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Onkologie 29. August 2007

Fünf Jahre Arbeit

Der Leiter des Institutes für Molekulare Biotechnologie, Josef Penninger, hat mit seinem Team ein neues Krebs-Suppressor-Gen namens HACE1 identifiziert. Vor mehr als fünf Jahren wurde in Vancouver bei einem Kind mit Wilms’-Tumor eine genetische Translokation auf Chromosom sechs festgestellt. 90 Prozent der Nierenkarzinome bei Kindern sind Wilms’-Tumore. Insgesamt sechs Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter gehen auf diese Tumorgattung zurück. Wissenschaftlichen Studien zufolge dürften Veränderungen am sechsten Chromosom in Position q21 an der Entstehung verschiedener Karzinome (Mamma, Prostata, Ovarien, Leukämien und Lymphome) beteiligt sein. Das an Position q21 verortete Gen wurde HACE1 genannt (Josef M Penninger Nature Medicine 12 Aug 2007). Zur Aufklärung der Zusammenhänge wurde die Aktivität von HACE1 im Gewebe von 26 Patienten mit Wilms’-Tumor analysiert. Bei 77 Prozent der Fälle war die HACE1-Aktivität verringert. Das HACE1-Gen selbst war jedoch unverändert, was den Schluss auf eine epigenetische Inaktivierung des Gens nahelegte. Tatsächlich war der betreffende Abschnitt des Erbgutes durch Methylierung inaktiviert, die DNA konnte dadurch nicht abgelesen werden. Weiters verglichen die Wissenschafter den Unterschied der HACE1-Aktivierung im Tumor-Gewebe im gesunden Gewebe derselben Personen: bei 50 Prozent der Tumore war kaum HACE1-Aktivität nachzuweisen. Nun erfolgte die Züchtung von Mäusen ohne HACE1-gen. Die Tiere entwickelten mit zunehmendem Alter verschiedene Tumoren. Bis zum Alter von zwei Jahren bekamen die Tiere Melanome, Lungen- und Leberkarzinome bzw. Lymphome.
HACE1 selbst scheint nur eine schwache Schutzwirkung gegen Krebs zu haben. Verringerte Expression des Gens machte die Versuchstiere jedoch für den Effekt ionisierender Strahlen und kanzerogener Substanzen empfänglicher. Niedrige Dosen Gammastrahlen führten ebenso wie geringe Mengen Urethan zu Krebs. HACE1 scheint vor allem in Kombination mit dem bekannten Onkogen p53 seine protektive Wirkung zu entfalten. Tiere ohne HACE1, jedoch mit p53, zeigten ein etwas erhöhtes Krebsrisiko, mangelnde Expression von p53 und HACE1 hatte ein hohes Risiko verschiedenartiger Karzinomerkrankungen zur Folge. Herabregulieren von HACE1 in vitro erhöhte bei menschlichen Krebszellen deren Fähigkeit, Kolonien und Tumoren zu bilden. Dieser Effekt wird über die Beeinflussung des Wachstums- und Teilungszyklus mittels der Cyclin D1-Kinase erklärt.

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