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Onkologie 10. Juni 2014

Neue zielgerichtete Therapien des Magenkarzinoms

Zusammenfassung

Das Magenkarzinom ist nach wie vor eine Erkrankung mit ungünstiger Prognose. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik und fehlender Vorsorgeprogramme wird die Diagnose häufig erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt, sodass über 70 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr kurativ behandelbar sind. In der palliativen Therapie gewinnen – neben und in Kombination mit der Chemotherapie – weitere Therapieformen mit Biologika an Bedeutung. So ist beispielsweise bei HER2-positiven Patienten Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie Standard. Weitere vielversprechende Substanzen, wie z. B. Pertuzumab, T-DM1 und Ramucirumab, sind derzeit Teil klinischer Studien. Es eröffnen sich mehr Möglichkeiten, den Patienten eine Therapie anzubieten, die aufgrund häufig geringer Nebenwirkungen im Vergleich zur Chemotherapie eine Lebenszeitverlängerung unter Verbesserung der Lebensqualität darstellen.

Abstract

Gastric cancer continues to be a disease with an unfavorable prognosis. Due to the unspecific nature of the symptoms and lack of prevention programs, the first diagnosis is often made in an advanced stage of the disease so that at the time of diagnosis more than 70 % of patients can no longer be curatively treated. In palliative therapy more forms of therapy using biologics in addition to and in combination with chemotherapy are becoming more important. For example, for HER-2 positive patients the standard therapy is trastuzumab in combination with chemotherapy. Further very promising substances, such as pertuzumab, trastuzumab emtansine (T-DM-1) and ramucirumab are currently undergoing clinical trials. This opens up more possibilities available to patients which represent longer survival times and improved quality of life due to the often lesser side effects in comparison to chemotherapy.

Das Magenkarzinom ist leider nach wie vor eine Erkrankung mit ungünstiger Prognose. Die Symptomatik ist in vielen Fällen unspezifisch und tritt erst spät auf. Vorsorgeprogramme existieren in westlichen Ländern nicht. Aufgrund dieser Tatsachen wird die Diagnose häufig erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt. Über 70 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr kurativ behandelbar.

Derzeit liegt die Inzidenz bei Männern bei 10 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr, bei Frauen bei 5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr (Quelle Statistik Austria 2012). Auch wenn die Inzidenz des Magenkarzinoms durch viele Maßnahmen rückläufig ist, ist die Mortalität aufgrund der späten Diagnose nach wie vor hoch. Die Fünfjahresüberlebensrate über alle Stadien beträgt international nur 25 %. In Österreich liegt sie bei 35 % und ist damit leicht besser als in den Vergleichsdaten der Datenbank des „surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program“ der USA.

Die Therapie des Magenkarzinoms ist vom Tumorstadium abhängig, wobei die chirurgische Therapie die einzige Möglichkeit einer kurativen Behandlung des Magenkarzinoms darstellt. Ausnahmen bildet hier lediglich das Magenfrühkarzinom, das unter bestimmten Bedingungen und Einhaltung von speziellen Maßnahmen auch mukosektomiert werden kann. Obligat ist die präoperative Besprechung im interdisziplinären Tumorboard, wobei hier eine perioperative (neoadjuvante/adjuvante) Chemotherapie ab dem Stadium ≥T2 erwogen werden sollte. Hier stehen klassische Chemotherapeutika zur Verfügung. Der Einsatz neuer molekularer (zielgerichteter) Therapeutika in der kurativen Situation ist derzeit Gegenstand laufender Studien.

Aufgrund der jedoch häufig inoperablen Situation wird der Großteil der Magenkarzinompatienten palliativ behandelt. Hier zeigt sich klar ein Vorteil für die Durchführung einer Kombinationschemotherapie, die eine Lebenszeitverlängerung unter Verbesserung der Lebensqualität erreichen lässt. Intensivierung der Chemotherapie über eine Dreierkombination (z. B. EOX, DCF oder FLOT) hinaus ist aufgrund der zu erwartenden Toxizität nicht möglich. Daher werden neue zielgerichtete Substanzen in Kombination, aber auch als Monotherapie für die Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms immer wichtiger ( Abb. 1 ).

