zu einer schlechter reversierbaren Gerinnungssitutation bei Blutung kommen (35). In einem Review aus der Arbeitsgruppe um Intaglietta geht sehr deutlich hervor, dass Resuscitation mit niederviskösen Plasmaexpandern (Ringerlaktat, Dextran) nur eine ungenügende Wiederherstellung der Blutviskosität im hämorrhagischen Schock erreichen kann, wodurch es zum mikrovaskulären Kollaps mit einer massiven Beeinträchtigung der mikrovaskulären Perfusion kommt, die nur teilweise durch Bluttransfusion reversierbar ist. Dieser Effekt ist wiederum unabhängig von der O2-Transportkapazität der Erythrozyten (36). Erwähnt sei hier noch eine Studie wiederum aus der Arbeitsgruppe um Intaglietta (37), in der während einer extremen isovolämen Hämodilution auf einen Hct ~ 11 g/dl (Hb 2–3 g/dl) zwei chemisch modifizierte (polyethylenglycolysierte; Peg), hochvisköse Plasmaexpander, Peg-Hb und Peg-Albumin, miteinander und gegen niedervisköse, nicht-polyethylenglycolysierte Lösungen (Dextran, Albumin; HSA) verglichen werden (Abb. 5).

Man sieht, dass in dieser extremen Stufe der Hämodilution (Hkt ~ 11 %) die polyethylenglycolisierten, hochviskösen Lösungen (MPA und MP4) in Bezug auf die Makrohämodynamik (Cardiac Index; CI) einen großen Vorteil gegenüber den niedrigviskösen Lösungen (Dextran und Albumin) haben. Gleiches gilt auch für die Kapillarperfusion (Abb. 6): die polyethylenglycolisierten, hochviskösen Lösungen (MPA und MP4) haben in Bezug auf die funktionelle Kapillardichte einen großen Vorteil gegenüber den niedrigviskösen Lösungen (Dextran und Albumin)

Auch in Bezug auf die Sauerstofftransportparameter kommt es zu einem signifikanten Unterschied zwischen den hoch und niederviskösen Lösungen (Abb. 7).

Einziger Schönheitsfehler ist, dass sowohl zwischen den hoch und niederviskösen Lösungen (Dex/Alb vs. MPA/MP4) als auch zwischen beiden hochviskösen Lösungen Peg-Hämoglobin (O2-Träger) und Peg-Albuminlösung (Nicht-Sauerstoffträger) kein Unterschied in der Gewebeoxygenierung ist (Abb. 8).

Die beschriebenen Studien zeigen, dass derzeit die künstlichen Hämoglobinlösungen keinen Sauerstoff ans Gewebe abgeben. Somit kann der Vorteil des zusätzlichen möglichen Sauerstofftransportes, den eine hochvisköse Hämoglobinlösung gegenüber den nicht-Sauerstoff transportierenden höherviskosen Lösungen in Bezug auf eine Verbesserung der Gewebeoxygenierung hätte, zumindest mit den derzeit verfügbaren Präparationen nicht gezeigt werden. Es ist also kein Unterschied zwischen den beiden hochviskösen Peg-Lösungen (MPA und MP4 = Hämoglobinbasiert) in Bezug auf eine Verbesserung des Sauerstofftransportes/der Gewebeoxygenierung zu sehen, aber es kann wiederum im Vergleich mit den niederviskösen Lösungen ein deutlich positiver Effekt der hochviskösen Lösungen in Bezug auf die makro- und mikrovaskuläre Rheologie gezeigt werden.

