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Foto: pixelio.de / Sarah Jung
Warum fallen Asthmatiker mit Betablockertherapie nicht um wie die Fliegen?
 
Pulmologie 3. November 2009

Asthma-Therapie mit Betablockern?

Die langfristige Wirkung von Betablockern und Betamimetika auf Asthma könnte ein Umdenken in der Therapie bewirken.

Viele erinnern sich an das Dogma: Unter keinen Umständen darf Patienten mit Herzinsuffizienz oder Asthma ein Betablocker gegeben werden! Heute gehört die Herzinsuffizienz zu den Indikationen für Betablocker. Und das gilt vielleicht in ein paar Jahren auch für Asthma und COPD. Immerhin wurde beim ERS-Kongress das Hot Topic „Beta-blocker könnten nun auch bei Asthma und COPD vorteilhaft sein“ diskutiert.

Betablocker bei Asthma? Der gesunde Medizinverstand spricht sofort dagegen. Beta-2-Adrenozeptoren in der glatten Atemwegsmuskulatur sind schließlich die Gegenspieler der Muskarin-3-Rezeptoren. Letztere wirken bronchostringierend, Erstere bronchodilatierend. Warum also sollte man versuchen, diese Rezeptoren auszuschalten? Der Trick ist: Sie sollen gar nicht ausgeschaltet, sondern zur Vermehrung angeregt werden.

Der Grund für Asthma und Herzinsuffizienz als Kontraindikation für Betablocker war seinerzeit nicht nur die leicht zu erlangende Erkenntnis, dass sich eine Reihe relevanter Parameter der Krankheiten akut verschlechterten, sondern es gab auch Todesfällen bei Asthmatikern nach Betablockergabe durch akute Exazerbation. Allerdings war das in den 70er Jahren des vorigen Jahrhunderts, und seither hat sich einiges geändert. Neben besserer Asthmakontrolle, nicht zuletzt durch inhalative Corticosteroide, sind bei den Betablockern zahlreiche neue Arzneimittel mit teils sehr unterschiedlichen Eigenschaften auf den Markt gekommen. Aus den ersten nicht-selektiven Medikamenten ohne intrinsische Aktivität (ISA) wurden inzwischen selektive und nicht-selektive Betablocker mit verschiedensten Ausprägungen der Selektivität, die noch dazu dosisabhängig ist, und mit oder ohne ISA. Zudem sind sie lipophil oder nicht, verlängern das QT-Intervall oder nicht, und manche blockieren auch die Alpha-Rezeptoren dazu. Was für einen Betablocker untersucht wurde, kann so nicht verallgemeinert werden.

Prof. Dr. Brian J. Lipworth, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Schottland, präsentierte in seinem Vortrag zunächst unpublizierte Daten einer Umfrage unter Allgemeinmedizinern, nach denen von 82.396 Patienten mit aktivem Asthma 1,92% (n = 1.581) Betablocker erhalten haben, und davon 550 (0,67%) sogar nicht selektive. „Warum fallen diese Patienten nicht um wie die Fliegen, und warum sehen wir sie nicht in den Notaufnahmen?“ fragte Lipworth.

Die Antwort suchte er in einigen Tierversuchen der Gruppe um den Pharmakologen Prof. Dr. Richard Bond. Da wurden zunächst antigen-sensibilisierte Mäuse mit Salbutamol, dem nicht-selektiven Betablocker Nadolol und mit ICI 118,551, einem selektiven Beta-2-Antagonisten, behandelt. Salbutamol erhöhte die Hyperreagibilität der Atemwege auf Metacholin, senkte die Dichte der Beta-2-Rezeptoren und akzentuierte die Inflammation der Atemwege. Nadolol und ICI 118,551 senkten dagegen die Hyperreagibilität im Methacholintest, erhöhten die Beta-2-Rezeptoren-Dichte und senkten die Entzündungsmarker.

Phänotyp-Therapie?

Wie wichtig die Beta-2-Rezeptoren in der Atemwegshyperreagibilität sind, zeigte ein weiterer Versuch der Gruppe um Bond mit Knockout-Mäusen, denen das Gen für die Expression von Beta-2-Rezeptoren entfernt wurde1. Trotz vorhergehender Sensibilisierung zeigten die Knockoutmäuse im Methacholintest keine Hyperreagibilität und keine extreme Mucusproduktion. Vor allem aber sorgte eine langfristige Behandlung mit Nadolol dafür, dass die „normalen“ Mäuse auf den Provokationstest ähnlich reagierten wie die Knockout-Mäuse. Lipworth: „Der asthmatische Phänotyp bedarf der Beta-2-Rezeptoren. Deren Blockade durch Nadolol kann jedoch den asthmatischen Phänotyp in den nicht-asthmatischen, also jenem der Knockout-Mäuse, verwandeln.“ Wurde den Mäusen aber Aprenolol statt Nadolol verabreicht, zeigte sich der Effekt nicht und bei einer Ko-Administration nur teilweise.

Die Balance bewahren

In einer ersten vorsichtigen prospektiven open-label Pilot-Studie an Patienten mit mildem Asthma2 bestätigten sich die Ergebnisse des Tierversuchs. Die Gabe von 20 oder 40 mg Nadolol zeitigte eine klinisch relevante Verbesserung im PC20-Wert. Die Patienten reagierten erst bei mindestens der doppelten Dosis Metacholin mit einem FEV1-Abfall von 20 Prozent als vor Beginn der Nadolol-Therapie. Betrug die Nadolol-Dosis nur 5–10 mg, kam es zu keiner Änderung. Besonders verblüffend war dabei, dass bei Gabe eines Beta-Agonisten nach der Metacholin-Provokation die Erholungszeit bis zur Wiederherstellung des normalen FEV1-Wertes nach der Nadolol-Therapie nicht größer war als davor.

In Hinblick auf die kompetitive Hemmung des Betablockers und des Betamimetikums scheint das unmöglich. Die Erklärung ist eine Up-Regulation der Betarezeptoren (siehe auch COPD: Beta-Blocker statt Beta-Agonisten). Das bedeutet in der Praxis, wie Raymond Penn von der University of Maryland im Editorial3 zur genannten Studie erklärt, dass die Balance zwischen den verschiedenen Effekten der Therapien, die auf Beta-2-Rezeptoren wirken, bewahrt werden müsse. Auch Lipworth verwies auf die zeitliche Hormesis und die Hypothese einer Regulierung der Beta-Rezeptoren je nach Blockade bzw. Anregung durch Agonisten. Und darauf, dass noch viele Studien notwendig sind, um die Effekte einer Betablockerlangzeit-Therapie auf Asthma zu ermitteln. „Das aktuelle Dogma von Asthma als Kontraindikation für Betablocker ist aber jedenfalls in Frage zu stellen“, sagte Lipworth.

1 Nguyen LP et al., PNAS 2009; 106(7):2435-2440, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0810902106

2 Hanania NA et al., Pulm Pharmacol Ther 2008;21:134-141.

3 Penn R., PNAS 2009; 106(7):2095-2096, http://www.pnas.org/content/106/7/2095.full

Von Livia Rohrmoser, Ärzte Woche 45 /2009

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