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Rauchen ist der weitaus größte Risikofaktor bei der Entwicklung eines Bronchialkarzinoms.
 
Pulmologie 30. September 2016

Gescreente Raucher leben länger

 Bronchialkarzinome sind in Österreich bei Männern die häufigste Todesursache durch Krebs. 75 Prozent der Patienten werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Studien zeigen: Durch ein Screening der Hochrisikopatienten ließen sich viele Leben retten.

1Ein effektives Bronchialkarzinomscreening mithilfe der Niedrigdosiscomputertomografie (LDCT) kann Tumorfrühstadien detektieren und die Mortalität senken. Voraussetzung für ein effizientes Bronchialkarzinomscreening ist dessen Beschränkung auf Hochrisikopopulationen, da diese besonders von dem Screening profitieren.

In den bisherigen Screeningstudien wurden lediglich Alter und Raucheranamnese als Einschlusskriterien herangezogen. Durch die Hinzunahme anderer Risikofaktoren wie vorbestehende Lungenerkrankungen, positive Familienanamnese eines Bronchialkarzinoms oder Übergewicht können die Screeningpopulation besser definiert und somit die Mortalität deutlich reduziert werden. Zudem steigert das Bronchialkarzinomscreening die die Kosteneffizienz.

Palliativbehandlung nach Diagnose

Bronchialkarzinome werden bei beinahe 75 % aller Patienten in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, in welchem die therapeutischen Möglichkeiten nur einen geringen Einfluss auf das Überleben haben und im Wesentlichen auf eine palliative Behandlung beschränkt sind. Eine gute Prognose bleibt nur jenen Patienten vorbehalten, bei denen das Bronchialkarzinom in einem frühen Stadium detektiert und durch eine chirurgische Resektion oder Strahlentherapie kurativ behandelt werden kann.

Frühdiagnose rettet Leben

Die allgemein niedrige Fünf-Jahres-Überlebensrate des Bronchialkarzinoms (Deutschland: 16 %) ist v. a. durch die späte Diagnosestellung erklärbar. Aus diesem Grund können bei einer Frühdiagnose durch gezieltes Screening tatsächlich Leben gerettet werden.

Spätestens seit der Veröffentlichung des US-amerikanischen National Lung Screening Trial (NLST) 2011 steht das Bronchialkarzinomscreening im Mittelpunkt eines wissenschaftlichen und öffentlichen Diskurses. In der randomisierten Longitudinalstudie mit 3 Screeningzeitpunkten im Abstand von einem Jahr und über 50.000 eingeschlossenen Teilnehmern konnte nachgewiesen werden, dass bei starken Rauchern durch ein Niedrigdosis-CT-Screening im Vergleich zu Röntgenuntersuchungen eine Reduktion der Bronchialkarzinommortalität um 20 % möglich ist. In dieser Studie mussten 320 Patienten gescreent werden, um innerhalb der Beobachtungszeit von 6,5 Jahren ein Leben zu retten.

Sensitivität hoch, Spezifität gering

Eine der Voraussetzung von Screeninguntersuchungen ist eine hohe Sensitivität der Screeningmethode, die meist mit einer niedrigen Spezifität einhergeht. Diese Voraussetzung erfüllt die CT im Bronchialkarzinomscreening, da sie eine sehr hohe Sensitivität beim Nachweis kleiner Rundherde aufweist, die Spezifität allerdings gering ist. Die hohe Sensitivität und die geringe Spezifität der CT hatten beim NLST die Folge, dass in den 3 Screeningrunden bei 39,1 % der Teilnehmer ein oder mehrere Rundherde gefunden wurden, von denen aber nur 3,6 % tatsächlich maligne waren.

Die meisten der gefundenen Rundherde konnten durch Verlaufsuntersuchungen weiter abgeklärt werden, bei nur einem geringen Anteil der Rundherde waren schlussendlich eine Biopsie oder eine Resektion notwendig, um die Genese zu klären. Bei 0,33 % der weiterführenden diagnostischen Schritte entwickelten sich laut NLST-Studie schwerwiegende Komplikationen mit einer 60-Tages-Mortalität von 0,06 %. Die Abklärung der im Screening gefundenen Rundherde ist nicht nur mit einem gewissen Risiko für die Patienten verbunden, sondern hat auch einen direkten Einfluss auf die Kosteneffizienz des Screenings. Das Ausmaß der dabei anfallenden Kosten hängt wesentlich von der Zahl der positiven Screeningergebnisse und der Art der weiterführenden Abklärung ab.

