zur Navigation zum Inhalt
Abb. 1: Gerinnungsaktivierung während Nierenersatztherapie erfolgt einerseits über Aktivierung der Thrombozyten und anderseits über Aktivierung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren tissue factor (Faktor III) und Faktor VIIa.

Abb. 2: ROTEM®-Kurve ohne Dalteparin-Zusatz.

Abb. 3: ROTEM®-Kurven nach Dalteparin-Zusatz in steigenden Konzentrationen (IE/ml). Es konnte eine statistisch signifikante Verlängerung der Clotting Time beobachtet werden.

 
Intensiv- und Notfallmedizin 29. Oktober 2010

Gerinnungsdiagnostik bei Nierenersatztherapie

Gerinnungsanamnese und klinisches Bild liefern wichtige Zusatzinformationen

Der Begriff „Nierenersatztherapie“ umfasst verschiedene Verfahren (z. B. Hämofiltration, Hämodialyse, Peritonealdialyse) und Anwendungsformen (intermittierend oder kontinuierlich). Neben der Indikation des chronischen Nierenversagens finden diese Verfahren häufig Anwendung bei kritisch kranken Patienten, nicht nur zur Überbrückung eines akuten Nierenversagens, sondern u. a. auch zur Therapie einer diuretikaresistenten Überwässerung oder zur Erleichterung der Flüssigkeitsbilanzierung beim Lungenversagen. Bereits das Nierenversagen selbst kann mit einem erhöhten Blutungsrisiko, als „urämische Koagulopathie“ (Thrombopenie und/oder von Willebrand Faktor (vWF)-Dysfunktion) bezeichnet, vergesellschaftet sein.

Nierenersatztherapie und Blutgerinnung

Der Kontakt von Blut mit Fremdoberflächen sowie von Blut mit Luft im extrakorporalen Kreislauf der Nierenersatztherapie führt zu einer Gerinnungsaktivierung, einerseits durch Aktivierung der Thrombozyten und andererseits über die Aktivierung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren III (tissue factor) und VIIa (vormals als „extrinsischer Schenkel“ der Gerinnungskaskade bezeichnet). Nach derzeitigem Wissensstand spielt der „intrinsische Schenkel“, trotz der üblichen Bezeichnung „Kontaktaktivierung der Blutgerinnung“, dabei nur eine untergeordnete Rolle (Abb. 1).

Diese Gerinnungsaktivierung führt früher oder später zu einem Verstopfen des Hämofilters der Nierenersatztherapie durch Blutkoagel („haemofilter clotting“), der extrakorporale Kreislauf kommt zum Stillstand und das System muss erneuert werden. Als maximale Zeitspanne bis zum Wechsel des Hämofilters (Filterlaufzeit) werden 72 Stunden empfohlen, häufigere Wechsel können mit unzureichender Therapieintensität, unnötigen Blutverlusten für die Patienten und nicht zuletzt höheren Kosten assoziiert sein.

Um das filter clotting hintanzuhalten ist eine Antikoagulation der Patienten und/oder des extrakorporalen Kreislaufs erforderlich. Die Anwendung von Antikoagulantien birgt aber immer auch ein Blutungsrisiko.

Kritisch kranke Patienten und Blutgerinnung

Bei kritisch kranken Patienten ist die Hämostase häufig schon durch die Grundkrankheit (z. B. Polytrauma, großflächige Verbrennung, Sepsis) und/oder die Therapie derselben (z. B. Hämodilution, intravasale Katheter, Immobilisation) aus dem Gleichgewicht, der Grat zwischen Blutung (z. B. ins Wundgebiet, aus Kathetereinstichstellen oder als intrakranielle Blutung) und Thrombose (z. B. Tiefe Venenthrombose, Pulmonalembolie, Thrombose im Filter der Nierenersatztherapie) ist bei diesen Patienten daher besonders schmal.

Ein möglichst exaktes Monitoring der Blutgerinnung und/oder des verwendeten Antikoagulans kann helfen, Unter- und Überdosierung von Antikoagulantien zu vermeiden und ist daher besonders bei kritisch kranken Patienten wünschenswert.

