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Onkologie 18. November 2014

Anschub für das Immunsystem

Das Immunsystem als Angriffspunkt für eine Tumortherapie steht seit einiger Zeit im Mittelpunkt des Interesses. Während sich die Stimulierung des unspezifischen Immunsystems und die Vakzinierung nach ersten großen Hoffnungen als nicht zielführend erwiesen haben, stellt nun das Konzept der Inhibierung der negativen Immun-Checkpoints einen vielversprechenden Ansatzpunkt dar. 

In der Melanombehandlung können damit bereits gute Erfolge erreicht werden, für die Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms wird die Umsetzung dieses Konzepts der Immun-Onkologie derzeit in ersten klinischen Studien überprüft. Grundlagen und Herausforderungen standen im Rahmen der Jahrestagung der österreichischen Gesellschaft für Pneumologie im Oktober in Salzburg zur Diskussion. Bekannt, und für prognostische Aussagen nützlich, ist das Vorliegen von bestimmten Immunzellen, den Memory-T-Zellen, in der Mikroumgebung der Tumoren. Gleichzeitig ist dieses antigenabhängige Immunsystem auch aus therapeutischer Hinsicht ganz besonders wichtig. „Antigen präsentierende Zellen des Immunsystems, die bestimmte Tumorantigene aufnehmen können, aktivieren – meist in den lokoregionären Lymphknoten – T-Zellen“, so Dr. Georg Pall, Univ.-Klinik Innsbruck. “Diese aktivierten T-Lymphozyten mediieren und induzieren im Idealfall eine Immunantwort gegen das Tumorgewebe, die dazu führt, dass die Tumorzellklone eliminiert werden.“ Allerdings entwickeln Tumoren die Fähigkeit, dieser Attacke des Immunsystems zu entgehen, wodurch eine Eradikation der Tumorzellen nicht mehr möglich ist. Ist das Immunsystem weiterhin in der Lage, das Tumorgeschehen zumindest zu kontrollieren, kann es zu einer Phase des Equilibriums kommen. „Im ungünstigsten Fall“, so Pall, „tritt diese Phase des Equilibriums in die Phase des Escape über, wenn das Immunsystem die Proliferation der Tumorerkrankung nicht mehr verhindern kann.“ Zwei Mechanismen sind wesentlich für den Funktionsverlust dieser immunologischen Mechanismen verantwortlich: Die Tumorzellen werden in Richtung wenig Antigen-präsentierende Spezies selektioniert, sodass sie für die Immunzellen zunehmend schlechter greifbar werden, und hemmende Einflüsse auf die Immunantwort in der Tumormikroumgebung in den sogenannten negativen Immun-Checkpoints. Die Inhibierung dieser Immun- Checkpoints stellt nun auch einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Behandlung des prognostisch bisher ungünstigen nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinoms (NSCLC) dar. Mit hoffnungsvollen frühklinischen Daten.

Zwei Ansatzpunkte am Immun-Checkpoint

„Unter den negative Regulatoren sind zwei therapeutisch besonders in den Mittelpunkt gerückt“, berichtete Pall: „Der CTLA4-Rezeptor, der als Angriffspunkt des Antikörpers Ipilimumab beim Melanom zum Konzept der Standardtherapie geworden ist. Der zweite wichtige Pathway ist jener des PD-1/ PDL-1, wo es durch Interaktion zwischen Lymphozyten und Tumorzelle zu einer Blockade der Bindungsstellen und damit zu einer Hemmung der Immunantwort kommt. Hier versuchen wir pharmakologisch mit monoklonalen Antikörpern zu intervenieren.“ Die immunsuppressiven Mechanismen in der Tumormikroumgebung sollen damit unterdrückt werden. Während die Anti-CTLA4-Therapie vor allem in der sehr frühen Phase der Immunantwort wirkt und daher mit einer höheren Toxizität verbunden sein dürfte, betrifft die Intervention im PD-1/PDL-1-Pathway die späte Effektorphase der Immunantwort, weswegen man hofft und aus den ersten Daten auch sieht, dass die Toxizität einer solchen Intervention vermutlich geringer ist als z. B. die Toxizität von Ipimilumab. „Die Erfahrungen mit Ipimilumab beim Melanom, das bei einem Teil der Patienten tatsächlich eine Heilung herbeiführen kann, zumindest aber in der Mehrzahl der Patienten zu einer Langzeitremission führt, lässt auch für das NSCLC in späteren Stadien hoffen, eine ähnliche Entwicklung zu erreichen“, stellte Dr. Ferdinand Ploner, Univ.-Klinik Graz, fest. Ergebnisse einer Phase I-Studie mit Nivolumab bei NSCLC in unterschiedlichen Stadien, die beim diesjährigen ASCO präsentiert wurden, zeigen, dass das Gesamtüberleben mit einer Dosierung von 3 mg/kgKG auf einem höheren Niveau stabilisiert werden kann (Abb. ).

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Die Herausforderungen, die dieses Konzept mit sich bringt, sind neben neuen potentiellen Toxizitäten wie Endokrinopathien, Hypothyreose, Colitis und Pneumonitis, die spezielle Maßnahmen im Sinne einer Steroidgabe erfordern, auch die Einschätzung des Ansprechens auf die Therapie. Durch die inflammatorische Reaktion können zunächst neue Metastasen auftreten, die irrtümlicherweise in der Bildgebung zur Annahme eines Krankheitsfortschritts führen können. „Ein Unterschied, an den wir uns“, so Ploner, „in der Response-Beurteilung gewöhnen müssen.“ Zahlreiche Ergebnisse der nächsten Jahre werden auch darüber Aufschluss geben, wie diese Substanzen intelligent und in Kombination eingesetzt werden können. So gebe es, laut Ploner, den Eindruck, dass eine Vortherapie, die die Tumorzelle durch Chemo-, Radio- oder TKI-Therapie verändert, die Wirkwahrscheinlichkeit der neuen Substanzen erhöhen können. Vielleicht ist aber ein früher Einsatz besser als ein später und eine Dualblockade führt möglicherweise zu höheren und bessere Ergebnissen.

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