HER2-überexprimierendes Magenkarzinom

Obligat für die Durchführung einer palliativen Chemotherapie beim Magenkarzinom ist die Bestimmung des Human-epidermal-growth-factor-receptor-2(HER2)-Status, da die therapeutische Vorgangsweise dadurch bestimmt wird ( Abb. 2 ). HER2-positive Patienten sind definiert als Patienten, die HER2 in der immunhistochemischen Testung 3 + positiv färben oder jene die immunhistochemisch 2 + positiv sind und die In-situ-Hybridisierung (ISH) positiv sind. Für das Färbeverhalten gelten die Kriterien nach Rüschoff. Die HER2-Testung ist jedoch beim Magenkarzinom technisch aufwändig und in ihrer Beurteilbarkeit schwierig, weshalb Qualitätsstandards hier von besonderer Wichtigkeit sind.

Trastuzumab

Ein Meilenstein in der Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms sind die Ergebnisse der TOGA-Studie. Hier konnte erstmals in einer randomisierten Phase-III-Studie der Vorteil von Trastuzumab, einem monoklonalen gegen HER2-gerichteten Antikörper, in Kombination mit klassischer Chemotherapie (Cisplatin und Capecitabin oder Cisplatin und 5-Fluoruracil) gezeigt werden. Dabei wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit von 11,8 auf 16,0 Monaten im Median gezeigt. Dieser statistisch hoch signifikante Vorteil einer Verlängerung von 4 Monaten ist nicht durch einen Anstieg an Nebenwirkungen erkauft. Diese Therapie stellt damit für Patienten, die HER2-positiv sind, den Standard dar ( Abb. 2 ).

Therapiestandard für HER2-positive Patienten ist Trastuzumab plus Chemotherapie

Andere Chemotherapeutika in Kombination mit Trastuzumab sind derzeit Gegenstand laufender Untersuchungen bzw. sind hierzu auch Registerdaten (auch aus dem österreichischen AGMT-5-Register der Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie) publiziert, die indirekt auch auf Effizienz mit anderen Zytostatika, insbesondere aber auch bei Dosisreduktion der zytostatischen Therapie, vermuten lassen. Ergebnisse aus Phase-III-Studien zu anderen Kombinationen stehen jedoch derzeit noch aus. Ebenfalls gibt es derzeit auch noch keine Daten zu perioperativen Therapie, wie oben erwähnt, und auch keine Daten zur Therapie über den Progress hinaus. Entscheidend ist jedoch, dass in der TOGA-Studie die Chemotherapie auf 6 Zyklen begrenzt war, während die Trastuzumab-Therapie bis zum Progress fortgesetzt wurde.

Lapatinib

Auch Lapatinib, ein gegen HER2-gerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor, wurde bei HER2-überexprimierendem Magenkarzinom in zwei Phase-III-Studien untersucht (TyTAN, LOGiC). Im primären Endpunkt zeichnete sich zwar ein Trend ab, eine statistische Überlegenheit gegenüber der Chemotherapie allein konnte jedoch in beiden Studien nicht gezeigt werden.

Pertuzumab und T-DM1

Mit Pertuzumab, einem gegen HER2-gerichteten Antikörper, der die Dimerisierung hemmt und in Kombination mit Trastuzumab eingesetzt wird, sowie mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), einem Antikörper-Chemotherapie-Konjugat, stehen zwei für die Therapie des Mammakarzinoms bereits bestens untersuchte Substanzen zur Verfügung, die auch beim Magenkarzinom äußerst vielversprechend erscheinen.

