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Onkologie 7. Februar 2014

Das metastasierte Prostatakarzinom: Grundlagen der Therapie im Jahr 2013

Zusammenfassung

Hintergrund

Die Androgenablation (Orchiektomie oder LHRH-Analoga) ist die standardmäßige Erstlinientherapie des metastasierten Prostatakarzinoms. Bei weiterer Progredienz („Kastrationsresistenz“) waren die Behandlungsmöglichkeiten bis vor kurzem eingeschränkt. Einzig die Chemotherapie mit Docetaxel zeigte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens sowie der Symptomatik.

Ziel

In den letzten 3 Jahren sind verschiedene Therapien getestet worden, die allesamt eine signifikante Verbesserung des Überlebens zum Ziel hatten. Diese Arbeit gibt eine Übersicht über den derzeitigen Stand der Prostatakarzinomtherapie bei Kastrationsresistenz.

Material und Methoden

Abirateron blockiert die Testosteronsynthese, Enzalutamid wirkt als Antiandrogen, Cabazitaxel ist zytotoxisch, beim Radium-223 handelt es sich um einen Alphastrahler und das Sipuleucel-T ist eine aktive Immuntherapie, die zur Aktivierung des körpereigenen Immunsystems führen soll. Mithilfe von positiven Phase-III-Studienergebnissen werden die neuen Therapieoptionen hinsichtlich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Besonderheiten vorgestellt und diskutiert.

Ergebnisse

Zurzeit ist unklar, in welcher Sequenz oder Kombination die neuen Behandlungen am besten eingesetzt werden sollen. Die Beantwortung dieser Frage sowie die Integration von weiteren vielversprechenden Substanzen sind die Herausforderung für die klinische Forschung in den nächsten Jahren.

Abstract

Background

Androgen deprivation (orchiectomy or LHRH analogue) is the standard first line treatment for metastatic prostate cancer. In case of progression (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), further treatment was restricted to chemotherapy with docetaxel. This cytotoxic drug was the only one to demonstrate a significant overall survival benefit and improve symptom control.

Objective

Within the last few years five new treatments for patients with mCRCP have reached a significant overall survival benefit in large phase III trials.

Material and Methods

Interestingly they have different mechanisms of action: abiraterone blocks testosterone synthesis, enzalutamide inhibits the function of the androgen receptor, cabazitaxel is a cytotoxic drug, radium-223 is a radionuclide (alpha-emitter) and sipuleucel-T stimulates the patient’s immune system.

Results

It is currently unclear in which sequence or combinations these drugs should be best used. Answering this question as well as integrating further new treatments will be the major challenge for the coming years.

Einleitung

Das Prostatakarzinom stellt mit Abstand die häufigste Malignomdiagnose bei Männern in der westlichen Welt dar (ca. 30 % aller Malignome) und ist die dritthäufigste Krebstodesursache [ 1 ]. Trotz Lokaltherapie kommt es in vielen Fällen zu einer Progression mit dem Auftreten von Metastasen und immer noch werden Patienten auch mit primär metastasierter Erkrankung diagnostiziert. Die Androgenablation ist eine effiziente Therapie und stellt die Erstlinientherapie der Wahl dar. Bei Progression trotz supprimiertem Testosteron spricht man von Kastrationsresistenz. Die Optionen in dieser Situation waren bislang eingeschränkt. Dies hat sich nun deutlich geändert.

Die Androgenablation („androgen deprivation therapy“, ADT)

