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Dr. Valentin Fuhrmann Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Univ.-Klinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien
 
Pulmologie 1. September 2009

Pathophysiologie des hepatopulmonalen Syndroms

Das gestiegene Wissen lässt auf neue Therapien hoffen.

Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) ist definiert als Vorliegen einer Lebererkrankung und einer Gasaustauschstörung (AaDO2 > 15 mmHg bzw. AaDO2 > 20 mmHg ab dem 65. Lebensjahr) infolge intrapulmonaler Vasodilatation. Die Veränderungen der Lungengefäßstrombahn dürften multifaktoriell bedingt sein.

Die grundlegende strukturelle Störung bei HPS ist die intrapulmonale Weitstellung von präkapillären und kapillären Blutgefäßen (15–100 µm), die einen raschen, teilweise sogar direkten Fluss des gemischtvenösen Blutes in die Lungenvenen ermöglicht. Drei intrapulmonale Faktoren beeinflussen die arterielle Deoxygenation bei HPS:

  • Ventilations-Perfusions-Mismatch,
  • gesteigertes direktes intrapulmonales Shunting sowie
  • eine Beeinträchtigung der Sauerstoffdiffusion aus den Alveolen in die Kapillaren infolge der intrapulmonalen Gefäßweitstellung. Bei milden Formen des HPS findet man vordergründig ein leichtes Ventilations-Perfusions-Mismatch und einen mäßigen intrapulmonalen Shunt (< 10 %), wohingegen bei schweren Formen (PaO2 < 60 mmHg) alle drei genannten Faktoren zugrunde liegen dürften.

Obwohl das HPS vor allem bei chronischen Lebererkrankungen und insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose beschrieben wurde, gibt es immer mehr Evidenz, dass auch Patienten mit akuten Leberzellschädigungen (z. B. Krankheitsbild der Schockleber) häufig eine intrapulmonale Vasodilatation entwickeln, die sich nach Normalisierung der Leberfunktion wieder zurückbildet. Gesteigerte intrapulmonale Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) dürfte ein zentraler Faktor des HPS bei Patienten mit Zirrhose sein. So konnte gezeigt werden, dass die exhalatorischen NO-Werte bei Patienten mit HPS erhöht sind. Nach Lebertransplantation und Rückbildung des HPS normalisierten sich die exhalatorischen NO-Werte wieder. Durch Verhinderung der NO-induzierten Vasodilatation mit Methylenblau konnte eine vorübergehende Besserung der Gasaustauschstörung bei Patienten mit Leberzirrhose und schwerem HPS erreicht werden. Inhalative Verabreichung eines NO-Synthetase-Hemmers (NG-nitro-L-Arginine Methyl Ester) bewirkte hingegen keine Verbesserung der Oxygenierung.

Pathophysiologische Aspekte

In experimentellen Studien konnte bei zirrhotischen Ratten mit HPS eine gesteigerte Expression und Aktivität von endothelialer (eNOS) sowie induzierbarer NO-Synthase (iNOS) in der Lunge nachgewiesen werden. eNOS wird durch gesteigerte Endothelin-1-Produktion in den Cholangiozyten der Leber und Bindung an vermehrt exprimierte Endothelin-B-Rezeptoren intrapulmonal verstärkt aktiviert. Eine verstärkte Expression von iNOS in der Lunge entsteht beim experimentellen HPS durch eine bakterielle Translokation aus dem Darm infolge portaler Hypertension, welche schlussendlich in einer Akkumulation von intravaskulären Makrophagen in der Lunge endet. Prophylaktische Antibiotikagabe konnte die Makrophagenakkumulation reduzieren und iNOS im Tierexperiment normalisieren. Ähnliche Effekte konnten durch Inhibierung der Tumor necrosis-factor-alpha-Produktion mittels Pentoxifyllin experimentell erreicht werden. Neben iNOS wird von Makrophagen auch die Häm-Oxygenase-1 (HO-1) im experimentellen HPS vermehrt exprimiert. Die durch HO-1 gesteigerte Kohlenmonoxid (CO)-Produktion ist beim HPS sowohl experimentell als auch klinisch belegt und dürfte ebenfalls zur intrapulmonalen Vasodilatation beitragen. Rezent wurde gezeigt, dass neben den vasodilatorischen Mechanismen auch eine verstärkte intrapulmonale Gefäßneubildung im experimentellen HPS stattfindet. Die meisten pathophysiologischen Erkenntnisse des HPS stammen aus dem tierexperimentellen Bereich, scheinen sich jedoch auch beim Menschen zu bestätigen. So konnten neben dem erhöhten exhalatorischen NO auch signifikant erhöhte CO-Hämoglobinspiegel und eine signifikante Korrelation des CO mit der AaDO2 bei Patienten mit Leberzirrhose und HPS nachgewiesen werden. Weiters konnten wir zeigen, dass Patienten mit HPS einen signifikanten Anstieg von Endothelin-1 im Blut sowie signifikant im Vergleich zu Patienten ohne HPS hatten.

Medikamentöse Optionen

Die Kenntnis der pathophysiologischen Vorgänge ermöglicht es, neue therapeutische Ansätze klinisch zur erproben. Die Chancen steigen, dass neben der heute einzigen etablierten Therapie des HPS – der Lebertransplantation – auch medikamentöse Optionen in mittlerer Zukunft zur Verfügung stehen werden.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen im Magazin Skriptum 8/2009.

© Springer-Verlag, Wien

Von Dr. Valentin Fuhrmann, Ärzte Woche 36 /2009

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