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Onkologie 5. August 2015

Biologicals und Biosimilars

Bedeutung der Kühlkette bei biologisch hergestellten Arzneimitteln

Apotheker und hausapothekenführende Ärzte aufgepasst: Die Nicht-Einhaltung der Kühlkette bei der Lagerung von biologisch hergestellten Arzneimitteln (Biologicals und Biosimilars) birgt ein hohes Haftungspotenzial! Neben der vertraglichen Pflichtverletzung kann es zur Verletzung eines Schutzgesetzes, zu verwaltungsrechtlichen Sanktionen bis hin zur strafrechtlichen Verurteilung kommen. Abhilfe kann eine lückenlose und langfristige Dokumentation der Kühlkette bringen.

Im Laufe des 19. Jahrhunderts etablierten sich organische Chemie, pharmazeutische Chemie und Pharmakologie als wissenschaftliche Disziplinen. Mit deren Aufstieg war auch die Reindarstellung und Charakterisierung niedermolekularer organischer Moleküle verbunden. Diese Wirkstoffe haben die Pharmakotherapie seit mehr als 100 Jahren dominiert.

Niedermolekularen Pharmaka (im Jargon als „small molecules“ bezeichnet) stehen therapeutisch relevante Proteine gegenüber. Dazu gehören unter anderem Impfstoffe oder Blutgerinnungsfaktoren. Seit den 1980er Jahren ermöglichen gentechnologische Methoden die Produktion menschlicher Proteine in anderen Wirtsorganismen, wie Bakterien (z. B. Escherichia coli), Hefen (z. B. Saccharomyces cerivisiae) oder Säugetierzellen (wie CHO-Zellen, einer Fibroblasten-Zelllinie, die aus dem Ovar des chinesischen Hamsters stammt). Diese „rekombinant“ hergestellten Wirkstoffe werden auch unter den Begriff Biologicals subsummiert, um die Unterschiede zu klassischen niedermolekularen Pharmaka hervorzuheben. Da mittlerweile zahlreiche Patente von Biologicals (z. B. Wachstumshormon/STH, Erythropoetin, Filgrastim/G-CSF, Infliximab) abgelaufen sind, existieren qualitativ hochwertige Nachahmerprodukte, die mit dem Originator-Biological verglichen werden und bei Erfüllung der festgelegten Kriterien als ausreichend eingestuft werden. Dieser werden als Biosimilars bezeichnet.

Biologicals (und Biosimilars) sind das am raschesten wachsende Segment im Bereich der Arzneimittelentwicklung. Dieser Umstand wird durch die Expansion der gentechnologischen Methoden ermöglicht. Einer der wesentlichen Treiber ist aber auch das mit der Entwicklung von niedermolekularen Pharmaka verbundene Risiko: Wenn man beispielsweise die Versager (widerrufene Marktzulassungen wie Astemizol, Cerivastatin, Cisaprid, Mibefradil) der letzten 25 Jahre analysiert, stellt man fest, dass in zahlreichen Fällen Polymorphismen im Arzneimittelmetabolismus und in Arzneimittelinteraktionen zur Häufung gravierender Nebenwirkungen und zu Todesfällen geführt haben [ 1 ]. Biologicals haben den Vorteil, dass ihr Metabolismus vorhersehbar ist: Es handelt sich um Proteine, die physiologisch vorkommen und daher auch wie ihre endogenen Pendants durch Proteolyse abgebaut werden. Polymorphismen sind hier nicht bekannt, es gibt auch keine Arzneimittelinteraktionen, die durch die Konkurrenz um den Abbau entstehen. Ebenso sind keine Off-target-Effekte zu erwarten, d. h. Blockade anderer Angriffspunkte wie z. B. Kammertachykardien (Torsades-de-pointes-Arrhythmien) durch Bindung des H1-Antihistaminikums an Kaliumkanäle im Herzen. Bei Biologicals (und Biosimilars) ist das Risiko im Entwicklungsprogramm in der Regel daher leichter kalkulierbar. Daher ist mit einer kontinuierlichen Zunahme zugelassener Biologicals und Biosimilars in den nächsten Jahren zu rechnen.

