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Onkologie 9. Jänner 2017

Pulmonale Metastasen: Die Rolle der Chirurgie

Etwa 30 % aller Patienten mit einer malignen Grunderkrankung entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Lungenmetastasen. Neben palliativen Resektionen bei Hämoptysen, Thoraxwandinfiltration oder Retentionspneumonien gibt es für einige Tumorentitäten bei Einhaltung festgelegter Prinzipien einen kurativen Therapieansatz. Die Entscheidung darüber, ob eine radikale Resektion (R0) möglich ist oder nicht, ist Aufgabe des Thoraxchirurgen. Da aber derzeit noch keine klare Evidenz über die optimale Therapie pulmonaler Metastasen existiert, sollte für jeden Patienten ein individuelles Therapiekonzept in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden.

Abstract

About 30% of patients with an underlying malignant disease develop metastases in the lung during the course of the disease. Besides palliative resection in the case of hemoptysis, infiltration of the chest wall or retention pneumonia, there is—under strict observance of defined principles—a curative therapeutic approach for some tumor entities. The decision whether radical resection (R0) is possible has to be made by the thoracic surgeon. Since to date there is no clear evidence for one best possible therapy of pulmonary metastases, an individual concept for each patient should be determined by an interdisciplinary tumor board.

Einleitung

Etwa ein Drittel aller an einem Karzinom verstorbenen Patienten weisen Lungenmetastasen (LM) auf. Diese sind Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung und werden nach der UICC als Stadium IV klassifiziert. Obwohl ein solches Tumorstadium mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, besteht in der chirurgisch radikalen Therapie ein potenziell kurativer Ansatz.

Die häufigsten Primärtumoren, die LM entwickeln, sind kolorektales Karzinom Nierenzellkarzinome, Hodentumoren, Mammakarzinome und Sarkome.

Patienten mit LM sind meist symptomfrei und werden einer elektiven Behandlung zugeführt. Symptome wie Hämoptysen, Einblutung in die Lunge, Retentionspneumonien oder Schmerzen durch eine Thoraxwandinfiltration können auch die Indikation zur palliativen Resektion geben, sofern dies der Allgemeinzustand des Patienten erlaubt.

Der Startschuss für die chirurgische Behandlung von LM fiel durch Publikationen aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [ 1 , 2 ]. Hier wurde die pulmonale Metastasektomie als Therapiestandard für das Sarkom empfohlen und später auch als mögliche Option zur Behandlung von LM bei kolorektalem Karzinom. Es folgten wissenschaftlicher Publikationen in Form von Follow-up-Studien und systematischen Reviews, die einen Überlebensvorteil der operierten Patienten zeigten [ 3 – 7 ].

Die Ergebnisse aus dem internationalen Register für Lungenmetastasen (IRLM) [ 8 ] zeigten jedoch das erste Mal prognostische Faktoren auf. So war die 5‑Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit singulären Metastasen 43 %, verglichen mit 34 % bei Patienten mit 2 oder 3 Metastasen und 27 % bei Patienten mit ≥4 Metastasen. Auch die chirurgische Radikalität des Eingriffs wurde als prognostischer Faktor für das Langzeitüberleben identifiziert. Die 5‑Jahres-Überlebensrate bei Patienten nach einer radikalen Metastasenresektion (R0) lag bei 36 % mit einem medianen Überleben von 36 Monaten, im Vergleich dazu nach inkompletter Resektion bei 13 % und 15 Monaten. Weitere prognostische Faktoren waren ein krankheitsfreies Intervall über 36 Monate und die Histologie des Primärtumors.

Bei all der vorhandenen Datenlage findet sich jedoch nur eine schwache Evidenz. Ein wissenschaftlicher Vergleich einer chirurgischen Behandlung von Lungenmetastasen mit Kontrollgruppen oder alternativen Therapien in prospektiv-randomisierten Studien fehlt gänzlich. Als therapeutische Option, die auch Zugang zu internationalen Guidelines wie der NCCN [ 9 ] oder der NICE [ 10 ] gefunden hat, sollte die pulmonale Metastasektomie für den betroffenen Patienten individuell und interdisziplinär besprochen werden.

