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Abb1: Objektives Ansprechen (CR + PR)
 
Onkologie 7. Februar 2014

Hoffnung bei Lungenkrebs

Längeres PFS und bessere Lebensqualität mit erstem irreversiblen ErbB-Family-Blocker 

Die Symptome werden erst spät bemerkt und sie sind unspezifisch. Die Folge: Die Mehrheit der Patienten mit Lungenkrebs wird in einem Spätstadium diagnostiziert – die Prognose ist daher schlecht. Denn während die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit im Stadium Ia noch 50 Prozent beträgt, liegt sie im Stadium 3b bei sieben und im Stadium IV bei zwei Prozent. Mit dem zunehmenden Verständnis der Pathogenese wird es nun möglich, verbesserte Therapieansätze zu entwickeln und die Überlebensraten vor allem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zu steigern. Im Brennpunkt des Interesses stehen EGFR-Mutationen.
Mit 88 Prozent ist das NSCLC der häufigste Typ des Lungenkarzinoms, wobei hier wiederum Adenokarzinome im Vordergrund stehen. Erst vor zehn Jahren wurde entdeckt, dass es beim Epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Mutationen geben kann, die für die Entwicklung des Bronchuskarzinoms eine Rolle spielen. EGFR ist eine der vier Rezeptor-Tyrosinkinasen1der ErbB-Family. Eine EGFR Mutationstestung zur Therapiewahl wird daher, so Prof. Frank Griesinger, Pius-Hospital Oldenburg bei der Präsentation der Substanz anlässlich der Marktzulassung in Europa Ende November in Wien, empfohlen. Mit dem Wirkmechanismus der Tyrosinkinasehemmung ist es bei Vorliegen von aktivierenden Mutationen möglich, die Signalweiterleitung der Rezeptoren zu blockieren und die Progression der Erkrankung zu verlangsamen. Während die bisher verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) reversibel und jeweils nur an einen Rezeptor binden, steht mit dem ersten irreversiblen ErbB-Family-Blocker Afatinib von Boehringer Ingelheim nun der erste Wirkstoff aus der Klasse der TKI zur Verfügung, der die Signalweiterleitung aller relevanten Rezeptoren der ErbB-Family EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 blockiert. Wie die beiden klinischen Studien LUX-LUNG 3 und 6 gezeigt haben, verlängert Afatinib bei Patienten mit NSCLC und EGFR-M+ das progressionsfreie Überlegen gegenüber einer Standard Chemotherapie sowie die Lebensqualität der Patienten.

Therapie mit „Lazarus-Effekt“

Die Patienten in LUX-Lung 3 befanden sich durchwegs im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit einem Stadium IIIb/IV und einem Performance Status 0 bis 1 und hatten noch keine Chemotherapie erhalten. Verglichen wurde Afatinib mit der Standard Chemotherapie aus Cisplatin und Pemetrexed. In der prospektiv geplanten Subgruppe der Patienten mit häufigen EGFR-M+ betrug das progressionsfreie Gesamtüberleben (PFS) 13, 6 Monate gegenüber 6,9 Monate mit Standardchemotherapie (Abb.). Die Wirkung auf Afatinib setzt schnell ein – ein „Lazarus-Effekt“, so Griesinger: „Der zuerst bettlägerige Patient steht nach fünf bis acht Tagen auf und geht herum.“ Darüber hinaus wurden mit Afatinib bei einem größeren Anteil der Pa - tienten eine klinisch relevante Besserung der tumor assoziierten Symptome wie Husten, Atemnot und Schmerzen beobachtet, während eine Verschlechterung von Husten und Dyspnoe signifikant später als unter der jeweiligen Standard- Chemotherapie auftrat.

Abb2 WKMag Lunge 

Bedeutung der ErbB-Family für die Onkogenese
- Eine Überaktivierung der ErbB- Rezeptor-Tyrossinkinasen führt zu einer unkontrollierten Zellproliferation, hemmt die Apoptose und fördert damit Tumorwachstum und -ausbreitung.
- EGFR-HER2 und HER2-ErbB3-Heterodimere gelten als besonders wichtige Verbindungen innerhalb der Signalweiterleitung von Tumoren.
-  Am häufigsten finden sich beim Lungenkarzinom aktivierende EGFR-Mutationen (17%), K-RAS- Mutationen (22%) und EML4- ALK-Translokationen (7%). HER2-Mutationen treten bei 2% bis 4% aller Adenokarzinome der Lunge auf.

Onkologie forschung in Wien

Die Onkologie ist für das in Familienbesitz stehende Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim ein neues Forschungsgebiet. „Hinter Afatinib befindet sich“, so Univ.-Doz. Günther Adolf, Leiter der Abteilung Pharmakologie in der Forschung, „ein breites Portfolio an Substanzen in der klinischen Entwicklung.“ Dieser Schwerpunkt wird in Wien bearbeitet und unterstreicht damit die Bedeutung des Standorts.

Quelle: Launch-Pressekonferenz: Giotrif® – jetzt in der klinischen Praxis, 29. 11. 2013, Boehringer Ingelheim, Wien

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