Laufende Phase-III-Studien werden in Zukunft den Stellenwert dieser Substanzen beim Magenkarzinom zeigen ( Tab. 1 ). Die JACOB-Studie ist eine große randomisierte Phase-III-Studie in der Chemotherapie mit Trastuzumab plus/minus Pertuzumab untersucht wird. Diese Studie steht auch in Österreich in den Zentren Salzburg und Zams zur Verfügung.

EGFR-Inhibition

Cetuximab und Panitumumab

Ähnlich wie beim Kolonkarzinom zeigt sich auch beim Magenkarzinom eine Expression oder Überexpression des Rezeptors „epidermal growth factor receptor 1“ (EGFR1). Die gegen EGFR-gerichteten Antikörper Cetuximab und Panitumumab sind daher auch beim Magenkarzinom mit Chemotherapie kombiniert in Phase-III-Studien untersucht. Leider sind die beiden großen Studien negativ geblieben.

In der REAL-3-Studie wurde Chemotherapie plus/minus Panitumumab untersucht. Hier zeigte sich sogar ein schlechteres Abschneiden der Patientin in der Panitumumab-Gruppe. Das Gesamtüberleben war im Kontrollarm mit 11,3 Monaten deutlich besser als im experimentellen Arm mit 8,8 Monaten. Auch in der zweiten Studie (EXPAND) konnte kein Vorteil gezeigt werden. Hier wurde Cetuximab kombiniert mit Chemotherapie untersucht. Das Gesamtüberleben war in beiden Gruppen gleich (9,4 Monate versus 10,7 Monate). Letztlich erhofft man sich aus Biomarkeranalysen dieser großen Studien eine mögliche Erklärung.

Neben unterschiedlicher Chemotherapiedosierungen und unterschiedlichen Zweitlinientherapien, möglicherweise auch später Toxizität, ist auch das Vorhandensein von Resistenzen auf Anti-EGFR-gerichtete Therapie (KRAS-Mutation, Verlust von PTEN, HER2-Überexpression etc.) dafür verantwortlich. Letztendlich ist bei fehlender Selektion (prädiktive Marker) der Anti-EGFR-Ansatz nicht erfolgversprechend ( Tab. 1 ).

VEGF-Inhibition

Auch beim Magenkarzinom und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs wurde in Analogie zum Kolonkarzinom und anderen Karzinomen der Anti-VEGF-Ansatz („vascular endothelial growth factor“) untersucht.

Bevacizumab

Mit der AVAGAST-Studie liegt eine große Phase-III-Studie vor, in der Chemotherapie (Capecitabin/Cisplatin) kombiniert mit Bevacizumab (einem gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF gerichteten monoklonalen Antikörper) untersucht wurde. In dieser Studie waren zwar die sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben und Ansprechrate in der Bevacizumab-Gruppe besser. Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben konnte jedoch nicht signifikant verbessert werden (10,1 auf 12,1 Monate p = 0,1002). Damit ist diese Studie für ein nicht selektioniertes Patientengut negativ. Ob hier biologische Subgruppen herauskristallisiert werden, ist derzeit noch unklar.

Ramucirumab

Dass ein gegen die Neoangiogenese gerichteter Therapieansatz jedoch beim Magenkarzinom erfolgreich ist, zeigt die REGARD-Studie. In dieser Studie wurde bei Patienten mit mehreren Vortherapien im Sinne einer Letztlinientherapie der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor 2 (VEGFR2) gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab gegen beste unterstützende Therapiemaßnahmen untersucht. Die Ansprechraten im Antikörperarm waren sehr gering. Lediglich bei 8 von 238 Patienten konnte eine partielle Remission oder eine komplette Remission erreicht werden. Bei 108 von 238 Patienten konnte jedoch eine stabile Erkrankung erzielt werden, was zu einem Überlebensgewinn beitrug. Im primären Endpunkt zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens von 3,8 Monaten auf 5,2 Monate. Diese Verbesserung ist statistisch signifikant und auch klinisch relevant. Sie stellt ein gleich hohes Maß an Überlebensgewinn dar, wie durch Zweitlinienchemotherapie (Irinotecan oder Taxane) erreicht werden kann. Dabei ist das Nebenwirkungsprofil von Ramucirumab entsprechend anderer VEGF-Ansätze sehr gering. Lebensqualitätsdaten liegen hier leider nur für eine kleine Patientengruppe vor. Hier zeichnet sich jedoch auch ein Trend zur Verbesserung der Lebensqualität im Ramucirumab-Arm ab. Unterstützt werden diese Daten durch die im Januar 2014 erstmals vorgestellten Ergebnisse der zweiten großen Phase-III-Studie mit Ramucirumab (RAINBOW). Hier wurde bei Patienten, die unter oder unmittelbar nach vorangegangener Chemotherapie progredient waren, der Einsatz von Paclitaxel plus/minus Ramucirumab untersucht. Auch diese Studie war in den primären Endpunkt Gesamtüberleben und im sekundären Endpunkt progressionsfreies Überleben positiv.