In einer Kosteneffektivitätsanalyse des NLST konnte gezeigt werden, dass die Kosten pro gewonnenem qualitätskorrigiertem Lebensjahr („quality-adjusted-life-year“, QALY) bei etwa $ 81.000 (5 %-Konfidenzintervall [CI] 52.000–186.000) liegen dürften. Im United Kingdom Lung Screening (UKLS)-Trial lagen die QALY dagegen bei lediglich $ 12.254 (CI 8022–18.193). Dieser immense Unterschied kann zum größten Teil durch die höheren Kosten der Abklärung suspekter Läsionen in den USA im Vergleich zu Großbritannien erklärt werden.

Risikoadaptierte Algorithmen

In Zeiten immer enger werdender finanzieller Ressourcen muss beim Bronchialkarzinomscreening daher neben der medizinischen Effizienz auch auf die Kosteneffektivität geachtet werden. Beide können verbessert werden, indem zum einen risikoadaptierte Algorithmen zur Abklärung gefundener Rundherde eingesetzt werden. Daneben kann die Kosteneffizienz des Screenings verbessert werden, indem das Screening auf eine Population mit einer hohen Bronchialkarzinomprävalenz beschränkt wird. Je höher die Prävalenz einer Krankheit in der gescreenten Population ist, desto höher sind die Spezifität und somit die Kosteneffektivität und Wirksamkeit eines Screenings. Im konkreten Beispiel des Bronchialkarzinoms ist in der Literatur ein Bündel an Risikofaktoren für die Entwicklung eines Karzinoms beschrieben.

Alter, Rauchen, Bewegungsarmut

Die zwei effektstärksten Faktoren sind Alter und Raucheranamnese. Weitere Risikofaktoren sind Passivrauchen, Bewegungsarmut in Kombination mit Übergewicht, Luftverschmutzung, vorbestehende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenemphysem, Tuberkulose) sowie bestimmte Genmutationen (z. B. „epidermal growth factor receptor“, EGFR) Risikostratifizierungsmodelle berechnen das individuelle Risiko, ein Bronchialkarzinom zu entwickeln, durch die gewichtete Kombination einzelner Risikofaktoren.

In den bisherigen Screeningstudien waren die Einschlusskriterien vorwiegend auf das Alter und die Raucheranamnese der Teilnehmer beschränkt (Tab. 1). So wurden in das NSLT nur Patienten mit einem Alter zwischen 55 bis 75 Jahren und 30 oder mehr Packyears eingeschlossen. Durch diese Einschlusskriterien wurde das Screening auf eine Patientenpopulation beschränkt, die ein 5 % iges Risiko aufwiesen, in den nächsten fünf Jahren an einem Bronchialkarzinom zu erkranken. In den europäischen Studien wurden ebenfalls Personen mit einem Alter zwischen 50 bis 75 Jahren und einer positiven Raucheranamnese eingeschlossen.

Ein bedeutender Kritikpunkt der bisherigen Studien ist der Einschluss einer relativ großen Personengruppe mit einem niedrigen Risiko, ein Karzinom zu entwickeln. So konnte in der retrospektiven Auswertung des NLST gezeigt werden, dass von insgesamt 100 vermiedenen Bronchial- karzinom-Todesfällen durch das Screening 88 Todesfälle auf jene 60 % der Teilnehmer mit dem höchsten Bronchialkarzinomrisiko fielen. Hingegen konnte bei den 20 % der Personen mit dem niedrigsten Bronchialkarzinomrisiko nur ein Todesfall vermieden werden.

Mit anderen Worten müssen 5.276 eingeschlossene Teilnehmer mit dem niedrigsten Risiko gescreent werden, um einen Todesfall zu vermeiden, wohingegen nur 161 Teilnehmer mit dem höchsten Risiko untersucht werden müssen, um einen Todesfall an einem Bronchialkarzinom zu verhindern. Tammemagi et al. konnten anhand der Daten der sogenannten Prostata-, Lungen-, Kolorektal- und Ovarialzellkarzinomscreeningstudie (PLCO) zeigen, dass die Verwendung eines verbesserten Risikomodells (PLCOM2012, siehe Tab. 2) eine höhere Sensitivität (83,0 vs. 71,0 %) sowie einen höheren positiven prädiktiven Wert (4,0 vs. 3,4 %) ohne eine Abnahme der Spezifität (62,9 vs. 62,7 %) im Vergleich zu den NLST-Kriterien aufweist. Die Autoren vermochten des Weiteren zu belegen, dass im PLCOM2012-Modell im Vergleich zu den von der The United States Preventive Services Task Force (USPSTF) empfohlenen Screeningkriterien signifikant mehr Bronchialkarzinome detektiert werden würden.

Das United Kingdom Lung Cancer Screening (UKLS) Trial ist bis jetzt die erste größere Studie, welche ein Risikostratifizierungsmodell verwendet, das neben dem Alter und der Raucheranamnese weitere Risikofaktoren einbezieht (Tab. 2).

