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Abb. 1–5:   Abb 1: Elektronenoptische Aufnahme von normalem gesundem Flimmerepithel. Die roten Linien durch das zentrale Mikrotubulipaar markieren die Symmetrieachsen der einzelnen Flimmerhärchen und bestimmen die Orientierung des Zilienschlages. Eine Stö

Abb. 6: Aufgrund starker inflammatorischer Einflüsse sind in dieser Probe Zilien am apikalen Zellpol verloren gegangen. Viele Basalkörper und Zilienvorstufen (Pfeile) im Zytoplasma sind Zeichen einer beginnenden Zilioneogenese.

 
Pulmologie 8. März 2011

Primäre Ziliendyskinesie

Labordiagnostik der zweithäufigsten angeborenen Störung der Atemwege.

Wenn Babys rezidivierende obere und untere Atemwegsinfektionen seit Geburt haben oder eine familiäre Belastung für eine primäre ziliäre Dyskinesie bekannt ist, sollte die Zilienfunktion untersucht werden.

 

Die primäre ziliäre Dyskinesie (engl. primary ciliary dyskinesia, PCD) ist eine angeborene Störung der Flimmerepithelzellen mit unkoordinierter, verlangsamter oder fehlender Bewegung der Zilien. Ursächlich sind autosomal rezessiv vererbte Defekte des Bewegungsapparates der Zilien, wobei eine Vielzahl von Genen auf unterschiedlichen Chromosomen betroffen sein können. Die häufigsten Gendefekte betreffen Gene für Bausteine der Dyneinarme (DNAH-Gene). Nach der zystischen Fibrose ist die PCD die zweithäufigste angeborene Störung der Atemwege.

Die Prävalenz wird in Österreich mit etwa 1 : 48.000 (0–19 Jahre) angegeben, was für eine unvollständige diagnostische Erfassung spricht. Die Fehlfunktion betrifft alle Flimmerhärchen, also nicht nur im respiratorischen Epithel, sondern auch im Ovidukt, bei Spermien, Ependymzellen der Hirnventrikel, Primordialzellen und im Mittelohr.

Symptomatik

Die meisten Krankheitssymptome beruhen auf Störungen des mukoziliaren Transports der Atemwege. Typisch sind rezidivierende obere und untere Atemwegsinfektionen seit Geburt. Die Assoziation von Situs inversus, Bronchiektasien und Sinusitis wird Katagenersyndrom genannt. Es tritt bei 50 Prozent der PCD-Patienten auf. Die abnormale Bewegung von nodalen Zilien während der Embryogenese bewirkt offensichtlich eine beliebige Seitenfestlegung des Embryos. Daher sollte generell bei jedem Neugeborenen mit Situs inversus eine PCD-Diagnostik angefordert werden. Rezidivierende chronische Rhinitis, Nasenpolypen bei Kindern, chronisch rezidivierende Otitis media und rezidivierende chronische (eitrige) Bronchitis seit Geburt sollten auch zur PCD-Diagnostik veranlassen. Typisch sind auch Bronchiektasien, chronische Kopfschmerzen (Dysfunktion der Ependymzellen) und männliche Infertilität. Bei positiver Familienanamnese und Atemwegsproblemen sollte auch auf PCD untersucht werden.

Klinische Diagnostik

Der klinische Verdacht ergibt sich aus der Anamnese mit entzündlichen oberen und unteren Atemwegserkrankungen ab der Geburt, oft beginnend mit einem neonatalen Atemnotsyndrom. Differenzialdiagnostisch werden Atemwegsallergien und eine zystische Fibrose ausgeschlossen. Die klinische Basisdiagnostik konzentriert sich auf die Atemwege. Wegen der erheblichen genetischen Heterogenität der Erkrankung ist die molekulargenetische Diagnostik derzeit nur ergänzend sinnvoll.

 

Saccharintest: Der Saccharintest kann ab dem vierten Lebensjahr durchgeführt werden. Man gibt einen kleinen Saccharinpartikel (zermörserte Saccharin-Tablette) auf die Nasenschleimhaut etwa 1–1,5 cm hinter dem Naseneingang. Anschließend misst man mit einer Stoppuhr die Zeit, bis vom Untersuchten ein süßer Geschmack wahrgenommen wird. Ist das der Fall, hat der Saccharinpartikel Geschmacksrezeptoren im Nasenrachen erreicht. Während der Untersuchung darf man nicht die Nase hochziehen oder die Nase schnäuzen. Normal sind Zeiten unter 20 Minuten. Der Test ist nicht sehr verlässlich.

 

Nasales Stickstoffmonoxid (nNO): Das Enzym NO-Synthetase befindet sich in den Basalkörperchen der Zilien. Bei der Zilienbewegung wird das gewebedurchdringende Gas NO freigesetzt und an die nasale Atemluft abgegeben. Nasales NO (nNO) kann mit einfachen Methoden ab etwa dem vierten Lebensjahr gemessen werden. Bei einer PCD zeigen sich deutlich verringerte nNO-Werte, sie betragen lediglich ein Zehntel der Norm. Derart niedrige Werte legen die Diagnose PCD nahe.