Schon 1941 wurde die wachstumsfördernde Wirkung von Testosteron auf Prostatakarzinomzellen sowie der positive Effekt einer Kastration bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom beschrieben [ 2 ]. Noch heute ist die hormonablative Therapie die wichtigste und primäre systemische Behandlung beim Adenokarzinom der Prostata. Über 80 % der Patienten zeigen ein Ansprechen auf diese Therapie. Therapiestandard ist nach wie vor eine Kastrationsbehandlung, entweder mittels bilateraler subkapsulärer Orchiektomie oder medikamentös mit einem GnRH-Analogon [ 3 , 4 ]. Die komplette Androgenblockade (Kombination von GnRH-Analogon und Antiandrogen) zeigt gemäß einer großen Metaanalyse nur minimale Vorteile und wird a priori nicht empfohlen [ 5 ]. Die alleinige ADT mittels Antiandrogenen (z. B. Bicalutamid 150 mg täglich) stellt wegen der verminderten Nebenwirkungen (v. a. weniger Libidoverlust und Impotenz) für gewisse Männer eine Alternative dar [ 4 ]. Die intermittierende anstelle der kontinuierlichen ADT ist ein interessantes Konzept. Im Jahr 2012 wurden die Resultate der größten randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom vorgestellt [ 6 ]. Dabei zeigte sich, dass der primäre Endpunkt der Studie, eine Nichtunterlegenheit der intermittierenden ADT, nicht erreicht wurde. Die intermittierende Behandlung kann daher nicht als Standard angesehen werden, ist aber in ausgewählten Fällen durchaus vertretbar und sollte mit dem Patienten besprochen werden.

Die Nebenwirkungen der ADT dürfen nicht unterschätzt werden. Im Vordergrund stehen dabei die typischen Symptome des Testosteronmangels wie Hitzewallungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion [ 7 ]. Die ADT führt aber auch zu vermehrtem Auftreten eines metabolischen Syndroms, Osteoporose und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität [ 8 ]. Zudem wurde auch eine erhöhte Inzidenz von kolorektalen Karzinomen beschrieben [ 9 ].

Vom hormonnaiven zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC)

Trotz des guten Ansprechens kommt es unter ADT nach einer Latenzzeit von durchschnittlich 18–24 Monaten zu einer Tumorprogression. Die früher als „hormonrefraktär“ bezeichnete Situation wird heute als „kastrationsresistent“ bezeichnet. Diese Änderung der Nomenklatur rührt daher, dass die Mechanismen des weiteren Tumorwachstums trotz Serumtestosteronspiegel auf Kastrationsniveau weiterhin über den Androgenrezeptor (AR) vermittelt werden. Es wird postuliert, dass die Signalübertragung durch Mutation oder Amplifikation des AR erhalten bleibt [ 10 ]. Dadurch kommt es zu einer gesteigerten Empfindlichkeit des AR gegenüber seinen Liganden Dihydrotestosteron, nichtandrogenen steroidalen Molekülen oder Antiandrogenen. Andere Mechanismen beinhalten die Aktivierung des AR oder von Downstream-Effektoren durch ligandenunabhängige Modifikationen. Immunhistochemischen Gewebestudien zufolge finden sich im Primärtumor und in Metastasen des CRPC eine gesteigerte AR-Dichte, eine Überexpression von Schlüsselenzymen der Androgensynthese (CYP-17) sowie gesteigerte intrakrine Testosteronspiegel [ 11 ].

Therapiemöglichkeiten beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC)

Die Kastrationsresistenz ist definiert als Anstieg des PSA (drei aufeinanderfolgende ansteigende Werte und Zunahme > 25 %) oder Auftreten von neuen Metastasen bei nachweisbar tiefem Testosteronspiegel (Testosteron < 50 ng/dl bzw. < 1,7 nmol/l).

Es ist wichtig zu beachten, dass die Kastration trotz Progredienz fortgesetzt werden muss, um ein Fortschreiten von weiterhin hormonsensitiven Tumoranteilen zu verhindern.

Im Folgenden werden verschiedenen Therapiemöglichkeiten für das mCRPC besprochen. Eine Übersicht geben Tab. 1 , Tab. 2 sowie Abb. 1 .