Das multivariat logistische Regressionsmodell Liverpool Lung Projekt (LLPv2) der UKLS-Studie basiert auf den Daten einer Fallkontrollstudie und wurde anhand von 3 unabhängigen externen Studiensätzen aus Europa und Nordamerika validiert. Es ist online unter www.MylungRisk.org verfügbar. In die noch laufende UKLS-Studie werden nur jene Personen eingeschlossen, die basierend auf dem LLPv2-Modell ein ≥ 5 % iges Risiko aufweisen, in den kommenden 5 Jahren ein Bronchialkarzinom zu entwickeln.

Validierungsanalyse

Exemplarisch sind noch die Risikomodelle von Bach und Spitz genannt, welche auf einer randomisierten kontrollierten Studie bzw. der retrospektiven Auswertungen einer Fallkontrollstudie basieren und ebenfalls zur Selektion von Personen herangezogen werden könnten. Kürzlich wurde eine Validierungsanalyse der Bronchialkarzinomprädiktionsmodelle nach Bach, Spitz sowie der PLCOM2012 und der LLP in seiner Originalversion sowie der in den Studien NELSON, LUSI, DLCST, ITALUNG, DANTE und NLST angewandten Einschlusskriterien anhand des deutschen Anteils der EPICKohortenstudie mit 20.700 inkludierten Fällen veröffentlicht. Es zeigte sich mit Ausnahme des schlechter abschneidenden Spitz-Modells im Wesentlichen eine vergleichbare Sensitivität, Spezifität und Fläche unter der Receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurve mit 0,8 zwischen den verschiedenen Risikostratifikationsmodellen.

Im Vergleich zu den Einschlusskriterien der großen Screeningstudien (Alter und Raucheranamnese) weisen jedoch PLCOM2012 und LLPv2 eine systematisch bessere Wirksamkeit auf. Dadurch konnte bestätigt werden, dass durch die Kombination des Alters und der Raucheranamnese mit weiteren Risikofaktoren eine höhere Reduktion der Mortalität und eine verbesserte ökonomische Effizienz des Screenings erreicht werden können.

Ein noch gering erforschtes Gebiet ist die Früherkennung von Bronchialkarzinomen bei Nichtrauchern. Bis dato gibt es kein valides Risikomodell für Nichtraucher, obgleich das Bronchialkarzinom die siebthäufigste Todesursache mit einer Inzidenz von 14,4–20,8 /100.000 im Alter von 40 bis 79 Jahren unter Nichtrauchern ist. Die in der Literatur diskutierten Risikofaktoren bei Nichtrauchern umfassen:

- Alter

- Geschlecht

- Passivrauchen

- ionisierende Bestrahlung

- Radon

- Asbest

- präexistente Lungenerkrankungen

- COPD

- onkogene Viren

- genetische Suszeptibilität.

Nach bisherigem Wissen stellt das Alter den stärksten Prädiktor für die Entstehung eines Bronchialkarzinoms dar, und es ist somit aufgrund der alternden Bevölkerung mit einer Zunahme der Inzidenz unter Nichtrauchern zu rechnen. Basierend auf Risikosimulationen wird davon ausgegangen, dass nur Hochrisikogruppen unter den Nichtrauchern mit einem relativen Risiko von 15 bis 35 zur Normalbevölkerung von einem Bronchialkarzinomscreening profizieren können, wohingegen für die Mehrheit der Nichtraucher die derzeit diskutierten Screeningprogramme keinen positiven Effekt hätten.

Biomarker derzeit nicht geeignet

Es wird angenommen, dass die Performanz der derzeit auf anamnestisch identifizierbaren Faktoren basierenden Risikomodelle nicht wesentlich gesteigert werden kann. Möglicherweise kann aber durch den Einschluss genetischer oder molekularer Biomarker eine Verbesserung der Risikomodelle erreicht werden. Derzeit ist jedoch noch keiner dieser Biomarker oder Risikogene zur klinischen Anwendung geeignet.

Experimentelle Ansätze konnten zeigen, dass Genanalysen des Nasalepithels von Rauchern als Surrogatparameter dienen könnten, um den schadhaften Effekt des Rauchens auf die Lunge zu beurteilen. Die Entwicklung von Biomarkern und Risikogenen tritt somit zunehmend in den Fokus der Forschung, und die laufenden Screeningstudien könnten dazu beitragen, in den kommenden Jahren in diesem Feld weitere Fortschritte zu erzielen.

Die Autoren Dr. Lucian Beer und Prof. Dr. Helmut Prosch sind Mitarbeiter der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin am Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien.

Der Originalbeitrag „Bronchialkarzinomscreening – Risikostratifizierung“ mit sämtlichen Literaturhinweisen ist erschienen in der Zeitschrift „Der Radiologe“ 2016, 56:798-802, doi 10.1007/s00117-016-0152-4, © Springer Verlag

Lucian Beer und Helmut Prosch

, Ärzte Woche 40/2016

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