Denaturierung von Proteinen und die Bedeutung der Kühlkette

Niedermolekulare Arzneistoffe sind, von sehr wenigen Ausnahmen abgesehen, bei Raumtemperatur stabil, wenn sie trocken gelagert und vor UV-Licht geschützt werden. Trockene Lagerung und Schutz vor UV-Licht lassen sich im Vertriebsweg und in der Apotheke relativ leicht organisieren. Die inadäquate Lagerung hinterlässt darüber hinaus Spuren auf der Verpackung. Biologicals und Biosimilars sind Proteine (abgesehen von Heparinen). Proteine müssen korrekt gefaltet sein, damit sie aktiv sind. Diese dreidimensionale Faltung („Tertiärstruktur“) kann relativ leicht zerstört werden, z. B. durch Zufuhr thermischer Energie – mit anderen Worten: Durch Erwärmung werden Proteine leicht denaturiert. Die Denaturierung kann durch den Umstand gefördert werden, dass das Biological nicht bei physiologischem pH gelöst ist. Viele Antikörper werden z. B. in glycinhaltigen Puffern mit einem pH zwischen 4 und 5 gelöst, weil sie bei diesem pH in höherer Konzentration löslich sind. Eine hoch konzentrierte Lösung ist essenziell, wenn ein Biological subkutan appliziert werden soll. Die subkutane Applikation erhöht sowohl für Patientinnen und Patienten als auch für das medizinische Personal im Vergleich zu einer intravenösen Infusion den Komfort. Daher ist mit der Zunahme solcher Produkte zu rechnen, inkl. der Entwicklung von Injektionssystemen für die Selbstapplikation.

Wenn ein Biological denaturiert wird, können daraus zwei Folgen resultieren:

  • Das denaturierte Biological ist unwirksam, es kommt zum Therapieversager. Biologicals werden bei gravierenden Erkrankungen eingesetzt (z. B. rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, renale und tumorassoziierte Anämie; Brustkrebs, Dickdarmkrebs und B-Zell-Lymphome etc.). Therapieversager sind daher mit einer deutlichen Beeinträchtigung der Gesundheit verbunden.
  • Das denaturierte Biological kann zu einer immunologischen Reaktion führen. Denaturierte Proteine bilden leicht Aggregate, die Aggregatbildung wird durch den Umstand gefördert, dass nach subkutaner Injektion die stabilisierenden, niedermolekularen Pufferbestandteile (z. B. das oben erwähnte Glycin) rasch aus dem Depot diffundieren, während das Biological zurückbleibt. Aggregate werden von Makrophagen und anderen professionell Antigen präsentierenden Zellen gefressen und verarbeitet. Die Bruchstücke werden über den MHCII („major histocompatibility complex-II“) an der Zelloberfläche angeboten. Auf diese Weise wird eine Immunantwort ausgelöst, die bei einer Impfung erwünscht ist. Bei einem Biological kann diese Immunantwort aber verhängnisvoll sein. Ein gut untersuchtes Beispiel ist die PRCA („pure red cell aplasia“; reine Aplasie des roten Knochenmarks). Durch Umstellung der Formulierung eines Originalprodukts wurde die Aggregation von Erythropoetin nach subkutaner Gabe begünstigt. Es kam zur Bildung von Antikörpern, die nicht nur jedes administrierte, sondern auch das körpereigene Erythropoetin erkannten, sodass die Bildung roter Blutkörperchen sistierte [ 2 ]. Die PRCA-Fälle traten um die Jahrtausendwende auf. Seit 10 Jahren ist unter Therapie in Europa keiner mehr beobachtet worden. Hingegen sind sie in Thailand auch später beobachtet worden. Dies mag mit dem Markteintritt von Erythropoetin-Nachfolgern zusammenhängen, die nicht den strengen Qualitätskriterien genügen, die die europäische Behörde an Biosimilars legt [ 3 ]. Es ist aber auch die Vermutung naheliegend, dass die Häufung von PRCA-Fällen in Thailand auch zum Teil auf den Umstand zurückgeführt werden kann, dass es dort schwieriger ist, die Kühlkette einzuhalten. Jedenfalls kann diese epidemiologische Situation als empirischer Hinweis gewertet werden, der vor der Unterbrechung der Kühlkette warnt.

Rechtsfolgen und Haftungsfragen bei Unterbrechung der Kühlkette

Die Nichteinhaltung der Kühlkette kann, wie oben erläutert, dramatische Folgen für die Patientinnen und Patienten haben: Das Medikament ist nicht wirksam. Die Krankheit verschlechtert sich oder es kommt zu Nebenwirkungen des Arzneimittels. Der Patient erleidet somit eine bei sorgfältiger Lagerung vermeidbare Gesundheitsbeeinträchtigung.

