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Abb. 1: Gesamtüberleben (OS): alle therapierten Patienten a [7].a Bezieht sich auf Juli 2014 (DBL; Data Base Lock); die Symbole repräsentieren die zensierten Beobachtungen)
 
Onkologie 9. März 2015

Erste Daten wirken vielversprechend

Mit der Zulassung von Ipilimumab als erstem Immun-Checkpoint Inhibitor für die Therapie des metastasierten Melanoms im Jahr 2011 konnten erstmals bahnbrechende Fortschritte bei dieser bislang mit einer sehr schlechten Prognose assoziierten Tumorentität erzielt werden. Ob die Immunonkologie ihren Durchbruch auch beim Bronchuskarzinom schaffen könnte, wurde anhand der aktuell verfügbaren Daten beim Satellitensymposium der Firma BMS unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Vorstand der Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien, im Rahmen des CELCC Ende vergangenen Jahres in Wien erörtert.

Basierend auf den Erfolgen, die mit der Immuntherapie beim metastasierten Melanom (MM) verzeichnet werden können, besteht große Hoffnung, dass das Konzept der Immunonkologie/Checkpoint-Inhibierung auch auf andere Tumorentitäten übertragbar ist und zu vergleichbaren Prognoseverbesserungen führen könnte. Wie das MM, zählt auch das Bronchuskarzinom zu jenen Malignomen, die generell mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Erst mit der Implementierung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) konnte eine signifikante Lebensverlängerung erzielt werden, die bei einigen wenigen Patienten selbst im Stadium-IV mit einer Chronifizierung einhergehen kann. „The face of lung cancer hast been changed, but the problem with resistance still remains“, brachte Ass.- Prof. DDr. Peter Berzinec, Universität Trnava, Slowakei, die unvermeidbare Problematik einer Resistenzen twicklung unter TKI-Therapie auf den Punkt: Als mögliche Ursachen fungieren u. a. die Reaktivierung des Targets (z. B. über die Generierung einer weiteren Mutation) sowie die Aktivierung von vor- oder nachgeschalteten Faktoren im Rahmen der Signaltransduktionskaskade [ 1 ]. Bisherige Versuche, durch eine duale Blockade die Resistenzentwicklung hinauszuzögern, verlaufen zwar erfolgreich, lösen aber das Problem nicht kausal: Beim MM konnte unter einer kombinierten Inhibition von BRAF und MEK gegenüber einer alleinigen BRAF-Blockade bei Patienten mit positivem BRAF-Mutationsstatus eine signifikante Überlebensverlängerung erzielt werden [ 2 ].

Immunonkologische Ansätze

Im Rahmen der Immunsurveillance ist unser Immunsystem (IS) imstande, Krebszellen über komplexe Strategien zu eliminieren, wobei in die Anti-Tumor-Immunität angeborene und erworbene Komponenten in volviert sind. Die Regulation der T- Zell-Aktivierung ist durch eine Ausbalancierung von aktivierenden und inhibitorischen („Checkpoint“) Signalen charakterisiert. Das Zusammenspiel von protektiven und Tumorfördernden Faktoren wird als „Immunoediting“ bezeichnet [ 3 ]. Die Tatsache, dass aufgrund von Fehlregulationen das IS daher die Tumorprogression auch vorantreiben kann, bildet den Ansatz für das spannende Konzept der Blockade von sog. Immun-Checkpoints [ 4 ]. Gegenwärtig wird intensiv untersucht, ob durch Inhibition der Checkpoints CTLA-4, PD-1 und PD-L1, die beim MM bereits zu bahnbrechenden Ergebnissen geführt haben, auch beim Bronchuskarzinom ähnliche Erfolge verzeichnet werden können. Während die CTLA-4-Achse im Rahmen der frühen T-Zell-Response zum Tragen kommt, kann der zu einem späteren Zeitpunkt der Immunresponse einsetzende Feedback-Mechanismus von PD-1 bzw. einem seiner Liganden PD-L1 durch therapeutische Inhibition mittels Anti-PD-1- bzw. Anti-PD-L1-Antiköpern genutzt werden. Für das MM liegen bereits erste Daten vor, wonach die duale Inhibition mittels Ipilimumab und dem PD-1-Inhibitor Nivolumab einer alleinigen CTLA-4-Blockade überlegen ist [ 5 ].

