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Kristallografische Struktur des Beta2-Adrenorezeptors und die gebundenen, teilweise inversen Agonisten. Grau Kohlenstoff, rot Sauerstoff, blau Stickstoff.
 
Pulmologie 3. November 2009

COPD: Beta-Blocker statt Beta-Agonisten

Wer Beta-Rezeptoren manipuliert, muss streng zwischen kurz- und langfristigen Wirkungen unterscheiden.

Täglich stehen Ärzte vor einem Problem, das vom National Heart, Lung and Blood Institute bereits 2005 auf elegante Weise so zusammengefasst wurde: „CVD is a compelling indication for ß-adrenoreceptor antagonist use in a population in whom ß-adrenoreceptor antagonism is often viewed as contraindicated.“ (KHK ist eine verpflichtende Indikation für Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten in einer Population, in der Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten oft als kontraindiziert betrachtet werden.) COPD, Asthma, KHK und Herzinsuffizienz gehören schließlich alle zu den Krankheiten mit sehr hohen Prävalenzzahlen.

Wie Prof. DDr. Maria Gabriella Matera, Abteilung für Experimentelle Medizin, Universität Neapel, Italien, in ihrem Vortrag beim ERS-Kongress in Wien sagte, beträgt die Prävalenz für Herzinsuffizienz (HI) unter den COPD-Patienten etwa 20 bis 30 Prozent. Herzinsuffizienz zählte einst zu den Kontraindikationen für Betablocker, heute jedoch zählt die Erkrankung zu den Indikationen.

Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol etwa können nachgewiesenermaßen die Mortalität und die Zahl der Hospitalisierungen bei Herzinsuffizienz-Patienten verringern. Aber nicht alle Betablocker wirken gleichermaßen: Der Versuch der Therapie der Herzinsuffizienz mit Bucindolol scheiterte, die Weiterentwicklung dieses Medikaments wurde daraufhin gestoppt (BEST-Studie1).

Inverse Agonisten

Matera erklärt den Unterschied damit, dass die erfolgreichen Betablocker wie Metoprolol, Carvedilol, Nadolol, Bisoprolol und andere nicht klassische Antagonisten, sondern inverse Agonisten sind, die, akut gegeben, die Rezeptorantwort blockieren, aber auf Dauer die zelluläre Antwort verstärken2: Es werden mehr inaktive Rezeptoren gebildet, die G-Protein-Koppelung wird reduziert, die Zahl der Rezeptoren an der Zelloberfläche erhöht sich usw. „Die Dauer der Therapie ist wichtig für die Beurteilung des Effekts eines Medikaments“, sagte Matera und verwies auf den von Prof. Dr. Richard Bond geprägten Begriff der zeitlichen Hormesis. Die Wissenschaftlerin wies auch darauf hin, dass verschiedene Studien eine negative Wirkung einer langfristigen Beta-Agonisten-Therapie bei Herzinsuffizienz nachgewiesen haben – sie vermutet dahinter ebenso Veränderungen in der zellulären Antwort mit einer Downregulierung der Beta-Rezeptoren.

In einer Meta-Analyse von Shelley Salpeter et al.3 stellte sich heraus, dass kardioselektive Betablocker bei Patienten mit COPD keine negativen Effekte auf den FEV1-Wert und respiratorische Symptome hatten. Allerdings fand die Forschergruppe in den Jahren 1966 bis 2004 nur 20 prospektive Studien mit jeweils zehn bis 15 Patienten zum Thema, wie René Aalbers, MD, PhD, vom Martini Hospital, Groningen, Niederlande, in seinem Vortrag erklärte.

