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Wenn Medikamente zur Erweiterung der Atemwege länger wirksam sind, bessert sich die Compliance.
 
Pulmologie 20. Jänner 2010

Bronchodilatatoren in den Pipelines

Lange Wirkung steht im Mittelpunkt der pharmakologischen Forschung zu COPD.

Eines der Hauptprobleme in der gesamten COPD-Therapie ist die mangelnde Compliance der Patienten. Das sowie die Tatsache, dass immer mehr Patente in diesem Bereich auslaufen, lässt die forschenden Pharmafirmen nach Verbesserungen der bestehenden Bronchodilatatoren suchen.

„Gegenwärtig ist COPD noch nicht heilbar, unterdiagnostiziert, wird schlecht gemanagt und die Therapien sind noch in Entwicklung“, erklärte Prof. Dr. Mario Cazzola, Abteilung für Atemwegserkrankungen, Innere Medizin der Universität Tor Vergata in Rom, in seinem Vortrag zu neuen Bronchodilatatoren beim Kongress der European Respiratory Sociey (ERS) letzten September in Wien. „Aber wir haben ein besseres Verständnis der Pathologie und einige hoffnungsvolle Wirkstoffe. Das führt hoffentlich zu einem guten Management und damit einem normalen Leben für die Patienten.“

Ultra-LABAs

Es wird also versucht, die langwirksamen Beta-Agonisten noch länger wirksam zu machen. Cazzola sprach von Ultra-LABAs und nannte konkret Indacaterol, Carmoterol, Milveterol, GSK-642444, BI-1744-CL, LAS-100977 und PF-00610355 als derzeit in Entwicklung befindliche Wirkstoffe.

Indacaterol wird vermutlich als erster Ultra-LABA den Markt erreichen, und zwar voraussichtlich noch 2010. Es bewies in mehreren Studien seine Wirkung bei COPD-Patienten, die bezüglich verschiedener Lungenfunktionsparameter jener von Formoterol entspricht, aber auch einen Wirkbeginn innerhalb von fünf Minuten und ein gutes Sicherheitsprofil aufweist. Sowohl hinsichtlich der Lungenfunktionswerte als auch bezüglich Lebensqualität und Dyspnoe scheint Indacaterol dem Tiotropium sogar überlegen.

Carmoterol wurde zwar früher entwickelt, doch große Studien stehen zu diesem Wirkstoff noch aus. In den Dosierungen 2 µg und 4 µg war es dem Salmeterol hinsichtlich der Lungenfunktion der COPD-Patienten gleichwertig oder überlegen und bewies ebenfalls ein sehr gutes Sicherheitsprofil.

GSK-642444 und BI-1744-CL weisen beide in ersten Studien eine dosisabhängige Steigerung der Lungenfunktion auf. Hier sind jedoch, wie auch bei den anderen zuvor genannten Wirkstoffen, noch einige weitere Untersuchungen vor der Zulassung notwendig.

LAMAs

Die zweite Gruppe mit interessanten neuen Entwicklungen ist die der langwirksamen Antimuskarinika (LAMAs). Hier nannte Cazzola Glycopyrronium (NVA-237), Aclidinium, Darotropium bromide, GSK-573719, TD-4208, CHF 5407, QAT370, BEA-2180BR, Trospium, Dexpirronium sowie PF-3715455 oder PF-3635659 als Kandidaten für künftige Arzneimittel.

Glycopyrronium bewies jedenfalls schon eine Bronchodilatation über 24 Stunden und eine stärkere Verbesserung des FEV1-Wertes auch nach sieben und 28 Tagen im Vergleich zu Tiotropium. Häufigste Nebenwirkung war die bei allen Antimuskarinika bekannte Trockenheit der Mundschleimhäute.