Diagnostik

Die präoperative Diagnostik umfasst neben der Bildgebung auch eine ausreichende funktionelle Abklärung. Im Mittelpunkt der bildgebenden Verfahren steht die hochauflösende Computertomographie (CT), die neben der Anzahl und Lokalisation der LM auch eine mögliche Beteiligung der thorakalen Lymphknoten aufzeigen soll. Trotz Fortschritt hat das CT nur eine Sensitivität bis 78 % bei der Detektion von LM und 57 % bei Lymphknotenmetastasen [ 11 ]. Sie erlaubt die Identifizierung von selbst kleinsten Herden von 3 mm Durchmesser und ist unabdingbar für die Operationsplanung hinsichtlich des Zugangswegs und des Ausmaßes der Resektion (Abb.  1 , 2 und  3 ).

Zum Ausschluss einer extrapulmonalen Metastasierung hat sich die Durchführung eines PET-CT etabliert, da ein potenziell kurativer Ansatz nur bei auf die Lunge beschränkten Ansiedelungen gegeben ist. Das PET hat auch bezüglich der Detektion mediastinalen Lymphknoten eine höhere Spezifität und Sensitivität.

Bei Hämoptysen, Retentionspneumonie oder Atelektase ist eine präoperative Bronchoskopie unabdingbar.

Zur Klärung der Operabilität sind die in der Thoraxchirurgie geltenden Standards der Funktionsdiagnostik in Abwägung des geplanten Eingriffs durchzuführen. Die Berechnung der zu erwartenden postoperativen funktionellen Reserve ist dabei schwieriger als bei onkologischen Lobektomien, da fast immer eine parenchymsparende Operationstechnik zur Anwendung kommt.

Operationsindikation

In Anbetracht der Tatsache, dass Patienten mit LM eine fortgeschrittene Tumorerkrankung haben, sollten folgende Punkte als Conditio sine qua non angesehen werden:

  • lokale Kontrolle des Primärtumors,
  • kein Nachweis extrapulmonaler Metastasen (Ausnahme: Leber nach Kolonkarzinom),
  • technische Resektabilität aller Metastasen,
  • funktionelle Resektabilität,
  • tolerables allgemeines Operationsrisiko,
  • fehlen alternativer oder gleich effektiver Behandlungen.

Solitäre Metastasen stellen dabei eine klassische Operationsindikation dar, wobei diese neben der histologischen Sicherung gleichzeitig auch die Therapie ist. Häufiger handelt es sich um multiple Metastasen, die aber prinzipiell keine Kontraindikation darstellen. Wegen höherem Risiko von Mikrometastasen, die weder im CT noch durch manuelle Palpation der Lunge bei der Operation zu erkennen sind, haben diese Patienten eine schlechtere Prognose [ 8 , 12 , 13 ]. Für Rezidivmetastasen gilt oben gesagtes, wobei hier vor allem auf das tumorfreie Intervall zu achten ist.

Palliativeingriffe sollten nur bei symptomatischen Patienten vorgenommen werden. Mögliche Indikationen sind Hämoptysen, Schmerzen durch Thoraxwandinfiltration oder Retentionspneumonien bei endobronchialem Tumorwachstum und erfolgloser endobronchialer Therapie.

Operative Therapie

Das Ziel der operativen Therapie ist die komplette Resektion aller im CT sichtbaren und intraoperativ tastbaren Herde. Dabei sollte jeder einzelne Herd histopathologisch im Gesunden (R0) entfernt werden.

In Abhängigkeit der Lokalisation der LM kommen hier atypische Resektionen, Segmentresektionen, Lobektomien und auch Pneumonektomien in Betracht, wobei immer die parenchymsparende Operationsmethode zu bevorzugen ist. Wie auch in den Ergebnissen der IRLM [ 8 ] zu sehen, ist die Keilresektion das am häufigsten angewendete Verfahren zur Entfernung von LM. Diese kann mit dem Elektrokauter, mittels Laser oder einem Stapler durchgeführt werden, wobei hier lediglich die Resektion im Gesunden entscheidend ist (Abb.  4 und  5 ).