 

Zilienfunktionsanalyse: Die Zilienfunktionsanalyse im Labor erfolgt an vitalem Flimmerepithel aus der Nase oder aus dem Tracheobronchialsystem. Unter einem Spezialmikroskop werden Zilienschlagfrequenz und Schlagablauf mittels High-Speed-Kamera-Video-Analyse bewertet. Ein normaler Zilienschlag schließt eine ziliare Dyskinesie aus. Störungen des Zilienschlags können auf eine PCD hinweisen, aber auch Folge von Entzündungsvorgängen sein. Für die Materialgewinnung ist ein Bürstenabstrich aus der Nase oder dem Tracheobronchialbaum ausreichend. Beim vitalzytologischen Abstrich aus der Nase werden unter Drehbewegung mit einer weichen Nylonbürste aus dem lateralen Anteil der Concha nasalis inferior bzw. bei kleinen Kindern im gesamten Nasenlumen in einer Tiefe von mindestens zwei bis vier Zentimetern Flimmerepithelien gesammelt. Dies sollte in einem infektfreien Intervall stattfinden. Die abgestrichenen Zellen werden dann in Zellkulturlösung gebracht und zur Untersuchung geschickt.

 

Elektronenmikroskopie: Die Untersuchung mit dem Elektronenmikroskop ist das Referenzverfahren zur Diagnostik einer PCD. Ist die Zilienbewegung bei der Zilienfunktionsanalyse abnorm, gibt eine weiterführende elektronenoptische Strukturanalyse Aufschluss über eventuelle Aberrationen des ziliären Bewegungsapparates. Dabei kann anhand typischer Veränderungen der Ultrastruktur zwischen PCD und sekundär entzündlichen Veränderungen unterschieden werden. Diese ultrastrukturelle Methode ist aufwändig und dauert mehrere Wochen. Ultradünnschnitte werden am Transmissionselektronenmikroskop auf geeignete Querschnitte von Zilien durchforstet. Der Diagnostiker untersucht die regelmäßige Anordnung der Zilien im Zellverband, Axonemstruktur und Dyneinarme auf strukturelle Aberrationen (siehe Abbildungen 1-6).

 

Immmunfluoreszenz-Mikroskopie: Der Einfluss von Mutationen einiger Gene an den Chromosomen 5, 7 und 9 auf die Zilienfunktion ist bereits bekannt (z. B. Mutationen im DNAI1, DNAH5, oder DNAH 11 Gen). Detektion der Genprodukte mittels Immunfluoreszenztechnik bietet die Möglichkeit, Defekte mit einer relativ einfachen Technik darzustellen. Ein luftgetrocknetes Ausstrichpräparat von einer nasalen Bürstung reicht als Probenmaterial aus. Verteilung und Kolokalisation der Genprodukte mit anderen Proteinen ist mit einigen Defekten von Dyneinarmen gekoppelt. Eine Mehrzahl der Defekte betrifft äußere Dyneinarme, hierzu sind Antikörper für die Immunfluoreszenztechnik vorhanden. Weitere Forschung auf diesem Gebiet könnten in Zukunft viele Defekte mit relativ einfachen Diagnosemitteln feststellen. Bis dato dient sie zur zusätzlichen Sicherung der Diagnose.

 

Primäre Zellkultur: Gelegentlich sind entzündliche Veränderungen der Zilien so ausgeprägt, dass auch durch eine elektronenmikroskopische Untersuchung nicht sicher zwischen PCD und sekundären entzündlichen Veränderungen unterschieden werden kann. Durch eine aufwändige Kulturmethode ist es möglich, aus einem Zellabstrich binnen einiger Wochen Flimmerepithel mit neuen Zilien (Zilioneogenese) ohne entzündliche Artefakte zu züchten. Diese Zilien werden dann elektronenmikroskopisch untersucht. Wegen des sehr hohen Aufwands ist dieses Verfahren nicht verbreitet.

Probenversand

Die Zusendung von Proben an spezialisierte Referenzzentren ist eine Alternative, wenn Patienten nicht zur Untersuchung anreisen können. In Zellkulturmedien sind Flimmerepithelzellen über mehrere Stunden vital und die Zilienbewegung nicht beeinträchtigt. Eine zweite Biopsie mit Fixationslösung garantiert eine adäquate Ultrastruktur für eventuell nötige elektronenoptische Zwecke.

 

Dr. rer. nat. Rudolf Glückert ist am HNO-Forschungslabor für Innenohrbiologie, Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, MedUni Innsbruck, tätig.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen in Wiener Medizinischen Wochenschrift Skriptum 8/2010.

© Springer-Verlag, Wien

Von Dr. rer. nat. Rudolf Glückert, Ärzte Woche 10 /2011

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