Viele der bekannten Gerinnungstests werden weit über ihre ursprüngliche Zielsetzung hinaus eingesetzt, auch ist ihre Anwendbarkeit bei kritisch kranken Patienten zu hinterfragen.

Zielsetzung

Dieser Artikel soll eine Übersicht über die Gerinnungstests bieten, die für die Überwachung der Blutgerinnung während einer Nierenersatztherapie zur Verfügung stehen respektive für das Monitoring der verschiedenen Antikoagulantien zur Nierenersatztherapie empfohlen werden. Im Besonderen wird auf die Limitationen der jeweiligen Testverfahren im Hinblick auf ihre Anwendung bei kritisch kranken Patienten eingegangen und ein Ausblick auf eventuelle zukünftige Alternativen gewährt.

Überwachung der Blutgerinnung

Als Routinetestverfahren zur Überwachung einer Blutungsneigung werden üblicherweise der Normotest (NT) bzw. die Prothrombinzeit (PTZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombozytenzahl herangezogen. Sowohl der NT/die PTZ als auch die aPTT werden im Blutplasma bestimmt, wobei der NT/die PTZ hauptsächlich den vormals als „extrinsischen Schenkel“ bezeichneten Teil und die aPTT vorwiegend den vormals als „intrinsischen Schenkel“ bezeichneten Teil der Gerinnungskaskade abbildet. Beide Tests geben auch Aufschluss über die „gemeinsame Endstrecke“ der Blutgerinnung, also die Aktivierung von Thrombin und die Bildung von Fibrin, wobei eine Hypo- oder Dysfibrinogenämie die Ergebnisse verfälschen kann.

Nun hat sich unser Wissen über die Abläufe der Blutgerinnung aber weiterentwickelt; die Verflechtung der beiden Schenkel untereinander, und vor allem die Interaktion zwischen plasmatischer und zellulärer Gerinnung ist deutlich komplexer als ursprünglich angenommen. Heute wissen wir um die zentrale Rolle der Thrombozyten in der Blutgerinnung; sie stellen quasi die gerinnungsaktive Oberfläche dar, die die Interaktion der Gerinnungsfaktoren erst möglich macht (Zellbasiertes Gerinnungsmodell). Folgerichtig stellt sich die Frage, inwieweit Tests, die im Blutplasma, also in Abwesenheit der Thrombozyten, gemacht werden, das Gerinnungspotential von Patienten widerspiegeln können. Die erwähnten Tests wurden allerdings auch nicht zu diesem Zweck entwickelt – vielmehr sollten sie die Effektivität einer Antikoagulantientherapie mit Heparin oder Vitamin K-Antagonisten überwachen helfen. Darüber hinaus sind sie in manchen Fällen noch geeignet, die Frage „Warum blutet dieser Patient/diese Patientin“ zu beantworten, dennoch wurden und werden sie fälschlicherweise zur Beantwortung der Frage „Wird dieser Patient/diese Patientin bluten?“ herangezogen. Keinerlei Information bieten diese Tests hinsichtlich einer Thromboseneigung der Patienten, auch eine Hyperfibrinolyse wird nicht dargestellt. Die zu diesem Zweck oftmals herangezogene Bestimmung der D-Dimere ist bei kritisch kranken Patienten wenig aussagekräftig, da der Wert bereits durch Trauma, Operation, Entzündung u. ä. erhöht ist und keine weiteren Schlussfolgerungen erlaubt.

In Anbetracht ihrer zentralen Rolle kommt der Thrombozytentestung ein besonderer Stellenwert zu. Dabei darf nicht vergessen werden, dass die Thrombozytenzahl nur einen numerischen Wert darstellt und keine Aussage über die Thrombozytenfunktion zulässt. So kann ein Patient mit einer normalen Thrombozytenzahl, aber gestörter -funktion eine schwere Blutungsneigung aufweisen (z. B. Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern, von Willebrand-Syndrom oder auch urämische Koagulopathie). Umgekehrt kann bei ungestörter Funktion auch eine niedrige Thrombozytenzahl eine adäquate Koagulation gewährleisten oder sogar mit einer Thromboseneigung (z. B. Heparin Induzierte Thrombozytopenie, HIT) einhergehen.