Ramucirumab ist eine nebenwirkungsarme Therapieoption bei Magenkarzinom

Ramucirumab stellt somit sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie eine valide und nebenwirkungsarme Option in der Therapie des Magenkarzinoms dar. Es ist zu erwarten, dass diese Substanz in Bälde zur Verfügung steht.

Der Stellenwert dieser Substanz in einer frühen Therapielinie ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch unklar. Diese Daten unterstreichen jedenfalls die Wirksamkeit eines gegen VEGF gerichteten Therapieansatzes beim Magenkarzinom.

mTOR-Inhibition

Die Signaltransduktion über Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) stellt ebenfalls einen wichtigen Treiber für das Magenkarzinom dar. Das Protein mTOR („mammalian Target of Rapamycin“) ist hier ein möglicher Ansatz zur Inhibition in diesem Signaltransduktionsweg.

Everolimus

Mit Everolimus steht eine weitere Substanz zur Verfügung, mit der dieser Signaltransduktionsweg gehemmt werden kann. Für das Magenkarzinom sind hier bereits Phase-III-Daten in der GRANITE-1-Studie publiziert. In einer Zweit- oder Drittliniensituation wurde Everolimus gegen beste unterstützende Therapiemaßnahmen 2:1 randomisiert untersucht. Im primären Endpunkt (Gesamtüberleben) ist diese Studie negativ, im progressionsfreien Überleben und auch beim Ansprechen zeigt sich jedoch ein Trend für eine Wirksamkeit dieser Therapie. Biomarkeranalysen zur möglichen Selektion von Patienten sind hier jedoch noch ausständig. Ebenfalls müssen die Daten der zweiten Studie (AIO-STO-0111) abgewartet werden, die für das Jahr 2016 erwartet werden ( Tab. 1 ). Hier wird die Kombination von Everolimus mit Paclitaxel untersucht. Erst dann kann eine endgültige Bewertung dieses Therapieansatzes erfolgen.

MET-Inhibition

Ein weiterer möglicherweise erfolgversprechender Ansatz ist die Inhibition am c-Met-Rezeptor. Die Rezeptortyrosinkinase c-Met stellt bei Magenkarzinomen ebenfalls einen wichtigen Treiber für die Progredienz der Erkrankung und die Metastasierung dar. Mehrere Antikörper, die gegen den Liganden „hepatocyte growth factor“ (HGF) bzw. den Rezeptor selbst gerichtet sind, stehen zur Verfügung. Ebenfalls sind Tyrosinkinaseinhibitoren gegen die intrazelluläre Domäne des Rezeptors Bestandteil laufender Untersuchungen. Von besonderem Interesse sind hier Phase-III-Daten, bei selektionierten Patienten, die c-Met überexprimieren ( Tab. 1 ). Hypothesen generierend für diese derzeit laufenden Studien sind Ergebnisse aus Phase-II-Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass die c-Met-Inhibition bei MET-überexprimierenden Tumoren prädiktiv für einen klinischen Vorteil sein könnten. Die Ergebnisse dieser laufenden Studien werden in den nächsten Jahren zur Verfügung stehen.