Hier besteht ein besonderes Haftungspotenzial für Apotheker und hausapothekenführende Ärzte

Die folgenden Ausführungen beziehen sich sowohl auf Apothekerinnen und Apotheker als auch auf hausapothekenführende Ärztinnen und Ärzte. Zur besseren Lesbarkeit wird dieser Personenkreis im Artikel als „Apotheker“ bezeichnet

, denn sie sind nicht nur zur ordnungsgemäßen Lagerung der Arzneimittel verpflichtet [ 4 ], sondern auch verantwortlich für den einwandfreien Zustand der von ihnen abgegebenen Arzneimittel und Wirkstoffe. Diese Verantwortlichkeit ergibt sich einerseits aus dem zwischen Apotheker und Patient geschlossenen Kaufvertrag, anderseits direkt aus dem Arzneimittelgesetz (AMG) und der darauf basierenden Arzneimittelbetriebsordnung bzw. der Apothekerbetriebsordnung.

Der Apotheker ist dem Patienten gegenüber aufgrund des Arzneimittelkaufvertrags zur Abgabe eines wirksamen, in seiner Qualität dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechenden Arzneimittels verpflichtet (vertragliche Pflicht). Zusätzlich ist im § 4 AMG (Schutzgesetz [ 5 ]) explizit verboten, Arzneimittel oder Wirkstoffe, die in ihrer Qualität dem jeweiligen Stand der Wissenschaft nicht entsprechen, an Patienten abzugeben (deliktische Pflicht). Ist die Kühlkette beim Großhändler, beim Transport oder in der Apotheke selbst unterbrochen und dadurch die Qualität des Arzneimittels beeinträchtigt worden, darf ein Apotheker dieses Arzneimittel nicht mehr an Patienten abgeben. Tut er dies dennoch, verstößt er sowohl gegen seine vertragliche Pflicht als auch gegen ein Schutzgesetz. Der Apotheker handelt infolgedessen „doppelt“ rechtswidrig.

Beweislastumkehr: Apotheker müssen sich freibeweisen

Erleidet der Patient in der Folge eine Gesundheitsbeeinträchtigung durch das „mangelhafte Arzneimittel

„Mangelhaftes Arzneimittel“ steht hier verkürzt für „Arzneimittel, dessen Qualität dadurch beeinträchtigt wurde, dass die Kühlkette unterbrochen bzw. nicht durchgehend eingehalten wurde“

, bedeutet dies ein hohes Haftungsrisiko für den Apotheker: Er muss sich in diesem Fall „freibeweisen“ (sog. Beweislastumkehr). Dies bedeutet, dass sich der Apotheker seiner Haftung nur dann entledigen kann, wenn er beweist, dass ihn kein Verschulden an der Ausgabe des mangelhaften Arzneimittels trifft.

Dieser Beweis ist regelmäßig schwer zu erbringen. Der Apotheker muss hierfür insbesondere nachweisen, dass die Kühlkette durchgehend eingehalten wurde. Nicht nur die Einhaltung der Kühlkette, sondern auch deren Dokumentation ist somit essenziell, um das Haftungsrisiko der Apotheker für die von ihnen ausgegeben Arzneimittel zu minimieren.

Haftung vermeiden: Lückenlose Dokumentation der Kühlkette

Aber wie hat diese Dokumentation auszusehen? Welche Anforderungen sind an die Dokumentation zu stellen? Diese hat der Gesetzgeber (für den Bereich der Apotheken) offen gelassen. Eine Orientierungshilfe bietet die Mitteilung des Bundesamts für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) vom 15.7.2013 [ 6 ] betreffend der Mindestanforderungen, welche die Dokumentation der Lagerbedingungen erfüllen muss, damit Apotheker Arzneimittel an den Hersteller retournieren können: Demnach müssen dafür zumindest arbeitstäglich Ablesung und Aufzeichnung von angezeigten Minimal- und Maximaltemperaturen eines regelmäßig kalibrierten Min.-Max.-Thermometers durchgeführt werden. Der Vorzug sollte allerdings – so das BASG – geeigneten zeitgemäßen Thermologgern bzw. entsprechenden Kühlschränken (DIN 58345/ÖNORM K 2040) eingeräumt werden. Die österreichische Apothekerkammer empfiehlt, diese Temperaturaufzeichnungen für die Dauer von mindestens fünf Jahren aufzubewahren [ 7 ].