Zur alleinigen histologischen Sicherung einzelner peripherer Rundherde hat sich die videoassistierte Thorakoskopie (VATS) als diagnostisches Verfahren mit niedriger Komplikationsrate etabliert (Abb.  7 und  8 ). Sie ist mit geringeren postoperativen Schmerzen, einer kürzeren Spitalaufenthaltsdauer, weniger ausgedehnten pleuralen Verwachsungen und mit einer besseren Compliance zur adjuvanten Therapie verbunden.

Ob die VATS als Therapiestandard mit gleicher chirurgischer Radikalität wie die Thorakotomie (Abb.  6 ) angesehen werden kann, bleibt Thema wissenschaftlicher Arbeiten.

Cerfolio R et al. [ 14 ] publizierten 2011 eine prospektiv randomisierte Studie, in der sie zeigten, dass mittels der intraoperativen Palpation bei 20 % der Patienten zusätzliche maligne Lungenrundherde detektiert wurden, die bei der präoperativen CT nicht erkannt worden waren. Das Auftreten okkulter Metastasen ist sowohl von der Anzahl der im CT erkennbaren Herde als auch von der primären Tumorhistologie abhängig. So haben Patienten mit zwei oder mehr Rundherden im CT ein höheres Risiko für das Vorhandensein okkulter LM (p = 0,001) [ 15 ], ebenso wie jene, die an einem mesenchymalen Tumor als Grunderkrankung leiden [ 16 ].

Somit galt die Thorakotomie und manuelle Palpation zur Behandlung von LM als Goldstandard. Bei einer Umfrage unter den Mitgliedern der ESTS [ 17 , 18 ] gaben 60,3 % an, die VATS als rein diagnostischen Eingriff durchzuführen, während sie von 39,7 % auch in ausgesuchten Fällen mit dem Ziel der kompletten Resektion durchgeführt wird. In der Stellungnahme des Lungenmetastasenprojekts der ESTS weisen die Autoren [ 17 ] aber explizit darauf hin, dass der Glaube an die Effektivität der pulmonalen Metastasektomie auf Fallstudien und systematischen Reviews basiert und die Evidenz sehr gering ist. Ob diese Evidenz durch den PulMiCC trail [ 19 ] beantwortet werden kann, bleibt abzuwarten.

Die postoperative Morbidität nach LM-Resektion liegt bei 10–15 %. Zu den häufigsten Komplikationen zählen die rezidivierende Sekretretention mit Atelektasenbildung und Pneumonie, Herzrhythmusstörungen sowie bronchopleurale Fisteln. Der Allgemeinzustand des Patienten, der Zugangsweg und das Ausmaß der Resektion sind für das Auftreten von Komplikationen entscheidend [ 25 , 26 ]. Durch eine schonende Operationstechnik, konsequente Schmerztherapie, physiotherapeutische Mitbetreuung und Patientenschulung lassen sich diese Komplikationen reduzieren.

Spezielle Aspekte verschiedener Primärtumoren

KoIon-Rektum-Karzinom

Bis zu 20 % der Patienten mit Kolon-Rektum-Karzinom entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung LM. Somit stellt dieser Primärtumor die häufigste Entität zur potenziell kurativen pulmonalen Metastasektomie dar. In zahlreichen Publikationen konnten die wesentlichen prognostischen Faktoren für ein verlängertes 5‑Jahres-Überleben gezeigt werden (Tab.  1 ). Es liegt nach einer Resektion bei etwa 40 % [ 20 ], während durch den Einsatz moderner Chemotherapeutika nur ein medianes Überleben von bis zu 24 Monaten erzielt werden kann.

Die aktuellen NCCN-Guidelines zur Behandlung eines metastasierten Kolon-Rektum-Karzinoms [ 9 ] empfehlen eine Resektion bei isolierten synchronen oder metachronen Lungenmetastasen. Ein Rezidiveingriff kann bei ausgewählten Patienten ebenso in Betracht gezogen werden wie die operative Therapie der LM beim Vorhandensein von potenziell resektablen Lebermetastasen.

