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Abb.: Eurotransplant
Abb. 1: Dynamik der Eurotransplant Nierentransplantations-Warteliste und Transplantationen zwischen 1969 und 2003.

Abb. 2: Weniger Nierentransplantierte als dialysepflichtige Patienten versterben innerhalb von zwei Jahren.

Abb. 3: Völlig unterschiedliche Überlebensraten der Empfänger nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantation in Verbindung mit der Gabe von Vasopressoren beim Organspender.

Abb. 4: Wahrscheinlichkeit, Organ zu transplantieren.

 

Management des Organspenders

Aufrechterhaltung eines stabilen Allgemeinzustands beeinflusst Qualität des Spenderorgans

Leichenorganspenden weisen eine Reihe von Problemen auf. Die Zahl der Patienten auf Wartelisten für eine Organtransplantation werden international gesehen mehr, was sich in verlängerten Wartezeiten widerspiegelt (Abb 1). Die durchschnittliche Wartezeit für eine Nierentransplantation von einem hirntoten Spender beträgt in Österreich mittlerweile etwa drei Jahre und die Transplantationsrate liegt bei Nierenempfängern bei etwa 40 bis 50 Prozent. Das bedeutet, dass nur rund die Hälfte aller dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierentransplantation versorgt sind.

Derzeit werden 170 bis 200 Nierentransplantationen pro Jahr in Wien durchgeführt. Die Leichenspende (z. B. 2006: 160; 2007: 125) ist nach wie vor zahlenmäßig gegenüber der Lebendspende (2006: 31; 2007: 37) bei weitem das häufigere derzeit angewandte Verfahren und man könnte zum jetzigen Zeitpunkt unmöglich den Bedarf ausschließlich über Lebendspende decken. Diese Zahlen zeigen sehr deutlich die Notwendigkeit, möglichst alle Patienten, die leider trotz aller Anstrengungen auf Intensivstationen oder in sonstigen notfallmedizinischen Einrichtungen versterben und hirntot sind, als Organspender zu verwenden. An dieser Stelle muss erwähnt werden, dass es selbstverständlich unser oberstes Bestreben ist, den Hirntod eines Patienten mit allen uns zur Verfügung stehenden Mitteln zu verhindern.

Dennoch sollte es die Pflicht und ethische Verantwortung jedes Arztes sein, der einen Patienten betreut, der letztendlich doch verstirbt und hirntot ist, dessen Leiche als Organspender zu melden, solange nicht auf Basis medizinischer (maligne Grunderkrankungen, Organzerstörung durch Trauma oder im Rahmen von Multiorganversagen, etc.) oder juristischer (Eintragung des Patienten in das Widerspruchsregister zu Lebzeiten) Faktoren Kontraindikationen für die Organentnahme bestehen.

Bei der Führung von hirntoten Organspendern gibt es eine Reihe von Maßnahmen, die zu ergreifen sind, um die Organqualität so gut wie möglich zu erhalten und damit das optimale Ergebnis für den Organempfänger zu gewährleisten. Bei zehn bis 15 Prozent der gemeldeten Organspender müssen die Organe wegen zu schlechter Qualität und Funktion für die Transplantation abgelehnt werden. Erschwert wird diese Tatsache noch durch eine Zunahme älterer Organspender und Empfänger.

Die Mortalität auf Wartelisten ist prinzipiell hoch. Sogar bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen ja die fehlende Organfunktion routinemäßig apparativ mittels Dialyse überbrückt werden kann, leben zwei Jahre nach Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung nur mehr etwa 50 Prozent der Patienten. Die Mortalitätsraten von Patienten auf Wartelisten für Lebertransplantationen liegt bei etwa 25 bis 30 Prozent, für Herztransplantationen bei etwa 50 Prozent, für Lungentransplantation bei etwa zehn bis 15 Prozent. Die Unterschiede erklären sich durch krankheitstypische Verlaufsformen und dadurch auch unterschiedliche Aufnahme- und Reihungskriterien in Wartelisten. Generell ist die Mortalität von Patienten auf Wartelisten aber sehr hoch und könnte durch verkürzte Wartezeiten möglicherweise reduziert werden. Diese Annahme wird durch eine Studie unterstrichen, die die Überlebensrate von Nierenempfängern mit der von chronischen Dialysepatienten beschreibt (Abb.  2).