Immunonkologie beim Bronchuskarzinom

Bereits aus Phase-II-Daten zu Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem (SCLC) und nicht-kleinzelligem Bronchuskarzinom (NSCLC) geht ein Benefit hinsichtlich dem immunassoziierten (irPFS) und dem PFS sowie ein Trend zu einem besseren OS bei zeitlich abgestimmter Gabe von Ipilimumab zur Chemotherapie (CT) vs. eine konkomitante bzw. alleinige CT-Verabreichung hervor [ 6 ]. In zwei derzeit laufenden Phase-III- Studien an Patienten mit plattenepithelartigem NSCLC (NCT01285609) bzw. SCLC (NCT01450761) im Stadium IV wird die phasenweise Gabe von Ipilimumab vs. alleiniger Duplet-CT weiter untersucht. In beiden Studien wurde das OS als primärer Endpunkt (EP) definiert. Die Ergebnisse werden mit Spannung für spätestens Anfang 2016 erwartet. So wie für die CTLA-4-Inhibition liegen für die therapeutische Inhibition von PD-1 bzw. PD-L1 zurzeit nur Ergebnisse von massiv vorbehandelten Patienten vor. Der humane monoklonale Anti-PD-1-Antikörper (AK) Nivolumab wird ebenfalls gegenwärtig in zwei randomisierten Phase-III-Studien vs. Docetaxel als Monotherapie an 264 Patienten mit plattenepithelartigem (NCT01642004/ „Checkmate 017“) bzw. 582 Patienten mit Nicht-plattenepithelartigem NSCLC (NCT01673867 („Checkmate 057“) geprüft. Die Rekrutierung ist bereits abgeschlossen und mit den Resultaten ist Ende 2015 zu rechnen. Inzwischen wurde die Checkmate 017 Studie bereits vorzeitig, aufgrund deutlicher Wirksamkeits-Vorteile im Nivolumab-Arm, abgebrochen. Spannende Daten aus der Studie CheckMate 063 zu Nivolumab (3 mg i.v. alle 2 Wochen) wurden Ende 201 4 im Zuge des multidisziplinären Symposiums für Thoraxonkolog ie in Chicago von Ramalingam [ 7 ] präsentiert: Angesichts der Tatsache, dass die Patienten ( n = 117) massiv vorbehandelt waren (≥ 2 v o - rangegangene Therapielinien; 65 % hatten zuvor sogar 3 Therapielinien erhalten) waren die Ergebnisse beeindruckend. Die Monotherapie führte zu einer Gesamtresponserate (ORR; primärer EP) von 15 % und einer K rankheitskontrollrate (DCR) von 40 %; das mediane OS betrug 8,1 Monate und nach einem Jahr waren immerhin 41 % der P atienten noch am Leben. (Abb.  1 ) Analysen gemäß dem PD -L1-Expressionsstatus deuten darauf hin, dass eine höhere PD-L1 Expression zwar mit einem besseren Ansprechen korreliert, jedoch auch Patienten mit einem geringeren PD-L1 Expressionslev el zu profitieren scheinen. Priv.-Doz. Dr. Martin Reck, Lungenklinik Grosshansdorf, Deutschland, warnte daher angesichts der geringen Patientenzahl und der Tatsache, dass diesbezüglich auch kontroversielle Ergebnisse vorliegen [ 8 ] vor einer Überinterpretation im Sinne einer prognostischen Aussagekraft der PD-L1-Expression. Während Faktoren wie der EGFR-Mutationsstatus aufgrund ihrer Aussagekraft bzgl. Therapieansprechen bereits obligat vor TKI-Initiierung getestet werden müssen, stellt die Detektion von Markern für das Ansprechen von Immuncheckpoint-Inhibit oren noch eine der Herausforderungen dar, die erst im Zuge weiterer Evaluierungen untersucht und hoffentlich gelöst werden können.

Weitere Therapieoptionen bei NSCLC + SCLC

Zu den weiteren Indikationen von Immunmodulatoren, die zukünftig an Bedeutung gewinnen könnten, zählt u. a. ihr Einsatz als Erstlinientherapie oder die kombinierte Gabe mit Anti-EGFR-TKI, letztere insbesondere bei Patienten mit dem Vorliegen einer T790M-Mutation, die sich als Gatekeeper-Mutation im Sinne einer Resistenzförderung in diesem Patientenkollektiv herauskristallisiert hat. Für die Gabe als First-line-Therapie liegen zur zeit nur die Interimsergebnisse aus einer Phase-I-Studie vor, in der unter Nivolumab eine ORR von 30 % und eine DC R bei 65 % verzeichnet werden konnte [ 8 ]. Vergleichbare Ergebnisse bzgl. ORR und DCR konnten auch unter dem Anti-PD-1-AK Pembrolizumab beobachtet werden [ 9 ]. In der Erstlinie wird Nivolumab zurzeit im Rahmen einer offenen Phase-III-Studie (NCT01454102) an PD-L1-positiven NSCLC-Patienten im Stadium IV bzw. rezidivierendem NSCLC als Monotherapie gegenüber einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht, wobei die Option zum Switch auf Nivolumab und/ oder einer Nivolumab-Erhaltungstherapie besteht. Aus den bisher vorliegenden Studienergebnissen zu schließen ist es gut vorstellbar, dass sich die Therapie mit Immunmodulatoren auch im Bereich des Bronchuskarzinoms etablieren wird. „Um ein detaillierteres Bild dieser faszinierenden neuen Substanzen zu gewinnen, ist die Durchführung von vielen weiteren randomisierten Studien unabdingar“, resümierte Reck.

Quelle

„Immuno-Oncology: A rising concept for treatment of lung cancer“, 1. Dezember 2014 im Rahmen des CELCC-Kongresses, 29. November – 1. Dezember 2014, Wien

Literatur

  1. LAGarrawayPAJänne 2012 Circumventing cancer drug resistance in the era of personalized medicine Cancer Discovery 2 214226Garraway LA, Jänne PA (2012) Circumventing cancer drug resistance in the era of personalized medicine. Cancer Discovery 2:214–226
  2. Robert C et al (2014) N Engl J Med doi:10.1056/NEJMoa1412690
  3. MDVesely2011 Natural innate and adaptive immunity to cancer Ann Rev Immunol 29 235271Vesely MD et al (2011) Natural innate and adaptive immunity to cancer. Ann Rev Immunol 29:235–271
  4. DMPardoll 2012 The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy Nat Rev Cancer 12 252264Pardoll DM (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12:252–264
  5. JDWolchock2013 Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma N Engl J Med 369 122133Wolchock JD et al (2013) Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369:122–133
  6. TJLynch2012 Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study J Clin Oncol 30 20462054Lynch TJ et al (2012) Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol 30:2046–2054
  7. Ramalingam SS et al Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2014; Abstract #LB2
  8. Gettinger SN et al ASCO 2014; Abstract #8024
  9. Rizvi NA et al ASCO 2014; Abstract #8007
 

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