Nierenzellkarzinom

LM bei Nierenzellkarzinomen finden sich bei bis zu 30 % synchron und bis zu 50 % metachron nach Nephrektomie [ 27 ]. Ähnlich dem Kolon-Rektum-Karzinom konnten auch hier unabhängige Prognosefaktoren bestimmt werden [ 28 , 29 ]: der Lymphkotenstatus des Primärtumors, die chirurgische Radikalität der Metastasektomie (R0), tumorinfiltrierte mediastinale und hiläre Lymphknoten, Anzahl der Metastasen und das tumorfreie Intervall. 10-Jahres-Überlebensraten nach LM-Resektionen mit bis zu 42 % Überlebenswahrscheinlichkeit wurden berichtet [ 29 , 30 ]. Das mediane Überleben bei einem Befall mediastinaler und pulmonaler Lymphknoten ist jedoch mit 26–29 Monaten gegenüber 64–92 Monaten ohne Lymphknotenmetastasen deutlich schlechter, weshalb Patienten mit mediastinaler Lymphknotenmetastasierung von einer kurativ intendierten Operation ausgeschlossen und einer systemischen Therapie zugeführt werden sollten.

Keimzelltumoren

Für Keimzelltumoren, deren Inzidenz in den letzten Jahren zunimmt, ist die Lunge der häufigste Fernmetastasierungsort. Aufgrund des guten Ansprechens durch den Einsatz platinhaltiger Chemotherapien liegen die Heilungsraten bei über 70 % [ 31 ]. Die chirurgische Therapie umfasst die Resektion von Residuen mit adäquater Lymphknotendissektion. Hier finden sich histopathologisch Narben und reifes oder malignes Teratom nebeneinander. Die günstigste Prognose haben Patienten mit tumorfreiem Narbengewebe im Resektat oder einem reifen Teratom (Tab.  2 ).

Beim Nachweis von unreifem Teratom oder malignem Tumorgewebe verschlechtert sich die Prognose deutlich und es sollte eine weitere systemische Therapie eingeleitet werden.

Malignes Melanom

Die Prognose von Patienten mit einem metastasierten Melanom ist eher schlecht. Bei kutaner, nodaler oder gastrointestinaler Metastasierung beträgt das mediane Überleben 12 Monate. Das 5‑Jahres-Überleben liegt bei 14 %. Wenn auch nur 3 % aller Patienten mit malignem Melanom LM entwickeln, so handelt es sich bei über der Hälfte davon um solitäre Herde. Als prognostische Faktoren werden der histologische Typ des Melanoms, das primäre Tumorstadium, das krankheitsfreie Intervall, die Anzahl der Metastasen, das Vorhandensein extrathorakaler Metastasen und die Radikalität der Resektion gefunden. Bei solitären Herden ist die Operation das Verfahren der Wahl. Die Prognose ist mit 5‑Jahres-Überlebensraten von 21,0–35,1 % signifikant besser als bei multiplen Metastasen [ 35 , 36 ].

SD-Karzinom

LM treten vor allem beim anaplastischen sowie beim follikulären Karzinom über den hämatogenen Weg auf, während bei papillären Neoplasien der Metastasierungsweg lymphogen ist und deshalb die Lunge erst später befallen wird. Zeigen die Herde eine Jod-131-Speicherung, so ist die Isotopenbehandlung Therapie der Wahl.

Die chirurgische Resektion dient entweder der histologischen Sicherung zum Ausschluss eines Zweittumors oder kommt bei Patienten mit nicht-speichernden Herden, mit verbleibenden resektablen Herden nach systemischer Therapie sowie bei lokal progredienter Erkrankung in Betracht [ 37 ].