Anämie und die klinische Entscheidung zur Erythrozytentransfusion

Die rasche Gabe von Erythrozytenkonzentraten ist derzeit der gängige und einzige Weg bei einem hämodynamisch instabilen Hochrisikopatienten oder beim „ausgebluteten“, schockierten Patienten eine Anämie auszugleichen, um so eine klinische Stabilisierung zu erreichen (Rückgang der Tachykardie und anderer Herzrhythmusstörungen, bessere Organperfusion durch Verbesserung der kapillären Perfusion, Vermeidung von Hypoxie etc. …) und damit Leben zu retten. Der sofortige, positive Effekt der Erythrozytengabe beim anämen Patienten erklärt sich vor allem durch eine rasche Erhöhung der Blutviskosität und die damit verbundene sofortige Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion und weniger durch die sofortige Verbesserung des Sauerstofftransportes: Man weiß, dass gelagerte Erythrozyten nicht sofort ihre O2-Transportfunktion aufnehmen, vor allem auch die O2-Abgabe ans Gewebe ist noch einige Zeit nach Transfusion gestört. Es ist auch bekannt, dass eine Hb-Erhöhung in anämen, septischen Patienten weder den globalen noch regionalen O2-Verbrauch verbessert und die rechtsventrikuläre Ejection fraction nach Erythrozytengabe durch eine Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands primär sogar verschlechtert werden kann (38). Vor allem für die Gabe von alten Erythrozytenkonzentraten ist wegen der schwer deformierbaren Erythrozytenoberfläche die Entwicklung einer Splanchnikus – Ischämie durch mikrovaskuläre Okklusion beschrieben (39). Vincent berichtet im JAMA 2002 in einer Multicenter Observationsstudie, an der 146 Westeuropäische Intensivstationen beteiligt waren, eine starke positive Korrelation zwischen Transfusion/MODS und Transfusion/Mortalität: Die Intensiv- und generelle Mortalität in transfundierten Patienten war höher, bei gleichem MODS gab es eine höhere Mortalität für transfundierte Patienten und die 28-Tage Mortalität war in transfundierten Patienten signifikant erhöht (40). Auch Corwin stellt 2004 fest, dass RBC Transfusion nicht den „Gewebe-Sauerstoff-Verbrauch“ im kritisch Kranken – weder global noch auf Ebene der Mikrozirkulation – verbessert. Eine Erythrozytentransfusion war beim kritisch Kranken nicht assoziiert mit einer Verbesserung des klinischen Outcomes, sondern im Gegenteil sogar mit einer Verschlechterung. Die Autoren kommentieren, dass es schwierig sei, spezifische Faktoren zu finden, die Patienten identifizieren, die sich mit einer Erythrozytentransfusion verbessern (41). Auch Hebert beschreibt im Rahmen des „TRICC“, Transfusion Requirements in Critical Care – Trials, 1999 im New Engl J Med, einer randomisiert kontrollierten Multicenter Studie mit kritisch kranken Patienten, eine niedrigere 30-Tage Mortalitätsrate bei Patienten mit einem restriktiven Transfusionsregime. Erklärt wird die erhöhte Morbidität/Mortalität durch die verlängerte Lagerung der Erythrozytenkonzentrate, weil Erythrozyten dadurch zu ineffektiven O2-Trägern werden, eine chemische Modifikation der Erythrozyten zu pro-inflammatorischen Effekten führt bzw. lagerungsbedingte Beiprodukte direkte Toxizität haben (42). Transfusion von Blutprodukten birgt die im Folgenden genannten Risiken wie Infektion, allergische Reaktion, TRALI/ARDS, Hämolyse (akut/verzögert z. B. durch Fehltransfusionen) (43) sowie Immunmodulation/Suppression (44). Corwin beschreibt die Anzahl transfundierter Erythrozytenkonzentrate als unabhängigen Prädiktor für ein schlechtes Outcome (45).

 

… und doch wird regelmäßig und viel transfundiert??? An welchen Richtlinien kann man sich orientieren, wann und wie viel man transfundieren soll oder sogar muss?

Hebert empfiehlt in seiner bereits früher erwähnten Studie im New Engl J Med 1999, dass bei kritisch Kranken eine restriktive RBC-Transfusionsstrategie mindestens so effektiv/eventuell besser als eine liberale Transfusionsstrategie ist, wobei die einzige Ausnahme Patienten mit akutem MCI und instabiler AP sind, bei denen eine Anämie zu vermeiden ist (46). In stabilen, kritisch kranken Kindern kann ein Ziel-Hb von 7 g/dl den Transfusionsbedarf signifikant senken ohne das Outcome zu verschlechtern (47).