Die Differentialdiagnose der Thrombopenie umfasst eine Vielzahl von, bei kritisch kranken Patienten überproportional häufig auftretenden, Krankheiten. Unter anderem kann die Ursache auch im extrakorporalen Kreislauf der Nierenersatztherapie liegen, der, wie eingangs erwähnt, zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Eine so verursachte moderate Reduktion der Thrombozytenzahl während der Nierenersatztherapie ist meist akzeptabel. Allerdings ist auch das Auftreten einer pathologischen Thrombozytenaktivierung als Folge der Heparingabe (HIT, s. u.) möglich.

Für alle, zentral im Labor durchgeführten Gerinnungstests muss, besonders bei kritisch kranken Patienten, die häufig doch deutlich zeitverzögerte Befundausfolgung bedacht werden. Im Schnitt benötigt ein Standard-Gerinnungstest von der Blutabnahme auf der Intensivstation (oder auch im Operationssaal) bis zum Befund etwa 60 Minuten, im Falle einer Blutungskomplikation eine inakzeptabel lange Zeit. Die Therapie erfolgte daher über viele Jahre nach Erfahrung respektive Ermessen der behandelnden Ärzte. Können so auch die meisten Blutungskomplikationen beherrscht werden, ist doch immer das Risiko einer überschießenden Therapie mit nachfolgender Hyperkoagulabilität gegeben, die wie schon erwähnt, mit den Routinetests nicht gemessen werden kann.

Einige Tests, wie z. B. Anti Xa-Bestimmungen, stehen, wenn überhaupt, häufig nicht 24 Stunden pro Tag, sieben Tage pro Woche zur Verfügung. Eine Über- oder auch Unterdosierung von Antikoagulantien kann dann gar nicht oder oft nur verspätet diagnostiziert werden. Somit verlieren diese Tests, zumindest bei den rasch auftretenden Zustandsänderungen von kritisch kranken Patienten ihre Bedeutung.

Monitoring der Antikoagulantien

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Für das Monitoring von UFH wird die aPTT empfohlen. Dabei werden die angestrebten Zielwerte unterschiedlich angegeben, sie sind auch von dem verwendeten Reagenz abhängig. Daher sind Ergebnisse, die in verschiedenen Labors erhoben werden, nur bedingt vergleichbar. Jedenfalls konnte bis dato kein starker Zusammenhang zwischen Heparindosis und aPTT nachgewiesen werden, ebenfalls kein Zusammenhang besteht zwischen aPTT und Filterlaufzeit.

Da die Wirkung von UFH von Antithrombin (AT) abhängig ist, sollte auch der AT-Spiegel kontrolliert werden. Ein Wert über 60 Prozent hat sich positiv auf die Filterlaufzeiten ausgewirkt.

Bei kritisch kranken Patienten sind für die aPTT folgende Besonderheiten zu beachten:

  1. Der Ausgangswert der Standard-aPTT kann durch ein meist passager auftretendes Lupusantikoagulans verlängert sein – ob ein Nachweis desselben mit einer erhöhten Thromboseneigung bei Nierenersatztherapie assoziiert ist, ist noch unbekannt, jedenfalls ist der für diese Fälle angestrebte Zielwert völlig unklar. Als Alternative ist in den meisten Labors eine lupusinsensitive aPTT verfügbar, allerdings zu deutlich höheren Kosten.
  2. Für UFH wird eine ausgeprägte, unspezifische Proteinbindung im Plasma beobachtet; wenn, wie bei kritisch kranken Patienten, die Konzentration der Akute-Phase-Proteine stark erhöht ist, können für eine ausreichende Antikoagulation hohe Heparindosen notwendig sein. Sollte auch die Gabe von > 30.000 IE UFH/24 Stunden keine deutliche aPTT-Verlängerung zur Folge haben, spricht man von Heparinresistenz. In der Literatur wird ein Therapieversuch mit AT empfohlen. Es muss aber auch in Erwägung gezogen werden, dass nur das Testergebnis der aPTT, die durch hohe Faktor VIII-Spiegel (ebenfalls ein Akute–Phase–Protein) verkürzt wird, eine Heparinresistenz vortäuscht, der Patient tatsächlich aber adäquat oder sogar zu stark antikoaguliert ist. Hier kann die Anti Xa-Messung für Heparin die ausreichende Antikoagulation nachweisen und eine eventuelle Überdosierung verhindern.