Chemotherapie mit Docetaxel

Docetaxel (Taxotere®) ist ein halbsynthetisches Taxan-Derivat. Es zeigte in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison (10 mg/Tag) als erstes Präparat eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber einer Therapie mit Mitoxantron [ 12 ]. Zudem wurde auch eine bessere Lebensqualität und Schmerzkontrolle erreicht. Seit 2004 stellt Docetaxel (75 mg/m2 alle 3 Wochen) die Standardbehandlung beim mCRPC dar. Kürzlich zeigte eine randomisierte Studie, dass die Gabe von Docetaxel alle 2 Wochen in einer Dosis von 50 mg/m2 ein verbessertes Nebenwirkungsprofil bei erhaltener Wirksamkeit aufweist [ 13 ]. Patienten mit gutem Ansprechen auf Docetaxel, die ein progressionsfreies Intervall von mindestens 3 Monaten aufweisen, können erneut auf Docetaxel ansprechen [ 14 ].

Chemotherapie mit Cabazitaxel

Cabazitaxel (Jevtana®) ist ein Taxan-Derivat, das in Docetaxel-resistenten Zelllinien Wirksamkeit zeigte. Cabazitaxel wird zusammen mit Prednison (10 mg/Tag) verabreicht. Die 2010 veröffentlichte Phase-III-Studie (Vergleich gegen Mitoxantron) bei Patienten nach Therapie mit Docetaxel zeigte einen Abfall des PSA von > 50 % bei 39 % der Patienten und eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,4 Monate [ 15 ]. Die Hauptnebenwirkungen sind Myelosuppression und Diarrhoe. Gegenüber Docetaxel scheint es weniger Hauttoxität, Alopezie und Neuropathie zu verursachen.

Neue antihormonelle Therapien: Abirateron und Enzalutamid

Abirateron (Zytiga®) führt über eine Blockade des CYP17-Enzyms zu einer Hemmung der Androgensynthese. Abirateron wird kontinuierlich täglich oral (1000 mg/Tag) in Kombination mit Prednison (10 mg/Tag) eingenommen. Zwei positive Phase-III-Studien wurden bislang publiziert [ 16 , 17 ]. In beiden Studien wurde Abirateron/Prednison gegen Placebo/Prednison verglichen. Bei Patienten, die zuvor eine Docetaxel-haltige Chemotherapie erhalten hatten, zeigte sich ein signifikant verlängertes Überleben um 4,6 Monate sowie ein PSA-Abfall um > 50 % bei 30 % [ 16 ]. Bei chemotherapienaiven Patienten konnte eine signifikante Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens (PFS) nachgewiesen werden [ 17 ]. Die Studie wurde wegen der positiven Daten frühzeitig abgebrochen, noch bevor sich ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt hatte. Abirateron wird in Kombination mit Prednison gut toleriert. Zu beachten ist, dass es zu einem Anstieg der Leberenzyme, zu Flüssigkeitsretention mit Ödemen, Hypertonie und Hypokaliämie kommen kann.

Enzalutamid (Xtandi®) ist ein neuartiges Antiandrogen mit deutlich erhöhter Affinität für den Androgenrezptor (AR). Zudem blockiert es die Translokation des AR in den Zellkern und dort die Bindung an die DNA. Enzalutamid wird oral kontinuierlich eingenommen (160 mg/Tag). Eine Kombination mit Prednison ist nicht notwendig. Im Jahre 2012 wurde die Phase-III-Studie vorgestellt: Bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Placebo von 4,8 Monaten [ 18 ]. Der Anteil der Patienten mit PSA-Abfall > 50 % betrug 54 %. Gegenüber Placebo zeigte Enzalutamid mehr Müdigkeit, Wallungen, Durchfall, Kopfschmerzen und muskuloskeletale Beschwerden bei ansonsten guter Toleranz. Sehr selten kam es zum Auftreten von Krampfanfällen, daher ist Enzalutamid bei Patienten mit ZNS-Metastasen bislang kontraindiziert. Enzalutamid soll in den nächsten Monaten in Europa für die Behandlung von mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten zugelassen werden.

