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Onkologie 23. April 2015

Die CACOCA-Studie

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Krebstherapien

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen onkologischer Therapien stehen in der derzeit österreichweit laufenden Observationsstudie CACOCA im Mittelpunkt. Dabei werden in der Krebstherapie-induzierte kardiale Morbidität und Mortalität untersucht werden. Am 17. Kardiologiekongress in Innsbruck widmete sich Anfang März eine interdisziplinäre Sitzung dem Thema „Onkokardiologie“.

Arzneimittelinteraktionen in der Onkologie

Aus einer deutschen Studie (1) geht hervor, dass 17 bis 33 Prozent der verzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Arzneimittelinteraktionen (Drug-Drug-Interactions; DDI) zurückzuführen sind. In Anbetracht der Tatsache, dass Krebs vorrangig eine Erkrankung der älteren Patienten ist und die Zahl an Komorbiditäten mit zunehmenden Alter ansteigt, gewinnt die Problematik von DDI einen speziellen Stellenwert. An erster Stelle bei den behandlungsbedürftigen Komorbiditäten stehen mit 16,3 Prozent kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen (2).

„Der klassische onkologische Patient ab einem Alter  von 65 Jahren ist ein komorbider Patient“, konstatierte Prof. Günter Gastl, Medizinische Universität Innsbruck. Aus einer Querschnittsanalyse von 409 Patienten mit soliden Tumoren geht hervor, dass etwa ein Viertel dieser Patienten potenziell gefährdet ist, eine DDI zu entwickeln. Bei neun Prozent traten tatsächlich schwerwiegende und bei 77 Prozent mittelschwere DDI auf. Interessanter Weise betrafen diese nur in 13 Prozent der Fälle Krebsmedikamente, der Rest war anderen Medikamenten zuzuschreiben (3). Wenn auch von vielen Arzneimitteln ihr „interaktionskritisches“ Potenzial bekannt ist, besteht im Rahmen der Polypharmazie oftmals die Schwierigkeit, DDI von Tumor-assoziierten Beschwerden, Nebenwirkungen (AE) der Tumortherapie bzw. Komorbiditäten und deren Therapie abzugrenzen.

Onkologische Therapien mit CV Nebenwirkungen

Bei der Initiierung einer Krebstherapie geht es darum, die kurzfristigen von den langfristigen CV AE zu differenzieren. Um eine Remission zu erzielen, werden oft sehr aggressive Substanzen eingesetzt. Die unter diesen Therapien auftretenden AE sind in der Regel reversibel. „Das Patientenkollektiv der Langzeitüberlebenden von Krebs muss zunehmend Berücksichtigung finden: Aufgrund der Erfolge in der Entwicklung moderner Onkologika überleben Krebspatienten immer länger, entwickeln jedoch häufig therapiebedingte kardiale Langzeitfolgen“, verwies Prof. Dr. Thomas Suter, Inselspital Bern, auf diese bedeutsame Thematik. Bei der onkologischen Kardiotoxizität werden eine Typ-I- und eine Typ-II-Kardiotoxizität voneinander unterschieden.

Während die mit Anti-HER2-Substanzen assoziierte Verminderung der LEVF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) eine kardiale Dysfunktion ist (Typ II), die in den meisten Fällen Reversibilität zeigt, ist die Anthrazyklin-assoziierte Spätkomplikation einer (irreversiblen) Herzinsuffizienz (Typ I) auf einen progredienten Verlust an Myozyten zurückzuführen, die schließlich in einer dilatativen Kardiomyopathie mündet. Nicht zuletzt gilt es zu bedenken, dass einige weitere konventionelle Chemotherapeutika (CT) wie Cyclophosphamid, Etoposid oder Vincristin die Anthrazyklin-bedingte Typ-I-Toxizität weiter verstärken.