Die oftmals zum Monitoring der Heparinwirkung empfohlene Activated Clotting Time (ACT), die z. B. bei der Hochdosis-Antikoagulation für die Herz-Lungen-Maschine gut geeignet ist, ist als sehr globaler Test bei den in der Intensivmedizin üblichen, niedrigen Dosierungen zu ungenau. Darüber hinaus zeigt die ACT bei Faktor XII-Mangel, der bei kritisch kranken Patienten häufig beobachtet wird, fälschlich verlängerte Werte.

Zum Ausschluss einer HIT wird die regelmäßige Bestimmung der Thrombozytenzahl empfohlen. Bei der HIT handelt es sich um eine Immunreaktion mit Ausbildung von Antikörpern (AK) gegen Komplexe aus Heparin und Plättchenfaktor 4 (PF 4), in deren Folge eine ausgeprägte Thrombozytenaktivierung mit Ausbildung sogenannter „Weißer Thromben“ auftritt. Paradoxerweise besteht trotz verringerter Thrombozytenzahl sowohl venös als auch arteriell eine deutliche Thromboseneigung. Therapie der Wahl ist die Beendigung der Heparingabe und die therapeutische Antikoagulation mit einem Alternativen Antikoagulans wie z. B. Argatroban, Lepirudin oder auch Danaparoid. Der Nachweis einer HIT kann durch Labortests (ELISA zum Nachweis der Heparin/PF 4 – AK; C14-Serotonin Freisetzungstest; Heparininduzierter Plättchenaktivierungs–Test = HIPA-Test) erfolgen. Diese Tests sind allerdings nur sehr beschränkt verfügbar, daher muss die Diagnose meist klinisch erfolgen. Dafür hat sich der sog. „4T-Score“ bewährt – bei demzufolge hochgradigem Verdacht auf eine HIT besteht bereits die Indikation für eine Alternative Antikoagulation.

Low Molecular Weight Heparine (LMWH)

Unter anderem aufgrund der geringeren Thrombozytenaktivierung und der damit deutlich geringeren HIT-Rate hat sich der Einsatz von LMWH (z. B. Enoxaparin) zur Antikoagulation bei Nierenersatztherapie als günstig erwiesen. Ein Monitoring ist dabei unerlässlich. Empfohlen wird die Bestimmung des Anti Xa-Spiegels für LMWH mit einem Zielwert von 0,25–0,35 IE/ml. Problematisch kann hierbei die begrenzte Verfügbarkeit dieser Anti Xa-Testung werden. (s. o.) Wie erwähnt, ist die HIT-Rate bei Verwendung von LMWH deutlich geringer, dennoch wird wiederum die regelmäßige Bestimmung der Thrombozytenzahl empfohlen.

Prostaglandine

Prostaglandine wie PGI2/Prostacyclin wurden z. B. bei HIT monotherapeutisch als alternatives Antikoagulans eingesetzt. Die Kombination mit UFH führt zu einer Erhöhung der Filterlaufzeiten. Prostaglandine werden hierzu extrakorporal verabreicht, wodurch die systemischen Nebenwirkungen wie Vasodilatation und Blutdruckabfall minimiert werden. Monitoring ist bei der üblichen Dosierung von 2–5 ng/kg/min keines erforderlich.