Komorbidität COPD und KHK

Einige retrospektive Studien kommen zur Ansicht, dass bei Patienten, die mit COPD und KHK komorbid waren, Betablocker die Mortalität senken können4. Laut Dransfield5 sogar bei Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen, doch auch das sind retrospektive Daten. Eine aktuelle Kohortenstudie von Dr. Yvette R.B.M. van Gestel 6, vom Department für Anästhesiologie, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Niederlande, verglich die Lebensqualität von Patienten mit COPD plus pAVK mit oder ohne Betablocker-Therapie und fand keinen signifikanten Unterschied. Umgekehrt zeigte eine neuere Meta-Analyse von Salpeter, dass eine Beta-Agonisten-Therapie bei COPD im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Rate an Hospitalisierungen und pulmonalen Todesfällen assoziiert war7.

Kurzfristig gefährlich?

Dr. Hanneke J. van der Woude8 vom Department für Lungenkrankheiten, Martini Krankenhaus, Groningen, kam in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Crossover-Studie an allerdings nur 15 Patienten zu einem ganz anderen Ergebnis: Die Patienten erhielten Propranolol (80 mg), Metoprolol (100 mg), Celiprolol (200 mg) oder Placebo über vier Tage, gefolgt von einer Washout-Periode von mindestens drei Tagen – wobei am letzten Behandlungstag jeweils der FEV1- und der PC20-Wert ermittelt wurden.

Bei Metroprolol und Propanolol waren beide Werte deutlich niedriger als bei Placebo und Celiprolol. War im Provokationstest die 20-Prozent-Grenze des FEV1-Abfalls erreicht, wurde den Patienten eine Inhalation mit 12 µg Formoterol verabreicht, nur am ersten Tag mit Placebo statt Formoterol. Während sich die Patienten bei Celiprolol und Metroprolol nach der Beta-Agonisten-Gabe so rasch erholten wie bei Placebotherapie, war die Erholungszeit bei Propanolol signifikant länger (Placebo: 6,3 Minuten, Celiprolol: 7,3 Minuten, Metoprolol: 5,3 Minuten, Propanolol: 17,5 Minuten, entspricht Erholungszeit ohne Formoterol).

Ähnlich deutlich waren die Unterschiede in der prozentuellen FEV1-Steigerung drei Minuten nach Inhalation des Formoterols im Vergleich zum Zeitpunkt der Inhalation:

Placebo: 16,9 Prozent, Celiprolol: 16,9 Prozent, Metoprolol: 22,9 Prozent, aber Propanolol: 6,7 Prozent. Sowohl der FEV1-Wert als auch die Hyperreagibilität waren also unter Propanolol deutlich verschlechtert, aber auch der selektive Betablocker Metoprolol erhöhte die Hyperreagibilität der Atemwege. Kurzfristig haben also zumindest manche Betablocker tatsächlich eine negative Wirkung auf die Lungenfunktion.

Sowohl Aalbers als auch Matera schlossen ihre Vorträge mit der Forderung nach langfristigen, prospektiven Studien zur Ermittlung des Effekts einer Ko-Verschreibung von Beta-Antagonisten und Beta-Agonisten bei COPD-Patienten hinsichtlich Morbidität, Mortalität, Lungenfunktionsparameter und Hyperreagibilität – und zwar mit Rücksicht auf die genaue Art der jeweiligen Medikamente, speziell der Sensitivität und der intrinsischen sympathomimetischen Aktivität (ISA) der Betablocker. Aalbers: „Wir machen diese Ko-Verschreibungen jeden Tag in der Praxis, aber wir wissen nicht wirklich, was wir tun.“

 

1 The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators, NEJM 2001;344:1659-1667

2 Dudekula N et al, Dose-Response 2005;3:414-424

3 Salpeter S. et al., Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003566

4 z. B. Andrus MR, Loyed JV, Drugs Aging 2008;25:131-144

5 Dransfield M, Thorax 2008;63:301-305

6 van Gestel YRBM et al., Int J COPD 2009;4:177-183

7 Salpeter SR, Buckley NS. Respir Med: COPD update 2007; 2: 133–139

8 van der Woude HJ et al., Chest 2005;127:818-824

Von Livia Rohrmoser, Ärzte Woche 45 /2009

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