Radionuklidbehandlung mit Radium-223

Als weitere neue Therapiemöglichkeit wurde kürzlich das Radionuklid Radium-223 (Xofigo®) vorgestellt. Dabei handelt es sich um einen Alphastrahler mit kalzimimetischen Eigenschaften. Die Substanz wird in Zonen mit erhöhtem Knochenumbau (wie z. B. im Bereich von Knochenmetastasen) aufgenommen und strahlt dort mit einer Eindringtiefe von wenigen Mikrometern. Die Behandlung mit Radium-223 führte in einer placebokontrollierten Studie zu einer signifikanten Überlebensverlängerung von 3,6 Monaten und einer deutlichen Verzögerung bis zum Auftreten von Skelettkomplikationen [ 19 ]. Es wurden nur wenige Nebenwirkungen beobachtet, insbesondere kaum schwere Myelosuppressionen. Radium-223 wird einmal monatlich intravenös durch die Nuklearmedizin verabreicht und ist bisher erst in einem Expanded-access-Programm erhältlich.

Immuntherapie

Sipuleucel-T (Provenge®) ist eine aktive personalisierte Immuntherapie („Krebsvakzine“). Dabei werden dem Patienten mittels Leukapherese Monozyten entnommen, ex vivo mit einem Fusionprotein aktiviert und danach retransfundiert. Dies soll eine gegen das Prostatakarzinom gerichtete zelluläre Immunantwort induzieren. Es werden drei Behandlungen in zweiwöchigen Abständen vorgenommen. Sipuleucel-T führte zu einem signifikant verbesserten Überleben um 4,1 Monate gegenüber Placebo [ 20 ]. Sipuleucel-T wird gut toleriert, beschrieben wurden Fieber und Schüttelfrost nach der Retransfusion. Diese Therapie ist logistisch sehr aufwendig und zurzeit außerhalb von Studien in Europa nicht durchführbar.

Supportive Therapie bei Knochenmetastasen

Über 90 % der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom weisen Knochenmetastasen auf. Diese können zu skeletalen Komplikationen („skeletal related events“, SRE) wie pathologischen Frakturen, Spinalkanalkompression oder Notwendigkeit von Radiotherapie oder Chirurgie führen. Wenn Knochenmetastasen und eine Kastrationsresistenz vorliegen, sollte eine osteoklastenhemmende Therapie begonnen werden. Das Bisphosphonat Zoledronat (Zometa®) konnte eine Reduktion von SRE (33,2 % vs. 44,2 % mit Placebo) zeigen. Voraussetzungen sind ein sanierter Zahnstatus (Risiko der Kieferosteonekrose) und eine intakte Nierenfunktion. Eine neue Möglichkeit der Osteoklastenhemmung bietet der monoklonale Antikörper gegen den RANK-Ligand Denosumab (Xgeva®). Gegenüber Zoledronat konnte eine relative Risikoreduktion der SRE um 18 % erzielt werden [ 21 ]. Denosumab wird in der metastasierten kastrationsresistenten Situation monatlich subkutan verabreicht. Es kann zu schweren Hypokalzämien kommen, weshalb eine Substitutionstherapie mit Kalzium und Vitamin D3 zwingend notwendig ist. Weiterhin besteht auch mit Denosumab das Risiko von Kieferosteonekrosen. Die Rate in der Studie betrug nach zwei Jahren 2,3 % (vs. 1,3 % mit Zoledronat).

Bei Frakturgefahr oder symptomatischen Knochenmetastasen ist die palliative Radiotherapie oder die Operation nach wie vor Mittel der Wahl. Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sollte immer sofort eine bildgebende Abklärung zum Ausschluss einer Myelonkompression erfolgen.

Hilfestellungen bei der Therapieentscheidung für das mCRPC

Erfreulicherweise bestehen heute für Patienten mit mCRPC also verschiedene neue Therapiemöglichkeiten, die zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens führen können, wie eine kürzliche Arbeit eindrücklich aufzeigt [ 22 ].

Es stellt sich die Frage, wie die neuen Therapien mit dem größten Vorteil für den individuellen Patienten eingesetzt werden können. Es liegen keine Studien zur Sequenz oder Kombination der verschiedenen Therapien vor, sodass die folgenden Ausführungen sich auf retrospektive Auswertungen der obigen Studien oder kleinere Fallserien stützen. Es sind bislang keine gesicherten klinischen oder molekularen prädiktiven Faktoren bekannt.