Um eine Haftung zu vermeiden, ist es unseres Erachtens empfehlenswert, eine Dokumentation, die zumindest diesen vom BAGS in seiner Mitteilung angeführten „Mindestanforderungen“ entspricht, zu führen und diese Dokumentation auch mindestens fünf Jahre aufzubewahren. Nur so kann in einem Fall, in dem ein Patient behauptet, aufgrund der Durchbrechung der Kühlkette ein mangelhaftes Medikament in der Apotheke erhalten zu haben, nachgewiesen werden, dass sämtliche Vorgaben ordnungsgemäß eingehalten worden sind.

Vorsicht vor weitergehender Sanktionierung

Bei einem Verstoß gegen § 4 AMG, also bei der Abgabe von Arzneimitteln oder Wirkstoffen, die in ihrer Qualität dem jeweiligen Stand der Wissenschaft nicht entsprechen, drohen Apothekern neben der zivilrechtlichen Haftung auch verwaltungsrechtliche Sanktionen (Geldbuße bis zu € 25.000,-) [ 8 ] bzw. sogar eine strafrechtliche Verurteilung wegen fahrlässiger Körperverletzung oder Tötung.

Die Abgabe von Arzneimitteln, deren Kühlkette (auch nur kurzzeitig) durchbrochen war, kann also massive Konsequenzen für den Apotheker haben. Die Einhaltung der Kühlkette bzw. die Dokumentation der Einhaltung der Kühlkette ist daher für Apotheker von entscheidender Bedeutung. Aus professionellen Gründen ist es auch geboten, die Patienten explizit darauf hinzuweisen, dass das erworbene Arzneimittel so schnell wie möglich wieder gekühlt werden muss. Der Vergleich mit Tiefkühlware oder gekühlten Lebensmitteln ist auch für Laien nachvollziehbar: Niemand käme auf die Idee, Butter oder Milch im Sommer auf der Hutablage des Autos stundenlang dem gleißenden Sonnenlicht auszusetzen.

Für weitere Nachrichten aus der Onkologie siehe auch www.springermedizin.at/memo---inoncology

 

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. Freissmuth, M. Ploier, M. Freissmuth gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. KM Giacomini, Krauss RM, Roden DM, Eichelbaum M, Hayden MR, Nakamura Y (2007) When good drugs go bad. Nature 446:975–977
  2. Bennett CL et al (2004) Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 351:1403–1408
  3. Hörl WH (2013) Differentiating factors between erythropoiesis-stimulating agents: an update to selection for anaemia of chronic kidney disease. Drugs 73:117–130
  4. Arzneimittel sind so zu lagern, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird. Die Lagerungsbedingungen des Arzneibuches müssen eingehalten werden bzw. hat die Lagerung unter Bedingungen zu erfolgen, die dem Stand der Wissenschaft entsprechen (§§ 5 und 57 ABO 2005). Anmerkung: Ein Verstoß gegen diese Bestimmungen der ABO 2005 kann zur Haftung des Apothekers führen
  5. Unter „Schutzgesetz“ sind ein Gesetz oder einzelne Bestimmungen eines Gesetzes zu verstehen, die dem Schutz eines bestimmten Personenkreises dienen. Ein Verstoß dagegen hat besondere schadenersatzrechtliche Konsequenzen und führt u. a dazu, dass die geschädigte Person einer erleichterten Beweisführung im Zivilverfahren unterliegt
  6. Mitteilung des Bundesamts für Sicherheit im Gesundheitswesen: § 33 Abs. 3 Z 2 AMBO 2009 – Mindestanforderungen vom 15.7.2013, Geschäftszahl: INS-480000-2013-007
  7. Vgl. Apothekenbetriebsordnung 2005 – ABO 2005, bearbeitet von Mag. Prinz Anm. 6 zu § 5 ABO 2005. http://www.apotheker.or.at/internet/oeak/NewsPresse.nsf/webPages/AC0A716B3C2ED30FC1256FB F00319103?OpenDocumenthttp://www.apotheker.or.at/internet/oeak/NewsPresse.nsf/webPages/AC0A716B3C2ED30FC1256FBF00319103?OpenDocument"/>. Zugegriffen: 21. Okt. 2014
  8. § 84 Abs. 1 Z 2 AMG

Mag. Theresa Freissmuth, Dr. Monika Ploier, Univ. Prof. Dr. Michael Freissmuth, Wiener Klinisches Magazin 3/2015

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