Man kann erkennen, dass das Operationsrisiko zu einer erhöhten Mortalität innerhalb der etwa ersten 100 Tage postoperativ führt (maximal knapp dreifach erhöhte Mortalität). Nach den ersten hundert Tagen postoperativ sinkt aber die Mortalität kontinuierlich bis zu cirka eineinhalb Jahren postoperativ auf ein Drittel der Mortalität von dialysepflichtigen Patienten ab. Die gesamte Zahl verstorbener Patienten im Beobachtungszeitraum von bis zu zwei Jahren ist daher bei den Nierentransplantierten deutlich geringer als bei den dialysepflichtigen Patienten.

Hirntod

Der Hirntod eines Patienten führt zu sequentiellen pathophysiologischen Veränderungen, die insgesamt eine Instabilität hervorrufen.

  • Die pontine Ischämie führt zu einer kombinierten vagalen und sympathischen Stimulation. Die Folge sind Bradykardie, Hypertension (Cushing response) und eine irreguläre Atmung.
  • Bei Fortschritt der Ischämie auf die untere Medulla kommt es zum vagalen Funktionsausfall mit reiner sympathischer Stimulation („sympathischer Sturm“ mit 500–700-fachem Katecholaminanstieg im Serum).
  • Schließlich kommt es zum Absterben des sympathischen Systems und als Folge Hypotension bei fehlender Gegenregulation.
  • Letztendlich kommt es zum Ausfall hormoneller Komponenten (Hypophyse, Zirbeldrüse).

 

Der Hirntod hat wesentliche Bedeutung für praktisch alle Organsysteme und eine Reihe von Erscheinungen, die die Führung und Stabilisierung dieser Patienten deutlich erschweren, werden von uns Intensivmedizinern regelmäßig beobachtet (Tab. 1).

Die Mechanismen dieser Organschädigungen, welche durch den Hirntod ausgelöst werden, sind nicht allgemein bekannt, aber es konnte im Tierversuch nachgewiesen werden, dass ein zerebraler Perfusionsstop ausreicht, um eine Lungenschädigung hervorzurufen. Bei Mäusen kommt es dadurch zu einer deutlichen Zunahme des Lungenwassergehaltes, der Zahl aktivierter Makrophagen im Lungengewebe, zu einem Anstieg von Endothelin und Endothelin A Rezeptoren, sowie Matrix Metalloproteinen 2 und 9 (gelatinolytische Proteine, welche bei akutem Lungenversagen freigesetzt werden).

Einfluss von Spenderfaktoren auf Qualität des transplantierten Organs

Je besser wir als Intensivmediziner die negativen Auswirkungen des Hirntods bekämpfen können und je besser wir einen stabilen Allgemeinzustand des hirntoten Patienten aufrechterhalten können, desto besser ist die Qualität der transplantierten Organe. Bei Anwendung eines Scoringsystems, welches den Zustand des Organspenders beschreibt, konnte gezeigt werden, dass die Kreatininclearance am 30. postoperativen Tag fast linear mit diesem Score korreliert. Ebenso hängt die Zahl der Nierenempfänger, die am 30. postoperativen Tag eine Kreatininclearance unter 40 ml/min aufweisen, vom Zustand des Spenders direkt ab. Die Qualität der transplantierten Niere korreliert indirekt wiederum im Langzeitverlauf (bis zu 10 Jahre) mit dem Auftreten einer sogenannten verzögerten Transplantatfunktion (Tage, bis Kreatininclearance > 10 ml/min erreicht) unmittelbar nach der Transplantation. Durch die möglichst gute Führung des Organspenders beeinflussen wir daher unmittelbar die Nierenfunktion und die Überlebensrate des Transplantats im Empfänger.

Ähnliche Ergebnisse liegen für Lungentransplantationen vor. Je besser der Score des Spenders, desto eher können die Lungen transplantiert werden und desto kürzer ist die Beatmungsdauer auf der Intensivstation für den Empfänger. In diesen Score gehen als Variablen neben Alter und Raucheranamnese auch Faktoren ein, die Intensivmediziner bei der Spenderführung beeinflussen können, wie PaO2/FiO2 Verhältnis, Zustand des Lungenröntgens und Vorhandensein von pulmonalen Infektionen.

Interessant sind auch die Ergebnisse einer Untersuchung, die gezeigt hat, dass Herzen, welche als sogenannte Dominoherztransplantate verwendet werden, eine deutlich niedrigere Rate von koronarer Herzkrankheit aufweisen (in einem Zeitraum von 1–10 Jahren nach der Transplantation), als solche Herztransplantate, die von hirntoten Spendern stammen. Dominoherztransplantate stammen von Lebendspendern, die ihrerseits meist eine kombinierte Herz-Lungentransplantation benötigen, aber selbst noch eine intakte Ventrikelfunktion haben. Diese Herzen kann man dann Empfängern mit isolierter Herzinsuffizienz ohne pulmonale Beteiligung implantieren. Diese Studie ist ein Beweisstück mehr, dass das Ereignis des Hirntods sich auf alle Organfunktionen äußerst ungünstig auswirkt. Umso mehr sind wir gefordert, uns intensiv um eine Stabilisierung von Organspendern zu bemühen.

Stabilisierung des Organspenders

Um Organspender trotz der oben genannten ungünstigen Einflüsse des Hirntodes in einem möglichst stabilen Zustand zu halten bis die Organentnahme stattfindet, sind eine Reihe von Maßnahmen zu ergreifen, die das Flüssigkeitsmanagement, die Verabreichung von vasoaktiven Substanzen, die Substitution von Hormonen und auch die Verhinderung von Lungenödem, Atelektasen und pulmonalen Infekten umfassen.

Flüssigkeitsmanagement

Ein sehr häufiges Problem der Organspender ist Hypotonie und eventuell auch Flüssigkeitsverluste durch Diabetes insipidus. Eine Flüssigkeitssubstitution ist daher in sehr vielen Fällen zur Vermeidung einer ausgeprägten Hypotonie erforderlich. Es liegen einige Daten zur Gabe von Hydroxyethylstärke (HES) bei Organspendern vor.

Eine Studie an 27 Organspendern ergab, dass bei Verabreichung von HES mit einem Molekulargewicht von 200 kD signifikant häufiger ein postoperatives dialysepflichtiges Nierenversagen auftrat, als bei Organspendern, die kein HES erhielten (33 % vs. 5 %). Histologisch war das akute postoperative Nierenversagen mit einer osmotischen Nephrose im proximalen und distalen Tubulussystem verbunden. Die Zahl der Patienten in dieser Studie war allerdings klein (27 insgesamt) und HES mit einem Molekulargewicht von 200 kD ist heute in Österreich kaum mehr in Gebrauch. Weitere Kritikpunkte von wesentlicher Bedeutung sind, dass das Gesamtvolumen von Kolloiden sehr hoch war (~ 2500 ml in nur 16 h), an 70 Empfänger zusätzlich Mannitol verabreicht wurde, welches das Auftreten einer osmotischen Nephrose verstärken kann, sowie die etwa doppelt so hohe Menge an Kristalloiden in der Kontrollgruppe im Vergleich zur HES Gruppe gegeben wurde. Ob andere Plasmaexpander vorteilhafter hinsichtlich des Auftretens eines postoperativen akuten Nierenversagens sind, ist noch ungeklärt. Eine Studie, in der HES 450 vs. HES 200 vs. Gelatine-Albumin zur Volumstherapie verwendet wurden, ergab keine signifikanten Unterschiede in der postoperativen Dialysepflichtigkeit, wohl aber eine Tendenz zu einem ungünstigeren Ergebnis bei HES mit Molekulargewicht von 450 kD (31 % vs. 15 % bei HES 200 vs. 19 % bei Gelatin-Albumin). Die Frage, ob HES mit niedrigerem Molekulargewicht günstigere Auswirkungen auf die postoperative Nierenfunktion nach Nierentransplantation hat, kann nicht mit Sicherheit beantwortet werden. In einer Studie an 64 Organspendern wurden entweder HES mit einem Molekulargewicht von 200 kD und einem Substitutionsgrad von 0,6, oder HES mit einem Molekulargewicht von 130 kD und einem Substitutionsgrad von 0,4 verabreicht. Es gab einen nicht signifikanten Trend zu einer höheren Rate an Dialysepflichtigkeit bis zum siebenten postoperativen Tag bei HES 200/0,6 im Vergleich zu HES 130/0,4 (33 % bei HES 200/0,6 vs. 22 % bei HES 130/0,4). Die Serumkreatininkonzentration nach einem Monat und nach einem Jahr war signifikant niedriger bei HES 130/0,4.

Zusammenfassend dürften Kristalloide die Mittel der ersten Wahl sein, wenn Volumsgabe zur Kreislaufstabilisierung und Aufrechterhaltung einer normalen Harnausscheidung beim Organspender notwendig ist. Ein adäquater Blutersatz (Hb-Zielwert von mindestens 8 g/dL) und Gabe von Kolloiden ist bei größeren Blutverlusten notwendig. Bei Verwendung von Plasmaexpandern, insbesonders HES mit höherem Molekulargewicht ist aufgrund der momentanen Datenlage Vorsicht geboten. Völlig unklar sind die Auswirkungen der Gabe von größeren Mengen an Kristalloiden, fresh frozen plasma oder Humanalbuminlösungen auf die Organfunktionen. Tatsache ist jedoch, dass eine Volumssubstitution bei den meisten hirntoten Patienten notwendig ist, um zusammen mit Vasopressoren einen stabilen Blutdruck und ein ausreichendes Herzzeitvolumen aufrechterhalten zu können.

Vasoaktive Substanzen

Vasoaktive Substanzen wie Katecholamine haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Transplantatfunktion. Während wir das Herz möglichst vor einer Vor- und Nachlasterhöhung schützen wollen und daher niedrigere Herzzeitvolumina und vor allem niedrigere Kreislaufwiderstände im kleinen und großen Kreislauf anstreben, wollen wir gleichzeitig eine gute Perfusion der Nieren und eine normale Harnausscheidung. Diese scheinbare Diskrepanz führt manchmal zu unterschiedlichen Therapiestrategien in der Spenderführung. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass die Überlebensraten der Empfänger nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantation in Verbindung mit der Gabe von Vasopressoren (einzeln oder kombiniert) beim Organspender völlig gegensätzlich ausfielen (Abb. 3). Bei der Nierentransplantation war die Überlebenskurve nach Gabe von Vasopressoren günstiger, während bei der Herztransplantation die Überlebenskurve ungünstiger war (Abb. 3). Nach Lebertransplantation zeigte sich keine Auswirkung der Gabe von Vasopressoren auf die Überlebenskurve (Abb. 3).

Die Verabreichung von Noradrenalin beim Organspender ist dosisabhängig mit einer schlechteren Ventrikelkontraktilität gemessen an der endsystolischen Elastance im Empfänger nach Herztransplantation assoziiert. Die endsystolische Elastance war bei Empfängern, deren Herzen im Spender einer Noradrenalindosis > 0,05 µg·kg·min-1 ausgesetzt waren, um etwa 60 Prozent geringer, als bei Empfängern, deren Herzen im Spender kein Noradrenalin erhielten. Das wirkte sich auch signifikant auf die Überlebensrate ein Jahr nach der Transplantation aus.

Eine weitere häufig gestellte Frage ist, ob man mit einer „Nierendosis“ von Dopamin, das heißt, einer Dosis, bei der kaum alpha oder beta Rezeptoren stimuliert werden, dafür aber renale Dopaminrezeptoren, die Nierenfunktion nach der Transplantation verbessern kann. Eine Studie mit 254 Nierenempfängern fiel diesbezüglich günstig für Dopamin aus. Eine delayed graft function (Dialysepflichtigkeit innerhalb einer Woche nach Transplantation) trat in der Gruppe, bei der der Spender Dopamin erhielt, bei 30 Prozent auf, in der Kontrollgruppe bei 50 Prozent. Ebenso war das Serumkreatinin nach einem Monat in der Dopamingruppe signifikant niedriger.

Hormonsubstitution

Eine Reihe von Studien unterstützt eine Mehrfachhormonsubstitution bei Organspendern. Ein Teil der hämodynamischen Instabilität von hirntoten Patienten ist auf eine zentralnervöse Unterdrückung der Stress- und Schilddrüsenhormonausschüttung zurückzuführen. Weiters kann eine reduzierte Ausschüttung von antidiuretischem Hormon eine hypertone Hypohydratation und Hypovolämie über einen Diabetes insipidus auslösen.

Eine Studie an 19 hämodynamisch instabilen Organspendern, bei denen zur Aufrechterhaltung eines normalen Blutdrucks bereits Höchstdosen von Vasopressoren verabreicht wurden, konnte durch die intravenöse Verabreichung von Glukose, 20 IE Insulin, 2 g Methylprednisolon, 20 µg L-Thyroxin als Bolus gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 10 µg/h, sowie Desmopressin bei Vorhandensein eines Diabetes insipidus in 53 Prozent die Vasopressorengabe beendet werden und insgesamt eine signifikante Reduktion der Katecholamindosis von 11,1 ± 0,9 auf 6,4 ± 1,4 µg·kg-1·min-1 erzielt werden.

Eine retrospektive Analyse von 10.292 Organspendern zeigte, dass bei einer Dreifachhormonsubstitution signifikant mehr Organe zur Transplantation verwendet werden konnten, als bei einer Ein- oder Zweifachhormonsubstitution oder bei Spendern ohne Hormonsubstitution (Abb. 4). Die Hormonsubstitution bestand in dieser Studie aus Methylprednisolon 15 mg/kg iv, T3 4 µg/kg iv als Bolus und T3 3 µg/h als kontinuierliche Infusion, Arginin-Vasopressin 1 IE Bolus mit 0,5–4 IU/h (Ziel: systemischer vaskulärer Widerstand von 800–1200) iv, sowie Insulin 1 IE/h iv (Ziel: Blutzucker von 120–180 mg/dL).

Selbst eine Einfachhormontherapie mit T4 iv kann zu einer Verbesserung der hämodynamischen Situation führen. Bei Organspendern mit mehr als 10 µg·kg-1·min-1 Vasopressoren iv konnten mehr Organe transplantiert werden, als bei Spendern mit geringerem Katecholaminbedarf aber ohne T4 Substitution.

Ebenso günstig wirkt sich eine Substitution mit Desmopressin 1 µg alle zwei Stunden iv bei Vorhandensein eines Diabetes insipidus (Diagnosekriterien: Harn > 300 ml/h, Dichte < 1,003 g/cm³ ohne Glukose oder < 1,005 g/cm³ mit Glukose) auf die Volumskontrolle bei Organspendern aus. Auf den Serumkreatininspiegel und auf das Transplantatüberleben nach der Nierentransplantation hatte diese Therapiemaßnahme aber keinen Einfluss.

Zusammenfassung

Leichenorganspenden stellen nach wie vor den wesentlichsten Eckpfeiler von Organtransplantationsprogrammen dar. Insgesamt besteht ein deutlicher Mangel an zu transplantierenden Organen. Die bestmögliche intensivmedizinische Führung von Organspendern ist daher eine ärztliche Verpflichtung gegenüber Patienten auf Transplantationswartelisten. Die intensivmedizinische Führung von Organspendern wirkt sich auf die Zahl der zu transplantierenden Organe und auf deren Qualität aus. Der Hirntod wirkt sich per se sehr ungünstig auf die Stabilität von Organspendern aus. Maßnahmen zur Stabilisierung von Organspendern sind eine gesteuerte (Echokardiographie, Pulmonalarterienkatheter) Volumstherapie, Therapie mit Vasopressoren, Hormonsubstitution und respiratorisches Management (Atelektasenbehandlung, Bronchoskopie, eventuell Bauchlagerung, schonende Beatmung).

Tabelle 1 Häufigkeit instabiler Zustände bei hirntoten Patienten
  • Hypotension 80–95 %
  • Diabetes insipidus 45–65 %
  • disseminierte intravasale Gerinnung 30–55 %; Thrombopenie 53 %
  • myokardiale Ischämie 30 %
  • Arhythmien 25 %
  • ARDS 15–20 %
  • metabolische Azidose (Laktatanstieg) 10–25 %

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