Folgende Fragen stehen im Vordergrund:

Wann soll eine systemische Behandlung begonnen werden?

Eindeutig ist eine systemische Behandlung beim mCRPC indiziert, wenn der Patient symptomatisch ist. Auch eine rasche Verdoppelung des PSA (Verdoppelungszeit < 2 Monate) sowie das Vorliegen von viszeralen Metastasen und das Auftreten von multiplen neuen Metastasen stellen eine Behandlungsindikation dar. Demgegenüber kann beim symptomfreien Patienten mit geringer Tumorlast und langsamem PSA-Anstieg oft mit einer intensivierten Therapie zugewartet werden.

Welche Faktoren können die Wahl der Erstlinienbehandlung beeinflussen?

Grundsätzlich scheint der Einsatz des gut verträglichen Abirateron die Therapie der Wahl darzustellen. Es ist aber zu beachten, dass Patienten mit undifferenziertem Karzinom (Gleason Score 8–10) sowie Patienten die nur kurze Zeit (< 16 Monate) auf die primäre ADT angesprochen haben, ein schlechteres Ansprechen auf weitere antihormonelle Manipulationen zeigen können [ 23 , 24 ]. Bei diesen Patienten ist eine Erstlinientherapie mit Docetaxel der Behandlung mit Abirateron wahrscheinlich vorzuziehen.

Welche Faktoren können die Wahl der Zweitlinienbehandlung beeinflussen?

Wenn der Patient primär mit Docetaxel behandelt wurde, ist die Zweitlinienbehandlung mit Abirateron (oder Enzalutamid wenn zugelassen) bei den meisten Patienten vorzuziehen. Für Patienten, die unter Docetaxel oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss eine Progredienz gezeigt haben, ist die Gabe von Cabazitaxel aber sinnvoller, ebenso ist auf den Gleason Score und auf das initiale Ansprechen auf die ADT zu achten (s. oben).

Wann soll die Therapie gewechselt werden?

Die Behandlung mit Docetaxel oder Cabazitaxel ist bei Ansprechen üblicherweise für bis zu 10 Zyklen oder bis zum Auftreten von intolerabler Toxizität vorzunehmen. Bei den kontinuierlichen Behandlungen mit Abirateron und Enzalutamid soll die Therapie bis zum Auftreten einer eindeutigen klinischen oder bildgebenden Progression vorgenommen werden. Es ist wichtig, die Behandlung nicht frühzeitig abzubrechen, andererseits soll aber ein Therapiewechsel vorgenommen werden, bevor eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes auftritt und weitere Behandlungen erschwert werden. Dies bedingt regelmäßige Kontrollen der Patienten.

Sind Kreuzresistenzen ein Problem?

Immer mehr lässt sich vermuten, dass sowohl zwischen den verschiedenen antihormonellen Substanzen, aber auch zwischen diesen und den Taxanen Kreuzresistenzen auftreten. Erste Daten zeigen, dass die Therapie mit Docetaxel nach vorangehender Behandlung mit Abirateron weniger wirksam ist [ 25 ]. Noch stärker scheint der Einfluss einer vorangehenden Behandlung mit Enzalutamid auf den Erfolg der Therapie mit Abirateron zu sein. Nur bei 3 % der Patienten wurde ein PSA-Abfall um > 50 % beobachtet [ 26 ]. Große Studien in Bezug auf die optimale Sequenz der Substanzen fehlen aber.