Direkte Thrombininhibitoren

Für Argatroban wird die aPTT als Monitoring empfohlen. Bei kritisch kranken Patienten stellt sich bei Vorliegen eines Lupusantikoagulans (s. o.) wiederum die Frage nach dem anzustrebenden Zielwert. Aufgrund ihres Wirkmechanismus als Hemmer des Faktor II beeinflussen direkte Thrombininhibitoren sämtliche Gerinnungstests, die die gemeinsame Endstrecke der Blutgerinnung überprüfen (wie auch der NT/ die PTZ). Dieser Effekt ist bei Argatroban am stärksten ausgeprägt, wobei die Empfindlichkeit der verschiedenen Testreagenzien unterschiedlich ist. Eine Verlängerung der PTZ nach Beginn einer Argatrobantherapie ist weder ein Maß für die Antikoagulation, noch bedeutet sie eine verstärkte Gerinnungsneigung der Patienten; die PTZ ist unter Argatrobantherapie nicht verwertbar. Auch die Fibrinogenmessung kann falsch niedrige Werte anzeigen. Es sind also alle Routinegerinnungstests verändert, eine Überwachung der Blutgerinnung unter Argatroban ist daher schwierig. Wenn unbedingt erforderlich, kann die Substanz vorübergehend abgesetzt werden (Halbwertszeit 39–52 Minuten) und dann können die Routinetests bestimmt werden. Möglicherweise können in Zukunft viskoelastische Testmethoden hier wertvolle Zusatzinformationen liefern. Für Argatroban wurde auch die Errechnung der Dosierung aus den Ergebnissen der ICG-Clearance vorgestellt.

Für das Monitoring von Lepirudin kann im Niedrigdosisbereich wiederum die aPTT mit den schon genannten Limitationen herangezogen werden. In höheren Dosierungen geht allerdings der lineare Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung verloren, wünschenswert wäre hier die Bestimmung der Ecarin Clotting Time (ECT) mit einem Zielwert von 80–100 s. Allerdings ist dieser Test nur sehr begrenzt verfügbar. Auch hier können viskoelastische Testmethoden eine Alternative bieten.

Bivalirudin ist in Österreich für die Antikoagulation bei Nierenersatztherapie nicht zugelassen. Jedenfalls aber wird die Überwachung einer Bivalirudintherapie mit der aPTT und der ACT (wiederum mit den bekannten Einschränkungen für kritisch kranke Patienten) empfohlen.

Danaparoid

Als weitere Alternative steht z. T. noch Danaparoid zur Verfügung. Die Überwachung kann aufgrund der hemmenden Wirkung auf den Faktor Xa mittels Anti Xa-Spiegel für Danaparoid erfolgen. Als Zielwert wird 0,3 IE/ml angegeben. Wie bei allen anderen Anti Xa-Bestimmungen stellt sich auch hier wieder die Frage nach der Verfügbarkeit.

Citrat

In jüngster Zeit wird immer häufiger eine regionale Antikoagulation des extrakorporalen Kreislaufes mit Citrat durchgeführt. Hierbei wird das Blut vor Eintreten in die extrakorporale Zirkulation durch Komplexierung des Calciums ungerinnbar gemacht bzw. vor Rückführung in den Patienten Calcium substituiert. Für diese Form der Antikoagulation sind keine Gerinnungstests als Monitoring erforderlich. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass selbstverständlich sowohl der Calcium-Spiegel im Patientenblut sowie im extrakorporalen Kreislauf überwacht werden muss. Citrat wird in der Leber zu Bicarbonat verstoffwechselt, wodurch der Säure-Basen-Haushaltes beeinflusst werden kann. Dieser muss daher ebenfalls regelmäßig kontrolliert werden. Da Citrat in Form von Trinatriumcitrat zugeführt wird, sind auch Schwankungen im Natriumspiegel möglich, eine regelmäßige Bestimmung erscheint auch hier angezeigt. Diese Form der Antikoagulation betrifft nur den extrakorporalen Kreislauf; auf eine eventuell notwendige systemische Thromboseprophylaxe darf dabei nicht vergessen werden!