Konklusion

Die Entscheidung zur Erythrozytentransfusion muss für jeden Patienten individuell getroffen werden abhängig von seiner persönlichen O2-Transportkapazitätsreserve, hämodynamischen In-(?)Stabilität, vorbestehender myokardialer Erkrankung (KHK, Myokcardinfarkt), dem aktuellen systemischen Sauerstoffverbrauch (SIRS/Sepsis?), dem aktuellen oder erwarteten Blutverlust (48) und der individuellen Kreislaufreaktion auf die Absenkung der Blutviskosität während schwerer Anämie. Das Risiko einer Anämie muss individuell gegen die Risiken einer Transfusion abgewogen werden. Fest steht, dass man unnötige und vor allem auch Über-Transfusionen auf jeden Fall vermeiden muss. In der Literatur findet man in den unterschiedlichen Studien relativ einheitlich als Angabe für den kritischen Hämatokrit einen Wert um 20 Prozent. Über einem kritischen Hkt von 20 Prozent kann man sich – mit Ausnahme der kardialen Risikopatienten – in relativer Sicherheit wiegen. Auf jeden Fall darf man bei Risikopatienten nicht auf die rechtzeitige Gabe von Erythrozytenkonzentraten verzichten, solange es keine höherviskösen, erythrozytenfreie Blutersatzprodukte gibt, denn Erythrozyten erhöhen die Blutviskosität, Blutviskosität ermöglicht eine gute mikrovaskuläre Perfusion und diese wiederum ist Voraussetzung fürs Überleben!!! Je anämer ein Patient ist oder je weiter man den kritischen Hkt von 20 Prozent unterschreitet, um so invasiver und genauer muss man den Patienten monitieren.

1 Ao.Univ.-Prof. Dr. Barbara Friesenecker Universitätsklinik für Allgem. und Chir. Intensivmedizin Medizinische Universität Innsbruck

1 Rodriguez RM, Corwin HL, Gettinger A, Corwin MJ, Gubler D, Pearl RG. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J Crit Care. 2001 Mar;16(1):36–41

2 Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, Meier-Hellmann A, Nollet G, Peres-Bota D. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002 Sep 25;288(12):1499–507

3 Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E, MacIntyre NR, Shabot MM, Duh MS, Shapiro MJ The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill-current clinical practice in the United States. Crit Care Med. 2004 Jan;32(1):39–52

4 Raghavan M, Marik PE Anemia, allogenic blood transfusion, and immunomodulation in the critically ill. Chest. 2005 Jan;127(1):295–307

5 Messmer K, Lewis DH, Sunder-Plassmann L, Klövekorn WP, Mendler N, Holper K Acute normovolemic hemodilution. Changes of central hemodynamics and microcirculatory flow in skeletal muscle. Eur Surg Res. 1972;4(1):55–70

6 Habler O, Meier J, Pape A, Kertscho H, Zwissler B Tolerance to perioperative anemia. Mechanisms, influencing factors and limits. Anaesthesist. 2006 Nov;55(11):1142–56

7 Aly Hassan A, Lochbuehler H, Frey L, Messmer K Global tissue oxygenation during normovolaemic haemodilution in young children. Paediatr Anaesth. 1997;7(3):197–204

8 Pries AR, Fritzsche A, Ley K, Gaehtgens P  Redistribution of red blood cell flow in microcirculatory networks by hemodilution. Circ Res. 1992 Jun;70(6):1113–21

9 Fontana JL, Welborn L, Mongan PD, Sturm P, Martin G, Bünger R. Oxygen consumption and cardiovascular function in children during profound intraoperative normovolemic hemodilution. Anesth Analg. 1995 Feb;80(2):219–25