Signaltransduktionsinhibitoren verursachen hauptsächlich Typ-II-Toxizitäten. können jedoch ebenfalls – v.a. in Kombination mit Anthrazyklinen - Typ-I-Toxizitäten weiter verstärken. So geht beispielsweise aus einer retrospektiven Studie zu den kardialen Langzeitfolgen von Mammakarzinom-Patientinnen hervor, dass Anthrazyklin-behandelte Patienten ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz aufwiesen als jene, die mit anderen CT behandelt worden waren (HR: 1,27), wobei die Kurven nach einem Zeitraum von etwa sieben Jahren einen divergierenden Verlauf zeigen (5). Dasselbe konnte für Hodgkin-Patienten bestätigt werden (6). Viele Patienten überleben die Erkrankung, die CV Komplikationen treten aber typischer Weise fünf bis zehn Jahre nach Diagnosestellung auf.

CACOCA

Das verfügbare Wissen über Therapie-assoziierte CV Komplikationen stützt sich zurzeit hauptsächlich auf retrospektive Daten und nur für einzelne Substanzen ist ihr Potenzial für CV AE bekannt. Vor allem die kardialen Langzeitfolgen einer systemischen Tumortherapie sind nur wenig untersucht. Zahlreiche Risikofaktoren werden diskutiert, jedoch sind bislang keine prädiktiven Tests validiert, um das Risiko für die Entwicklung von kardialen AE vorherzusagen. Basierend auf diesem Hintergrund wurde für Österreich unter aktivem Mitwirken des Kardiologen Suter bei der Protokollerstellung die multizentrische prospektive nicht-interventionelle Studie CACOCA (Cardiovascular Complications of Cancer Treatment) konzipiert.

Im Rahmen von CACOCA werden die kardialen Langzeit-AE an Patienten mit Mamma-, Bronchus- und Kolorektalkarzinom sowie Lymphomen (n=1.000) untersucht, die einen kurativen Therapieansatz aufweisen. Ein weiteres Ziel ist das Erkennen von Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von kardialen Toxizitäten noch vor Therapieinitiierung, um dementsprechend die Therapieentscheidungen zu adaptieren. In einem Zeitraum von 60 Monaten ab Therapiebeginn werden Daten zum CV Status, CV Risikofaktoren, zur körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Lebensqualität erhoben. Diese Parameter werden vor Therapiebeginn, nach dem 3. Therapiezyklus sowie 12, 36 und 60 Monate nach Therapiebeginn evaluiert. Nachdem in klinischen Studien zwecks Rekrutierung einer möglichst homogenen Patientenpopulation strenge Ausschlusskriterien für Patienten mit kardialen Risikofaktoren gelten, ist davon auszugehen, dass die Zahl der zu erwartenden CV AE bei nicht vorselektionierten Patienten, also in der Real-Life-Situation, höher ist als in publizierten Studiendaten.

Im September 2013 wurde der erste Patient in die Studie eingeschlossen, bis März 2015 ist die Zahl auf 142 Patienten gestiegen. Nach dem Einschluss der ersten 300 Patienten ist die Durchführung einer Interimsanalyse vorgesehen. 13 österreichische Zentren haben initial ihre Teilnahme an CACOCA zugesagt und es wird weiterhin versucht, neue Zentren in Österreich für die Teilnahme an der Studie, deren Initiator und Principial Investigator Prof. Wolfgang Hilbe, Medizinische Universität Innsbruck ist, zu gewinnen.

Literatur

(1) Berger A et al: Brit Med J 2001; 329: 15
(2) Österreichische Apothekerkammer; www.apotheker.or.at
(3
) Riechelmann RP et al: J Natl Cancer Inst 2007; 99: 592-600

(4) Suter TM, Ewer MS: Eur Heart J 2013; 34: 1102-1111
(5) Pinder MC et al: J Clin Oncol 2007; 25: 3808-3815
(6) Aleman BMP et al: J Clin Oncol 2003; 21: 3431-3439

Quelle: 8. Hauptsitzung „Onkokardiologie“ am 17. Kardiologiekongress, 5.-7. März, 2015, Innsbruck, Interdiszpilinäre Sitzung

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