Fazit für die Praxis

Mit HER2-Überexpression konnte erstmalig beim Magenkarzinom eine Patientengruppe selektioniert werden, die auf eine Therapie mit Trastuzumab anspricht. Eine HER2-Testung ist daher obligat für alle Patienten, die in einer inoperablen Situation therapiert werden sollten. Für HER2-überexprimierende Patienten ist Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie Standard.

Mit Pertuzumab und T-DM1 stehen zwei weitere vielversprechend Substanzen zur Verfügung, die derzeit in klinischer Untersuchung stehen.

Zwei weitere positive Phase-III-Studien für einen zielgerichteten Ansatz beim fortgeschrittenen Magenkarzinom konnten mit Ramucirumab vorgelegt werden, einerseits in der Monotherapie, andererseits aber auch in Kombinationstherapie mit Paclitaxel. Diese Therapien wurden nach oder unter Progress auf eine Erstlinientherapie untersucht.

Für andere VEGF-Ansätze ergibt sich derzeit keine positive Datenlage, wobei die Patientenselektion hier möglicherweise eine entscheidende Rolle spielt.

Ähnliches gilt für den Anti-EGFR-Ansatz, für den derzeit kein positives Signal gefunden werden konnte.

Ein schwacher Trend wurde für eine mTOR-Inhibition berichtet. Hier stehen Ergebnisse in Kombination mit Chemotherapie noch aus.

Sehr vielversprechend scheint der Ansatz bei selektionierten Patienten, die MET überexprimieren. Dies könnte als möglicher Prädiktor für eine Anti-MET-Therapie zur Verfügung stehen. Auch hier werden in den nächsten Jahren Phase-III-Daten vorliegen ( Tab. 1 ).

Neben den oben erwähnten Ansätzen gibt es mehrere derzeit in Untersuchung befindliche Ansätze, die möglicherweise neue Wege in der Therapie des Magenkarzinoms aufzeigen werden ( Abb. 1 ). Entscheidend scheint jedoch zu sein, das biologische Material aus den Studien zu sammeln, Biomarker zu analysieren und neue Studiendesigns zu entwickeln, um prädiktive Marker zur Therapieoptimierung zu erreichen.

Literatur

Die Literatur kann beim Verfasser angefordert werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. E. Wöll gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Tab. 1: Auswahl laufender Phase-III-Studien
TargetSubstanzStudieIndikationBiomarker
HER2 Trastuzumab 6 mg/kg vs. 10 mg/kg HELOISE Erstlinie HER2-positiv
HER2 Pertuzumab JACOB Erstlinie HER2-positiv
HER2 T-DM1 GATSBY Zweitlinie HER2-positiv.
EGFR Nimotuzumab NCT01813253 Zweitlinie EGFR-Überexpression
MET Rilotumumab RILOMET1 Erstlinie MET-positiv
MET Onartuzumab MetGastric Erstlinie MET-positiv
mTOR Everolimus AIO-STO-0111 Zweitlinie
HER2 „human epidermal growth factor receptor 2“, EGFR „epidermal growth factor receptor“, MET Rezeptortyrosinkinase c-Met, mTOR „mammalian Target of Rapamycin“, T-DM1 Trastuzumab-Emtansin.

Abb. 1:  Targets der Biologika

Abb. 1: Targets der Biologika

Abb. 2:  Inoperables Magenkarzinom. (Mit freundl. Genehmigung aus Wöll E et al. TAKO-Empfehlungen: Tumore des oberen Gastrointestinaltraktes. Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol, 2014, <a href=http://www.tako.or.at">http://www.tako.or.at) " />

Abb. 2: Inoperables Magenkarzinom. (Mit freundl. Genehmigung aus Wöll E et al. TAKO-Empfehlungen: Tumore des oberen Gastrointestinaltraktes. Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol, 2014, http://www.tako.or.at">http://www.tako.or.at)

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