Alternative Gerinnungsmessung

Aufgrund der häufig auftretenden Zustandsänderungen sind insbesondere bei kritisch kranken Patienten vor allem die rasche und kontinuierliche Verfügbarkeit und die klinische Relevanz der Testergebnisse ausschlaggebend. Viskoelastische Testverfahren wie TEG® (Hemoscope, Niles, USA) oder ROTEM® (Pentapharm, München, Deutschland) haben sich zur zielorientierten Steuerung einer Blutungstherapie im Operationssaal und auch auf der Intensivstation bewährt. Hierbei handelt es sich um point-of-care (POC) taugliche Geräte, die nicht nur Informationen über die Gerinnungszeit sondern auch über die Qualität und Stabilität des Blutgerinnsels liefern. Erste Ergebnisse stehen nach etwa zehn Minuten zur Verfügung. Vor allem aber erfolgt die Messung im Vollblut, d. h. es wird auch der thrombozytäre Anteil des Blutgerinnsels abgebildet. Dem eingangs erwähnten Zellbasierten Modell der Blutgerinnung wird somit deutlich besser Rechnung getragen. Eine Erweiterung des Einsatzgebietes auf Monitoring von Antikoagulantien wäre wünschenswert, in der Literatur finden sich bereits einige vielversprechende Ergebnisse von in vitro Versuchen. Mittels kommerziell erhältlicher ROTEM®-Tests konnte eine dosisabhängige Verlängerung der Gerinnungszeiten für die Direkten Thrombininhibitoren Hirudin und Argatroban gezeigt werden. Mit Hilfe einer neuen Testmodifikation ist in vitro auch der konzentrationsabhängige Nachweis von LMWH (wie Enoxaparin und auch Dalteparin; Abb. 2 & 3) gelungen. Weitere Testreihen mit Heparin und Argatroban zeigen ebenfalls vielversprechende Ergebnisse.

Bereits 1990 wurde die Thrombelastographie erstmals zur Überwachung der Blutgerinnung bei Nierenersatztherapie eingesetzt. Der definitive Nachweis eines Benefits (z. B. Verlängerung der Filterlaufzeit o. ä.) durch den Einsatz der viskoelastischen Messsysteme in dieser Indikation steht aber noch aus.

Limitierte Aussagekraft besitzen die viskoelastischen Systeme hinsichtlich der primären Hämostasekapazität, eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder auch ein von Willebrand-Syndrom bleiben, wie auch bei den Routinegerinnungstests, unentdeckt. Hier muss auf andere, z. T. ebenfalls POC-taugliche Geräte zurückgegriffen werden. Sowohl mit dem PFA-100® (Siemens, Eschborn, Deutschland) als auch mit Multiplate® (Dynabyte, München, Deutschland) kann eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik erfolgen. In Anbetracht der steigenden Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern stellen diese Tests gerade bei kritisch kranken Patienten, bei denen die Erhebung der Gerinnungsanamnese oft erschwert ist, eine sinnvolle Ergänzung dar.

Zusammenfassung

Alle derzeit verfügbaren Gerinnungstests sind mit gewissen Limitationen behaftet, die in Abhängigkeit von der betreuten Patientengruppe mehr oder weniger ausgeprägt und/oder bedeutsam sind. Ein suffizientes Gerinnungsmonitoring bei Nierenersatztherapie und damit bei Patienten mit häufig hohem Blutungs- und/oder Thromboserisiko kann also nicht durch einen Labortest alleine erfolgen; die Gerinnungsanamnese der Patienten und selbstverständlich das klinische Bild liefern wichtige Zusatzinformationen. Eine Vereinigung von Befunderstellung und Therapie in der Hand der behandelnden Ärzte, möglich durch POC-taugliche Messgeräte, kann dabei von Vorteil sein. Genauso wertvoll ist aber auch die gute Kommunikation mit den Labormedizinern z. B. hinsichtlich Anwendbarkeit eines Tests für die zu untersuchende Fragestellung, denn auch die ausgeklügeltste Testanordnung kann eine falsche Indikationsstellung nicht wettmachen.

Literatur bei der Autorin

1 Dr. Eva Schaden Universitätsklinik für Anaesthesie, Allgemeine Intensivmedizin und Schmerztherapie Medizinische Universität Wien

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben