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Abb. 1: Cortisolspiegel bei kritisch kranken Patienten: Vergleich kardiogener Schock (CS), Kontrollen mit unkompliziertem Myokardinfarkt (ctr MI), CORTICUS Studie (12), und Kritisch kranke Patienten mit erniedrigtem Serumproteinspiegel (crit. Ill low prot

Abb. 2: Vasopressinspiegel(AVP) jeweils mit Standardabweichung (SD) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und unterschiedlichem klinischen Schweregrad: Daten von (16).

Abb. 3: Plasmaspiegel von aktiviertem Protein C bei Patienten im kardiogenen Schock in Relation zum 30 Tage Überleben. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen versterben (blaue Linie) haben signifikant niedrigere Plasmaspiegel als Patienten, die das 30 Tage-Intervall überleben. Daten von Fellner, Geppert et al. (manuscript in preparation).

 

Gleiche Therapien bei kardiogenem und septischem Schock?

Potentielle Therapieansätze im kardiogenen Schock außerhalb der aktuellen Leitlinien

Hinsichtlich ihrer primären Ursachen unterscheiden sich septischer und kardiogener Schock – ersterer entsteht durch überschießende inflammatorische Reaktionen als Antwort auf einen Infekt, zweiterer in mehr als 80 Prozent der Fälle als Folge eines linksventrikulären Pumpversagens z. B. nach großem Myokardinfarkt. Forschungsarbeiten haben jedoch im vergangenen Jahrzehnt gezeigt, dass es einige gemeinsame pathogenetische Mechanismen gibt.

Insbesondere scheinen Inflammation und Entzündungsmediatoren nicht nur bei der Entstehung eines septischen Schocks sondern auch in der Pathogenese des kardiogenen Schocks eine wesentliche Rolle zu spielen (1–3). Offensichtlich führen schwere und prolongierte Schockzustände gleich welcher Genese zu inflammatorischen Reaktionen und damit auch zu einem Systemischen Inflammations Reaktions Syndrom (SIRS) und zu einer Vasodilatation. Dies konnte auch für den kardiogenen Schock gezeigt werden, und zwar sowohl was die Überexpression von inflammatorischen Mediatoren betrifft (1), die sogar prognostisch relevant ist (4), als auch in Hinblick auf SIRS und Vasodilatation (2, 5). Andererseits sind sowohl Sepsis/septischer Schock als auch kardiogener Schock in vielen Fällen durch Organdysfunktion/Organversagen kompliziert, sodass sich auch hier wiederum die Therapiekonzepte annähern. In der Tat führt die Schocksituation des Patienten mit kardiogenem Schock zu einer drastischen Minderperfusion der Organe, mit Ausbildung eines Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) und bei protrahiertem Schock zu einem Multiorganversagen.

Naturgemäß können Leitlinien wie z. B. das 2005 gemeinsam von DGIIIN, DKG, ÖGIAIM und ÖKG begonnene Projekt: „Leitlinien: infarktbedingter Kardiogener Schock“ vorwiegend experimentelle Ansätze mangels Evidenz nicht aufnehmen. Angesichts der hohen Mortalitätsraten im kardiogenen Schock sollten jedoch alle sich bietenden Therapiemöglichkeiten insbesondere bei schwersten Verläufen ergriffen werden. Aufgrund der oben angeführten pathogenetischen Parallelen könnten daher einige Therapiekonzepte, die ursprünglich nur für Patienten mit septischem Schock – dem Paradebeispiel für einen vasodilatatorischen Schock – untersucht wurden, in Zukunft auch für Patienten mit kardiogenem Schock in Frage kommen, und sollen daher im vorliegenden Artikel besprochen werden.

Gleiche Ausgangspunkte der Therapieüberlegungen

Neben erhöhten inflammatorischen Mediatoren (4, 6, und rezent auch 7) finden sich klinisch bei vielen Patienten im kardiogenen Schock sogar schon zum Zeitpunkt der ersten invasiven hämodynamischen Messungen nicht die zu erwartenden hohen peripheren Gefäßwiderstände (SVR) als Ausdruck einer kompensatorischen Vasokonstriktion bei erniedrigtem Herzzeitvolumen, sondern relativ moderate periphere Gefäßwiderstände und die Zeichen eines SIRS (Fieber – Leukozytose/Leukopenie – Tachykardie – Tachypnoe/Hyperventilation) (5). Heute wird angenommen, dass die Hypoperfusion bei erniedrigtem Herzzeitvolumen aber vorerst noch normalen Blutdruckwerten (nicht-hypotensiver kardiogener Schock = kardiogener Präschock) zur Inflammation z. B. via Ischämie/Reperfusionsvorgängen oder via Endotoxintranslokation aus dem hypoperfundierten Darm führt. Die so entstehenden Zytokine/Mediatoren führen zur Überexpression von NO-Synthetasen im Endothel, Myokard, Monozyten und damit zu deutlich erhöhten NO (Nitric-oxide) Spiegeln im Myokard und Endothel. Am Myokard wirken diese erhöhten NO-Spiegel zusätzlich negativ inotrop. Am Endothel wirken diese NO-Spiegel vasodilatierend, sodass es zu einer inappropriaten Vasodilatation kommt – mit katastrophalen Folgen für den Blutdruck und die Gewebe- respektive Organperfusion bei an und für sich schon erniedrigtem Herzzeitvolumen. Da sich gerade erst einmal sechs Prozent aller Patienten im kardiogenen Präschock präsentieren (8), das heißt mit Schockzeichen bei erhaltenem Blutdruck ohne Vasopressortherapie, muss angenommen werden, dass die Transition vom nicht-hypotensiven zum klassisch hypotensiven kardiogenen Schock sehr rasch vor sich geht. Gerade in dieser Phase dürften aber die therapeutischen Maßnahmen am meisten Erfolg versprechen, da die Mortalität der Patienten im nicht-hypotensiven kardiogenen Schock um etwa 50 Prozent geringer ist als im klassischen hypotensiven Schock (43 % vs. 66 % im SHOCK-trial Register (8)).

Allgemein supportive Maßnahmen und generelle Überlegungen zur Kreislauf-Unterstützung im kardiogenen Schock

Hinsichtlich allgemein supportiver Maßnahmen wie Ernährung, Blutzuckerregulation, Nierenersatztherapie und Oxygenation sind in Bezug auf den kardiogenen Schock bislang keine Studien publiziert, die ein differenzierteres Vorgehen als bei anderen kritisch kranken Patientengruppen und hier insbesondere septischen Patienten begründen würden. Das Multiorganversagen beim Patienten im kardiogenen Schock erfordert somit kein prinzipiell anderes Vorgehen als beim Patienten im septischen Schock. In Bezug auf die Blutzuckerspiegel soll bei dieser Gelegenheit allerdings auf die neuesten Ergebnisse der NICE-SUGAR Studie hingewiesen werden (9). Diese Studie zeigt nämlich, dass die intensivierte Insulin-Therapie mit angestrebten Blutzuckerspiegeln von 81–108 mg/dL mit einer höheren Letalität vergesellschaftet ist als eine konventionelle Blutzuckereinstellung mit Werten von max. 180 mg/dL. Eine „scharfe“ Blutzuckereinstellung mit Zielwerten von unter 140 mg/dl sollte also auch bei Patienten im kardiogenen Schock vermieden werden.

Während generelles Einverständnis dahingehend besteht, dass eine adäquate Oxygenation (SaO2 95–98 %) zur Aufrechterhaltung einer optimalen Gewebeoxygenierung notwendig ist, und dass Hyperoxygenation keinen Überlebensvorteil bringt (10), ist die Indikation zur Beatmung insbesondere zur invasiven Beatmung und die Wahl der kreislaufunterstützenden Medikamente stets individuell und muss bei Patienten im kardiogenen Schock etwas differenzierter als bei Patienten im septischen Schock gesehen werden.

Aufgrund der per Definition vorliegenden hämodynamischen Instabilität bei Patienten im kardiogenen Schock sollte bei gleichzeitig bestehender respiratorischer Insuffizienz mit Notwendigkeit zur maschinellen Atemunterstützung die Indikation zur invasiven Beatmung großzügig gestellt werden. Bei Patienten im infarktbedingten kardiogenen Schock mit schwerer respiratorischer Insuffizienz (in der Mehrzahl der Fälle durch ein Lungenödem bedingt) und Notwendigkeit zur akuten Revaskularisation mittels perkutaner koronarer Intervention wird ebenfalls die frühe invasive Beatmung empfohlen, um stabile Verhältnisse während der Angiographie zu ermöglichen und Notfallsituationen, wie eben z. B. eine notfallmäßige Intubation oder einen Zeitverlust bis zur Revaskularisation, durch einen vorangehenden Versuch mit nicht invasiver Beatmung zu vermeiden.

Hinsichtlich der kreislaufunterstützenden medikamentösen Maßnahmen ist eine essentielle Frage sicherlich, bis zu welchem Niveau die eingesetzten kreislaufunterstüzenden Medikamente durch Blutdruck- respektive Herzzeitvolumenerhöhung tatsächlich die Organperfusion verbessern, und ab welchem Niveau es durch die Medikation selbst zu negativen Effekten auf die Organ-/Kapillarperfusion kommt z. B. infolge peripherer Vasokonstriktion durch Noradrenalingabe trotz gleichzeitiger Erhöhung des arteriellen Blutdrucks. Damit werden auch so entscheidende Fragen wie jene nach dem optimalen Blutdruck und dem optimalen Herzzeitvolumen berührt. Da beim kardiogenen Schock immer auch ein erniedrigtes Herzzeitvolumen vorliegt, beinhaltet die kreislaufunterstützende Therapie bei Patienten im kardiogenen Schock jedenfalls immer auch die Gabe eines Inotropikums, wobei Dobutamin die Referenzsubstanz darstellt. Mit einer alleinigen vasopressorischen Therapie werden in den seltensten Fällen die Therapieziele erreicht werden können. In Anbetracht der negativen Daten von Gattinoni et al. zu supranormalen Herzzeitvolumina und gemischt-venösen Sättigungs- (SvO2) Werten im septischen Schock (11) und vor allem in Anbetracht der toxischen Nebenwirkungen der Katecholamine sind aber supranormale HZV und SvO2 Werte im kardiogenen Schock ebenso wenig Therapieziele wie im septischen Schock.

In Hinblick auf oben angeführte pathogenetische Parallelen zwischen kardiogenem und septischem Schock könnten daher Therapiekonzepte wie z. B. Hydrocortisonsubstitution, Vasopressin, aktiviertes Protein C und antiinflammatorische Substanzen von Nutzen für Patienten im kardiogenen Schock sein. Gerade Hydrocortison und Vasopressin würden sich ja als alternative Substanzen anbieten, um Katecholamine einzusparen.

Hydrocortison, Vasopressin, NO-Antagonisten und aktiviertes Protein C im kardiogenen Schock

Hydrocortisonsubstitution im kardiogenen Schock

In Analogie zur Situation im septischen Schock ist es derzeit oft üblich bei hohen Katecholamindosen – vor allem in der SIRS-Phase nach protrahiertem Schock – einen Versuch mit Hydrocortisonsubstitution (d. h. 200–300 mg/Tag, s. entsprechende Publikationen zum septischen Schock) zu starten. Unsere rezenten Untersuchungen (Geppert et al., manuscript in preparation) zeigen, dass bei Patienten im kardiogenen Schock (n = 32) in den ersten sieben Tagen zwar deutlich erhöhte Cortisolplasmaspiegel vorliegen, aber nur ganz selten eine relative Nebennierenrinden-Insuffizienz nach Standardkriterien (Anstieg der Plasmacortisolspiegel < 9 µg/dl nach Gabe von 250 µg ACTH) besteht.

Lediglich am Tag des Schockbeginns fand sich bei 15,6 Prozent der Patienten mit kardiogenem Schock eine so definierte relative Nebennierenrindeninsuffizienz, verglichen mit 46,7 Prozent aller Patienten in der CORTICUS- Studie (12). Auffallend war, dass bei zwei zusätzlichen Patienten, die präklinisch Etomidate zur Intubation erhalten hatten, ebenfalls eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz vorlag, da ja Etomidate schon lange auch nach Einmalgabe als Nebennierenrinden-depressiv diskutiert wird (14, 15). Es ist aber einerseits völlig unklar ob, ähnlich wie bei den Patienten in der CORTICUS-Studie, bei Patienten im kardiogenen Schock das Vorhandensein einer relativen Nebennierenrindeninsuffizienz überhaupt eine Voraussetzung für einen positiven Effekt einer Hydrocortisontherapie ist, und ob andererseits damit überhaupt ein Überlebensvorteil erzielt werden kann. In der großen internationalen multizentrischen CORTICUS-Studie (12) ließ sich im Gegensatz zu vorangegangenen kleineren Studien ja keine Reduktion der Mortalität beobachten.

Um die Verwendung von Vasopressin im kardiogenen Schock zu empfehlen, liegen ebenfalls nicht genug Daten vor. Bekannt ist, dass die Vasopressinspiegel bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht sind und zwar korrelierend mit dem Schweregrad der Erkrankung (16). Erhöhte Vasopressinspiegel finden sich auch bereits bei asymptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz.

In welchem Bereich die Vasopressinspiegel bei Patienten mit kardiogenem Schock liegen, ist jedoch völlig unbekannt. Die Gabe von Vasopressin bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt jedenfalls zu einem Anstieg von PAOP und SVR und einem Abfall des Herzzeitvolumens. Beim septischen oder vasodilatativen Schock ist die Rolle von Vasopressin sowohl hinsichtlich Pathogenese (17–19) als auch hinsichtlich Therapie schon relativ gut etabliert (20, 21). So führte die Gabe von niedrigen Dosen an Vasopressin (0,01–0,03 U/min) zusätzlich zur bestehenden Vasopressorentherapie bei Patienten im septischen Schock in der VASST-Studie (21) zwar nicht zu einer erniedrigten 28-Tage Mortalität in der gesamten Studienpopulation aber zu einer erniedrigten Mortalität bei weniger schweren Schockverlaufsformen (21) und zu einer geringeren Inzidenz an akutem Nierenversagen (22). Dem gegenüber liegen zum Einsatz von Vasopressin im kardiogenen Schock kaum Daten vor. In der bisher einzigen publizierten randomisierten Studie zur Anwendung von Vasopressin beim kardiogenen Schock von Jolly et al. 2005 (23), konnte mit Vasopressingabe (1–4IE/h) der mittlere arterielle Blutdruck stabilisiert werden, ohne dass negative Effekte auf das Herzzeitvolumen, Cardiac Power Output oder PAOP zu beobachten waren. Vasopressin könnte daher beim Katecholamin-refraktären bzw. Noradrenalin-refraktären kardiogenen Schock (z. B. bei massiver Azidose) ein Einsatzgebiet haben. Dieses Einsatzgebiet bedarf aber noch der Absicherung durch weitere große randomisierte Studien.

In der eigenen klinischen Praxis verfügen wir nun über reichliche Erfahrung zum Einsatz von Vasopressin im Katecholamin-refraktären kardiogenen Schock. Drei Punkte sind aber zu beachten:

  1. An unserer Intensivstation erfolgt die Gabe von Vasopressin nur unter invasiv hämodynamischem Monitoring, um potentiell gefährliche Nebenwirkungen wie Abfall des Herzzeitvolumens prompt zu erkennen.
  2. Wir starten einen Therapieversuch mit der niedrigsten möglichen Vasopressindosis (z. B. 0,5 U/h).
  3. Hervorgehoben werden muss, dass paradoxerweise zum potentiellen Einsatz von Vasopressin beim kardiogenen Schock seit einigen Jahren der Einsatz von Vasopressin-Antagonisten wie z. B. Tolvaptan, Conivaptan oder Lixivaptan bei akuter Herzinsuffizienz untersucht wird (24, 26).

 

Die Gabe von L-NMMA (ein unselektiver NO-Synthetase Blocker) wurde kürzlich in einer randomisierten Studie beim therapierefraktären kardiogenen Schock untersucht (TRIUMPH-Studie) (27). Die zugrundeliegende Hypothese war, dass durch Blockade der NO-Synthetase die Synthese von negativ inotrop und vasodilatierend wirksamem NO im kardiogenen Schock unterdrückt wird und dadurch eine raschere Entwöhnung von den Katecholaminen, eine raschere Trendumkehr und eine Reduktion der Mortalität möglich wird. Wenngleich diese Studie jedoch aufgrund des apparent werdenden fehlenden Überlebensvorteils von L-NMMA vorzeitig abgebrochen wurde, so eröffnete sie viele Erkenntnisse hinsichtlich Katecholamintherapie im kardiogenen Schock (28).

In Anbetracht der Analogien zwischen septischem und kardiogenen Schock erscheint auch die Gabe von aktiviertem Protein C eine mögliche therapeutische Option zu sein. Bislang nur als Abstract vorliegende Studien zeigen, dass die Gabe von aktiviertem Protein C im therapierefraktären kardiogenen Schock die Mortalität reduzieren könnte. Unsere eigenen Analysen der aktivierten Protein C (aPC) Spiegel im kardiogenen Schock, die anlässlich der Jahrestagung 2009 der Österreichischen Gesellschaft für Allgemeine und Internistische Intensivmedizin (ÖGIAIM) und der Deutschen Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN) vorgestellt wurden, zeigen, dass die basalen aPC Spiegel bei Patienten im kardiogenen Schock offensichtlich deutlich niedriger als bei Patienten mit unkompliziertem Herzinfarkt sind, und dass die aPC-Spiegel signifikant im Laufe der Erkrankung abnehmen. Die aPC Spiegel korrelierten mit dem Katecholaminbedarf und überlebende Patienten zeigten signifikant höhere aPC Spiegel am Tag 3 als verstorbene Patienten.

Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass auch aPC eine wichtige Rolle bei Patienten im kardiogenen Schock spielt, wiewohl das Absinken der aPC Spiegel eher mit dem generellen Auftreten von Organversagen assoziiert, denn ein Spezifikum des kardiogenen Schocks sein dürfte. Während in der PROWESS-Studie (29) etwa 80 Prozent aller Patienten erniedrigte Protein C-Spiegel aufwiesen, waren es in unserer Studienpopulation lediglich 50 bis 60 Prozent. Ein potentieller Nachteil des derzeit verfügbaren aPC im Falle einer therapeutischen Gabe ist die Verlängerung der aPTT mit der assoziierten potentiellen Erhöhung des Risikos für Blutungskomplikationen. Diese aPTT Erhöhung könnte gerade bei Patienten mit kardiogenem Schock, die infolge einer koronaren Intervention unter einer dualen Anti-Plättchentherapie stehen (Aspirin und Clopidogrel), zusätzlich Heparin in therapeutischer Dosierung erhalten, da eine intraaortale Ballonpumpe in situ ist, und eventuell noch GpIIb/IIIa Inhibitoren erhalten, gefährlich werden. Kleine Fallstudien zum Einsatz von aPC beim therapierefraktären kardiogenen Schock, die bislang aber ebenfalls erst als Abstract publiziert sind, berichten allerdings nicht über eine erhöhte Rate an Blutungskomplikationen. Gentechnisch veränderte Mutanten des aPC mit geringerer aPTT Verlängerung sind aber noch nicht in ausreichendem Maße experimentell erprobt und nicht verfügbar. Sie könnten in einigen Jahren eine vielversprechende Alternative darstellen, sofern die Industrie entsprechende Studien zur Erlangung der Marktreife vorantreibt.

Zusammenfassung

Durch die Entdeckung von pathogenetischen Gemeinsamkeiten zwischen kardiogenem und septischem Schock können neue, teilweise sehr vielversprechende Therapieansätze im kardiogenen Schock überprüft werden, die bis vor kurzem nur Patienten im septischen Schock vorbehalten waren. Generell können solche alternativen Therapieansätze aber bislang nicht empfohlen werden.

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1 Univ.-Doz. Dr. Alexander Geppert Intensivstation/3.Med.Abteilung Wilhelminenspital der Stadt Wien

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