10 Hagemann A, Welte M, Habler O, Kleen M, Krödel A, Messmer K. Avoidance of homologous blood transfusion despite extreme blood loss. Anaesthesist. 1997 Nov;46(11):964–8

11 Jarnagin WR, Gonen M, Maithel SK, Fong Y, D‘Angelica MI, Dematteo RP, Grant F, Wuest D, Kundu K, Blumgart LH, Fischer M. A prospective randomized trial of acute normovolemic hemodilution compared to standard intraoperative management in patients undergoing major hepatic resection. Ann Surg. 2008 Sep;248(3):360–9

12 Klövekorn WP, Pichlmaier H, Ott E, Bauer H, Sunder-Plassmann L, Messmer K. Acute preoperative hemodilution--possibility for autologous blood transfusion. Chirurg. 1974 Oct;45(10):452–8. Kreimeier U, Messmer K. Hemodilution in clinical surgery: state of the art 1996. World J Surg. 1996 Nov-Dec;20(9):1208–17

13 Mirhashemi S, Breit GA, Chavez Chavez RH, Intaglietta M. Effects of hemodilution on skin microcirculation. Am J Physiol. 1988 Mar;254:H411–6

14 Messmer K. Hemodilution. Surg Clin North Am. 1975 Jun;55(3):659–78

15 Morisaki H, Sibbald WJ. Tissue oxygen delivery and the microcirculation. Crit Care Clin. 2004 Apr;20(2):213–23

16 Messmer K, Sunder-Plassmann L, Jesch F, Görnandt L, Sinagowitz E, Kessler M. Oxygen supply to the tissues during limited normovolemic hemodilution. Res Exp Med (Berl). 1973 Jan 25;159(3):152–66

17 Forst H, Racenberg J, Schosser R, Messmer K. Right ventricular tissue PO2 in dogs. Effects of hemodilution and acute right coronary artery occlusion. Res Exp Med (Berl). 1987;187(3):159–74

18 Chan R, Leniger-Follert E. Effect of isovolemic hemodilution on oxygen supply and electrocorticogram in cat brain during focal ischemia and in normal tissue. Int J Microcirc Clin Exp. 1983;2(4):297–313

19 Hutter J, Habler O, Kleen M, Tiede M, Podtschaske A, Kemming G, Corso C, Batra S, Keipert P, Faithfull S, Messmer K. Effect of acute normovolemic hemodilution on distribution of blood flow and tissue oxygenation in dog skeletal muscle. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):860–6

20 Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. 1999 Feb 11;340(6):409–17

21 Morisaki H, Sibbald W, Martin C, Doig G, Inman K. Hyperdynamic sepsis depresses circulatory compensation to normovolemic anemia in conscious rats. J Appl Physiol. 1996 Feb;80(2):656–64

22 Czer LS, Shoemaker WC. Optimal hematocrit value in critically ill postoperative patients. Surg Gynecol Obstet. 1978 Sep;147(3):363–8

23 Meier J, Kemming GI, Kisch-Wedel H, Wölkhammer S, Habler OP. Hyperoxic ventilation reduces 6-hour mortality at the critical hemoglobin concentration. Anesthesiology. 2004 Jan;100(1):70–6

24 Tsai AG, Friesenecker B, McCarthy M, Sakai H, Intaglietta M. Plasma viscosity regulates capillary perfusion during extreme hemodilution in hamster skinfold model. Am J Physiol. 1998 Dec;275(6 Pt 2):H2170–80

25 Kerger H, Saltzman DJ, Menger MD, Messmer K, Intaglietta M. Systemic and subcutaneous microvascular PO2 dissociation during 4-h hemorrhagic shock in conscious hamsters. Am J Physiol 1996 Mar;270(3 Pt 2):H827–36

26 Tsai AG, Acero C, Nance PR, Cabrales P, Frangos JA, Buerk DG, Intaglietta M. Elevated plasma viscosity in extreme hemodilution increases perivascular nitric oxide concentration and microvascular perfusion. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Apr;288(4):H1730–9)

27 McIntire LV, Frangos JA, Rhee BG, Eskin SG, Hall ER. The effect of fluid mechanical stress on cellular arachidonic acid metabolism. Ann N Y Acad Sci. 1987;516:513–24

28 Fernandes CJ Jr, Akamine N, De Marco FV, De Souza JA, Lagudis S, Knobel E. Red blood cell transfusion does not increase oxygen consumption in critically ill septic patients. Crit Care 2001 Dec;5(6):362–7

29 Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA 1993 Jun 16;269(23):3024–9

30 Fitzgerald RD. Transfusion of red blood cells stored in citrate phosphate dextrose adenine-1 for 28 days fails to improve tissue oxygenation in rats. Critical Care Medicine 25:726–732, 1997

31 Cabrales P, Tsai AG, Intaglietta M. Is resuscitation from hemorrhagic shock limited by blood oxygen-carrying capacity or blood viscosity? Shock. 2007 Apr;27(4):380–9

32 Wettstein R, Tsai AG, Erni D, Lukyanov AN, Torchilin VP, Intaglietta M. Improving microcirculation is more effective than substitution of red blood cells to correct metabolic disorder in experimental hemorrhagic shock. Shock. 2004 Mar;21(3):235–40

33 Smith BD, La Celle PL. Blood viscosity and thrombosis: clinical considerations. Prog Hemost Thromb. 1982, 6:179–201

34 Schmid-Schonbein H, Gallasch G, von Gosen J, Volger E, Klose HJ. Red cell aggregation in blood flow. II. Effect on apparent viscosity of blood. Klin Wochenschr. 1976, Feb 15;54(4):159–67

35 Fries D, Innerhofer P, Reif C, Streif W, Klingler A, Schobersberger W, Velik-Salchner C, Friesenecker B. The effect of fibrinogen substitution on reversal of dilutional coagulopathy: an in vitro model. Anesth Analg. 2006, Feb;102(2):347–51

36 Salazar Vázquez BY, Wettstein R, Cabrales P, Tsai AG, Intaglietta M. Microvascular experimental evidence on the relative significance of restoring oxygen carrying capacity vs. blood viscosity in shock resuscitation. Biochim Biophys Acta. 2008 May 4

37 Cabrales P, Tsai AG, Winslow RM, Intaglietta M. Extreme hemodilution with PEG-hemoglobin vs. PEG-albumin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Dec;289(6):H2392–400

38 Fernandes CJ Jr, Akamine N, De Marco FV, De Souza JA, Lagudis S, Knobel E. Red blood cell transfusion does not increase oxygen consumption in critically ill septic patients. Crit Care. 2001 Dec;5(6):362–7

39 Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA. 1993 Jun 16;269(23):3024–9

40 Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, Meier-Hellmann A, Nollet G, Peres-Bota D. ABC (Anemia and Blood Transfusion in Critical Care) Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002 Sep 25;288(12):1499–507

41 Napolitano LM, Corwin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin. 2004 Apr;20(2):255–68

42 Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al.  A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999;340:409–17

43 Corwin HL, Parsonnet KC, Gettinger A.  RBC transfusion in the ICU. Is there a reason? Chest. 1995 Sep;108(3):767–71

44 Raghavan M, Marik PE. Anemia, allogenic blood transfusion, and immunomodulation in the critically ill. Chest. 2005 Jan;127(1):295–307

45 Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E, MacIntyre NR, Shabot MM, Duh MS, Shapiro MJ. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill--current clinical practice in the United States. Crit Care Med. 2004 Jan;32(1):39–52

46 Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. 1999 Feb 11;340(6):409–17

47 Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS, Hume HA, Tucci M, Ducruet T, Gauvin F, Collet JP, Toledano BJ, Robillard P, Joffe A, Biarent D, Meert K, Peters MJ. TRIPICU Investigators; Canadian Critical Care Trials Group; Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators Network. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):1609–19

48 Hoeft A, Wietasch JK, Sonntag H, Kettler D. Theoretical limits of „permissive anemia„. Zentralbl Chir. 1995;120(8):604–13

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