Aclidinium ist nach Chanez et al. ebenso effektiv wie Tiotropium und weist ein sehr gutes Sicherheitsprofil auf. Selbst in extrem hohen Dosen wird das Mittel gut vertragen, auch hinsichtlich kardiovaskulärer Effekte. Allerdings ergab sich in dem in Europa durchgeführten Teil der Phase III-Studie (ACCLAIM/COPD I) eine Verbesserung der Lebensqualität zu allen Zeitpunkten, aber keine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten mittleren bis schweren Exazerbation, während im in den USA durchgeführten Teil (ACCLAIM/COPD II) genau umgekehrt eine Verzögerung bis zur ersten Exazerbation nachgewiesen wurde, aber am Ende der 52-wöchigen Studie keine signifikante Verbesserung der Lebensqualität. Cazzola: „Hier ist noch zu überprüfen, wie effektiv dieses Mittel wirklich ist.“ CHF 5407 scheint präklinisch ein interessanter Wirkstoff, weil nach bisherigen Ergebnissen die Wirkung an den M3-Rezeptoren sehr lang, an den M2-Rezeptoren jedoch nur kurz anhält.

MABA und PDE-Hemmer

Bifunktionelle Substanzen, die gleichzeitig an den Muscarin-Rezeptoren antagonistisch und an den Beta-Rezeptoren agonistisch wirken (MABAs), sind ebenfalls in Entwicklung. Hier nannte Cazzola GSK-961081, THRX-200495, TD-5959, die vielversprechend sind, aber noch nicht ausreichend getestet.

Und schließlich stehen auch noch PDE-4-Hemmer in der Pipeline, darunter Roflumilast mit bereits guten Ergebnissen, Cilomilast (ebenfalls in Phase III), GRC3886, Tetomilast (OPC6535), Tofimilast, GSK 256066 und GSK 842470. Dazu kommt ein inhalativer, langwirksamer PDE-3- und -4-Inhibitor RPL-554.

Cazzola sieht zusätzlich eine ganze Reihe von möglichen Kombinationen nicht nur dieser Medikamente untereinander, sondern auch mit anderen Wirkstoffen, etwa mit inhalativen Kortikosteroiden. Die Fülle dieser Möglichkeiten würde allerdings den Rahmen des Artikels sprengen. Der COPD-Experte denkt nicht zuletzt an die Kombination eines Ultra-LABA und eines LAMA mit einem neuen ICS, das ebenfalls nur einmal täglich inhaliert werden muss.

Zwei Wermutstropfen in all diesen Entwicklungen wurden allerdings in der Diskussion deutlich: Erstens sind zur Zeit keine neuen Wirkstoffklassen in Sicht und zweitens fehlen Studien zur Frage, welches Mittel oder welche Kombination in all dieser Fülle für welchen individuellen Patienten geeignet ist.

 

Literatur zu …

Indacaterol:

Ninane et al. Eur Respir J 2008;32:631s

Rennard et al., Respir Med 2008;102:1033-1044

Fogarty et al., Eur Respir J 2009:34:345s

Mahler et al., Eur Respir J 2009;34:779s

Yorgancioglu et al., Eur Respir J 2009;34:346s

Magnussen et al., Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6148

Buhl et al., Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6185

 

Carmoterol:

Kannies et al., Proc Am Thorac Soc 2008;6:A655.

Make et al., Proc Am Thorac Soc 2008;6:A961.

Tashkin et al., Eur Respir J 2009;34:776s

 

Glycopyrronium:

Singh et al., Proc Am Thor Soc 2006;3:A113

Overend et al., Eur respir J 2008;32:630s

Kuna et al., Eur Respir J 2007;30:354s

 

Aclidinium:

Cortijo et al., Proc Am Thorac Soc 2008;5:A654

Joos et al., Eur Respir J 2007;30:210S

Chanez et al., Eur Respir J 2008:32:476s

Rennard et al., Am J Respir Crit Care Med 179;2009:A6178 (ACCLAIM/COPD II)

Jones et al., Am J Respir Crit Care Med 179;2009:A6180 (ACCLAIM/COPD I)

Von Livia Rohrmoser, Ärzte Woche 3 /2010

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