HNO-Tumoren

Karzinome aus dem HNO-Bereich metastasieren häufig in die Lunge. Diese Patienten entwickeln auch metachrone Lungenkarzinome, bei denen es histologisch schwierig sein kann, zwischen einer Metastase und einem Primärtumor zu unterscheiden. Solitäre pulmonale Herde sollten also nicht nur histologisch durch eine Resektion abgeklärt werden, sondern bei Malignität auch die weitere chirurgische Therapiekonsequenz zur Folge haben.

Nach pulmonaler Metastasektomie kommt es zu einer deutlichen Verbesserung des medianen Überlebens, verglichen mit konservativer Behandlung, wobei auch hier wieder die Radikalität (R0) ausschlaggebend für den Erfolg der chirurgischen Therapie ist.

Weichgewebssarkome

Hinter den Kolon-Rektum-Karzinomen stellen die Weichteilsarkome die zweithäufigste Ursache für die Entstehung von LM dar. Zwischen 20–50 % aller Patienten entwickeln Metastasen, die vor allem synchron entstehen und im Zuge einer onkologischen Nachsorge entdeckt werden. Aufgrund der geringen Chemosensitivität, stellt die chirurgische Entfernung die Therapie der Wahl bei technischer Resektabilität dar. In retrospektiven Studien konnte so ein deutlicher Überlebensvorteil aufgezeigt werden [ 38 – 40 ], wobei die Gruppe der operierten einer klaren Selektion unterworfen waren.

Als prognostisch günstig gelten Tumoren mit niedrigem Grading, einer niedrigen Metastasenzahl sowie einem langen krankheitsfreien Intervall.

Osteosarkome

Wie die Weichteilsarkome so metastasieren auch Osteosarkome bevorzugt in die Lunge. Trotz multimodaler Therapiekonzepte liegen die 5‑Jahres-Überlebensraten zwischen 20 und 40 % [ 41 , 42 ]. Synchron metastasierte Patienten haben hierbei eine schlechtere Prognose als metachrone Filiae.

Beim Auftreten eines pulmonalen Rezidivs wird der chirurgischen Resektion eine besondere Bedeutung beigemessen, zumal hier 5‑Jahres-Überlebensraten von über 30 % erreicht werden können [ 43 ].

Mammakarzinom

Isolierte oder limitierte Herdbefunde in der Lunge bei Mammakarzinom sind selten. Eine fortgeschrittene Tumorerkrankung infiltriert häufig Lunge und Pleura durch direkte Invasion oder disseminiert lymphogen oder hämatogen. Ist keine extrathorakale Tumormanifestation fassbar, sollte bei limitierter Lungenmetastasierung eine R0-Resektion angestrebt werden. Der Vorteil liegt in einer deutlich verbesserten Prognose im 5‑Jahres-Überleben [ 44 ]. Als prognostisch unabhängige Faktoren gelten die chirurgische Radikalität, die Anzahl der Metastasen, die Größe der einzelnen Herde (<3 cm) sowie der Hormonrezeptorstatus.

Solitären Lungenrundherden in der onkologischen Nachsorge von Mammakarzinomen kommt eine besondere Stellung zu. In der Mehrzahl dieser Fälle steckt hinter dem unklaren Rundherd ein primäres Lungenkarzinom als Zweittumor, seltener eine Mammakarzinommetastase oder ein benigner Befund.

Zusammenfassung

Die Resektion von LM gilt als eine Therapieoption mit potenziell kurativem Ansatz, die an entsprechenden Kliniken mit niedriger postoperativer Morbidität und Mortalität durchgeführt werden kann. Das Behandlungskonzept von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sollte immer interdisziplinär unter Berücksichtigung aller möglichen Therapieoptionen beschlossen werden.

Trotz aktuell fehlender Evidenz in kontrollierten, randomisierten Studien, hat sich die chirurgische Therapie von Lungenmetastasen für viele Tumorentitäten als Therapiestandard etabliert und ist als solch auch in internationalen Richtlinien zu finden.

Neben einer adäquaten Tumoreinteilung ist die funktionelle Abklärung ein Hauptpfeiler der präoperativen Diagnostik.