Blick in die Zukunft

Weitere Substanzen könnten in Zukunft das Therapiespektrum des mCRPC erweitern. Oteronel (CYP-17-Blockade) sowie ARN-509 (Blockade des AR) könnten alternativ zu Abirateron bzw. Enzalutamid als neuere antihormonelle Medikamente eingesetzt werden. Tasquinimod ist ein neues Quinoline-3-Carboxamide-Derivat mit antiangiogenetischer und antitumoraler Aktivität [ 27 ]. Basierend auf vielversprechenden Phase-II-Daten mit Vorteilen im progressionsfreien und Gesamtüberleben gegenüber Placebo beim mCRPC wurde die derzeit laufende Phase-III-Studie (NCT0123431) mit dem Endpunkt Gesamtüberleben bei chemonaiven Patienten aufgelegt. Cabozantinib ist ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor gegen MET und VEGF-Rezeptor 2 [ 28 ]. In Phase-II-Studien konnte die Effektivität der Therapie speziell auf die Knochenmetastasen belegt werden. Unter einer Dosis von 100 mg Cabozantinib oral zeigte sich eine Verbesserung im Knochenszintigramm bei bis zu 68 % der Patienten, eine Verbesserung der Schmerzsituation in gleicher Größenordnung und eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Placebo (Median 23,9 vs. 5,9 Wochen, HR 0,12; p < 0,0001). mCRPC-Patienten mit Progress nach Chemotherapie und Abirateron oder Enzalutamid erhalten in den aktuell laufenden Phase-III-Studien (s. Tab. 3 ) entweder Cabozantinib vs. Placebo oder Cabozantinib vs. Mitoxantron (NCT01605227 und NCT01522443). OGX-011 ist ein Antisense-Oligonukleotid der zweiten Generation gegen die Bildung von Clusterin. Clusterin ist ein Zellprotein, welches beim CRPC hochreguliert und mit Progression und Chemoresistenz assoziiert ist [ 29 ]. Entsprechend wird OGX-011 in Kombination mit Docetaxel eingesetzt und konnte im Vergleich zu einer alleinigen Docetaxel-Therapie das Überleben in einer Phase-II-Studie um 7,8 Monate verlängern. Zwei große Phase-III-Studien untersuchen derzeit die Wirkung der Kombination gegenüber einer alleinigen Docetaxel-Chemotherapie (NCT01188187; NCT01083615).

Fazit für die Praxis

  • Die Androgendeprivation (Orchiektomie oder LHRH Analoga) stellt weiterhin die Erstlinienbehandlung der Wahl beim metastasierten Prostatakarzinom dar.
  • Auch nach Versagen der Androgendeprivation („Kastrationsresistenz“) besteht eine Abhängigkeit von Hormonen.
  • Der Androgenrezeptor und dessen Signalaktivität sind auch beim mCRPC von großer Bedeutung.
  • Bis vor kurzem stellte die Chemotherapie mit Docetaxel die einzige Behandlung mit Verbesserung des Gesamtüberlebens dar.
  • Eine wachsende Anzahl von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen hat in den letzten 3 Jahren zur Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt: CYP-17 Inhibition mit Abirateron, Androgenrezeptorblockade mit Enzalutamid, Radioisotopbehandlung mit Radium-223 und Chemotherapie mit Cabazitaxel.
  • Der ideale Zeitpunkt für den Therapiebeginn sowie die optimale Sequenz oder allfällige Kombination der neuen Substanzen ist noch Gegenstand von Studien.
  • Die Behandlung des mCRPC sollte interdisziplinär erfolgen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. Richard Cathomas: Advisor und Forschungsgelder Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis. Advisor für Bayer, Novartis, Pfizer.

Silke Gillessen: Advisor für Astellas, Bayer, Veridex Cellsearch, Curevac, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, ProteoMediX, Sanofi-Aventis, Takeda-Millenium.

Thomas Steuber: Advisor für Janssen-Cilag, Veridex Cell-Search, Amgen.

Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Tab 1_2_WKMag 6

 Tab 3WKMag 6

Abb. 1:  Angriffspunkte der verschiedenen neuen Substanzen. APC Antigen präsentierende Zelle, AR Androgenrezeptor, CYP17 Cytochrom P17, DHT Dihydrotestosteron, T Testosteron. (Aus [ 30 ], mit freundlicher Genehmigung)

Abb. 1: Angriffspunkte der verschiedenen neuen Substanzen. APC Antigen präsentierende Zelle, AR Androgenrezeptor, CYP17 Cytochrom P17, DHT Dihydrotestosteron, T Testosteron. (Aus [ 30 ], mit freundlicher Genehmigung)

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