Als prognostische Faktoren haben sich neben dem krankheitsfreien Intervall, der Anzahl an resezierten Metastasen sowie dem mediastinalen und hilären Lymphknotenbefall vor allem die Radikalität der chirurgischen Therapie herausgestellt. Es obliegt dem Chirurgen anhand der bildgebenden und funktionellen Diagnostik zu entscheiden, ob eine R0-Resektion mit ausreichender funktioneller Reserve möglich ist. Hier sollten möglichst parenchymsparende Operationen angestrebt werden.

Ob die derzeit laufenden prospektiv randomisierten Studien [ 19 , 45 ] zum Einfluss der Lungenmetastasenchirurgie (PulMiCC-Trial [PulMiCC = Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer] und SMAT-Studie [SMAT = prospektiv randomisierte multizentrische Phase-II-Studie zur Metastasenresektion von Lungenfiliae beim klarzelligen Nierenzellkarzinom ± Sunitinib-Therapie über 1 Jahr]) ungeklärte Fragen über die Evidenz beantworten, bleibt abzuwarten.

Fazit für die Praxis

  • Die chirurgische Resektion von Lungenmetastasen (LM) gehört für viele Tumorentitäten zu den Standardverfahren in der onkologischen Therapie.
  • Die Chirurgie der LM hat eine vergleichsweise niedrige Morbidität (<10 %) und geringe postoperative Mortalität (<2 %).
  • In Abhängigkeit von den Tumorentitäten sollten relevante prognostische Faktoren berücksichtigt werden, um für den Patienten die bestmögliche Therapie zu planen.
  • Die Entscheidung zur Metastasektomie sollte immer in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden. Es ist dabei die Aufgabe des Thoraxchirurgen, zu beurteilen, ob eine radikale Operation (R0) unter der Voraussetzung der funktionellen Operabilität möglich ist.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

G. Pressl gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben.

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Watanabe [ 22 ] 1992–2004 67,8 CEA, Anzahl
Pfannenschmidt [ 12 ] 1985–2000 58,6 CEA, med. Lnn.-Befall
Welter [ 23 ] 1993–2003 39,1 Anzahl, DFI, med. Lnn.-Befall
Riquet [ 24 ] 1995–2007 35,1 vor 2000 63,5 nach 2000 R0, Behandlungszeitraum

DFI krankheitsfreies Intervall, CEA karzinoembryonales Antigen, R0 Resektion im Gesunden, Lnn Lymphknoten

Tab. 2: 5-Jahres-Überleben und Prognosefaktoren nach Resektion von Lungenmetastasen
Keimzelltumor5-Jahres-Überleben (%)Prognosefaktor
Pfannenschmidt 2006 [ 32 ] 75 Radikalität, hoher Tumormarker AFP und βhCG
Besse 2009 [ 33 ] 94
Kesler 2011 [ 34 ] 79 Alter, Histologie Primärtumor, Histologie Metastasen

AFP α-Fetoprotein, βhCG β humanes Choriongonadotropin

Abb. 1:  Solitärer Rundherd linker OL

Abb. 1: Solitärer Rundherd linker OL

Abb. 2:  Nierenzellkarzinom Metastase mit Hämoptysen

Abb. 2: Nierenzellkarzinom Metastase mit Hämoptysen

Abb. 3:  Zentrale Kolonkarzinommetastase

Abb. 3: Zentrale Kolonkarzinommetastase

Abb. 4:  Keilresektion einer Metastase in VATS

Abb. 4: Keilresektion einer Metastase in VATS

Abb. 5:  a Atypische Resektion mit der Diathermie, b Situs nach Resektion, c Verschluss des Defekts mittels Naht

Abb. 5: a Atypische Resektion mit der Diathermie, b Situs nach Resektion, c Verschluss des Defekts mittels Naht

Abb. 6:  Anterolaterale Thorakotomie

Abb. 6: Anterolaterale Thorakotomie

Abb. 7:  Videoassistierte Thorakoskopie (VATS) mit 3 Throkaren

Abb. 7: Videoassistierte Thorakoskopie (VATS) mit 3 Throkaren

Abb. 8:  Uniportal VATS

Abb. 8: Uniportal VATS

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