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In der Zweitlinientherapie des mCRPC konnten verschiedene zielgerichtete Substanzen einen Überlebensvorteil bewirken.
 
Onkologie 13. Juni 2013

Urologische Tumoren im Fokus

Beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom wie auch beim Nierenzellkarzinom handelt es sich um Erkrankungen mit Inzidenzschwerpunkt beim älteren Patienten. Bei der Therapie dieses Patientenguts müssen Komorbiditäten, ein eingeschränkter Allgemeinzustand und gestörte Organfunktionen beachtet werden. Im Rahmen der 28. Jahrestagung der European Association of Urology (EAU) in Mailand sprachen Experten über zielgerichtete Therapien in den beiden Entitäten und deren Anwendung im Praxisalltag.

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostata-Ca (mCRPC)

Die Ziele bei der Behandlung des mCRPC sind palliativ und umfassen eine verbesserte Lebensqualität durch Symptomkontrolle und Reduzierung der Nebenwirkungen sowie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Knochenmetastasen treten bei 80 bis 90 Prozent der Prostatakarzinompatienten auf und tragen hauptsächlich Verantwortung für Mortalität und Morbidität dieser Patienten. So sei die Lebenserwartung der Prostatakarzinompatienten mit skelettalen Frakturen im Vergleich zu Patienten ohne Frakturen um 39 Monate verkürzt, konstatierte Prof. Bertrand Tombal, Cliniques Universitaire Saint-Luc UCL, Brüssel/Belgien. Zudem seien Knochenkomplikationen mit einer reduzierten Lebensqualität und mehr als verdoppelten Behandlungskosten assoziiert. Die relevanten Studien der zur Verfügung stehenden Substanzen konnten in Phase-III-Studien einen Zugewinn an Überlebenszeit für Prostatakarzinompatienten zeigen, berichtete Prof. Silke Gillessen, Leiterin Klinische Forschung Onkologie am Kantonsspital St. Gallen/Schweiz.

Chemotherapie beim mCRPC

Beim symptomatischen mCRPC ist eine Chemotherapie mit Docetaxel die Erstlinientherapie der Wahl. Grundlage sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie TAX 327, in der dreiwöchentlich gegebenes Docetaxel als Erstlinientherapie das Gesamtüberleben (OS) von median 16,3 auf 19,2 Monate (HR=0,79; p=0,004) im Vergleich zu Mitoxantron verbesserte. Auch das Ansprechen war signifikant erhöht. An Nebenwirkungen traten unter Docetaxel häufiger Alopezie, Diarrhoe, Nagelveränderungen, Neuropathien, Stomatitis und Geschmacksveränderungen auf.
In der zweiten Therapielinie untersuchte die Phase-III-Studie TROPIC die Chemotherapie mit Cabazitaxel versus Mitoxantron und zeigte eine signifikante Überlebensverlängerung von 12,7 auf 15,1 Monate (HR=0,70; p<0,0001), die allerdings mit häufigeren Neutro­penien (≥Grad 3 bei 82% der Patienten) und Anämien einherging.

Zielgerichtete Substanzen in der Zweitlinientherapie des mCRPC

In der Zweitlinientherapie konnten verschiedene zielgerichtete Substanzen einen Überlebensvorteil bewirken. Mit Abirateron, einem CYP17-Inhibitor, wurde die erste zielgerichtete Substanz für das mCRPC zugelassen. In der Phase-III-Studie COU-AA-301 zeigte sich eine Verlängerung des Gesamtüberlebens in Vergleich zu Placebo von median 11,2 auf 15,8 Monate (HR=0,74; p<0,0001). Die Schmerzintensität konnte bei 44,4 Prozent der Patienten unter Abirateron versus 27,0 Prozent in der Placebogruppe (p=0,0002) reduziert werden. An Nebenwirkungen traten häufiger Ödeme, Hypokalämie und Bluthochdruck auf. In der COU-AA-302-Studie wurde auch bei asymptomatischen Patienten und bei Auftreten milder Symptome eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo gezeigt (16,5 versus 8,3 Monate; HR=0,53; p=0,001). Das mediane OS betrug in der Placebogruppe 27,2 Monate, im Abirateron-Arm wurde das mediane OS noch nicht erreicht (HR=0,75; p=0,01).
Enzalutamid inhibiert die Bindung von Androgen an den Androgenrezeptor. In der Phase-III-Studie AFFIRM wurde eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 13,6 Monaten auf 18,4 Monate (HR=0,63; p<0,0001), verglichen mit Placebo, erreicht. Die Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) wurde von 13,3 auf 16,7 Monate hinausgezögert (HR=0,69; p<0,001). Die Häufigkeit von klinisch relevanten Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch bzw. zum Tod führten, waren in beiden Studienarmen vergleichbar. In den USA ist Enzalutamid bereits zugelassen, die Zulassung durch die EMA wird 2013 erwartet.
Ein weiterer Wirkmechanismus ist die Aktivierung des Immunsystems mit Sipuleucel-T. In einer Phase-III-Studie zeigte die Immuntherapie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von median 21,7 Monaten unter Placebo auf 25,8 Monate im Verum-Arm (HR=0,78; p=0,03). An Nebenwirkungen wurden u.a. häufiger Erkältungen, Kopfschmerzen, Myalgien und Bluthochdruck beobachtet. Auch Sipuleucel-T wurde von der FDA bereits zugelassen, nicht aber von der EMA.
Das radioaktive Isotop Radium 223 brachte einen Überlebenszugewinn von median 3,6 Monaten bei Patienten nach Docetaxel-Versagen oder mit Kontraindikation gegen Docetaxel im Vergleich zu Placebo (11,3 vs. 14,9 Monate; HR=0,695; p<0,0001). Die Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation wurde um median 5,4 Monate hinausgezögert (9,8 vs. 15,6 Monate; HR=0,658; p=0,00037). An Nebenwirkungen traten Anämie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfungen auf, allerdings selten in klinisch relevanten Schweregraden. Die Lebensqualität, ermittelt mit Hilfe des FACT-P-Score, war unter Radium 223-Behandlung signifikant besser, verglichen mit Placebo. Knochenschmerzen traten unter Radium 223 weniger häufig auf und der Opioid-Gebrauch aufgrund von Knochenschmerzen war reduziert.
Radium 223-Dichlorid ist ein α-Emitter, der im Gegensatz zu β-Emittern, wie Strontium 89 und Samarium 153, einen positiven Einfluss auf Knochenkomplikationen und das Gesamtüberleben zeigen konnte. Ein Vorteil der neuen Substanz ist die kurze Reichweite der Strahlung von 2-10 Zelldurchmessern, wodurch die Toxizität auf das Knochenmark geringer und ein Strahlenschutz während der Applikation nicht notwendig ist.

Ausblick für die Praxis in der Behandlung des mCRPC

Beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom gibt es somit fünf Therapien, die einen Zugewinn an Gesamtüberleben zeigen konnten. Es gibt noch keine prädiktiven Marker, um das ideale Patientenprofil für die therapeutischen Substanzen zu definieren. Die Wahl der Behandlung wird daher wahrscheinlich von der lokalen Verfügbarkeit, der Handhabung und den Nebenwirkungen abhängen. Auch die Therapiekosten sind nicht irrelevant. Weitere Studien sollten optimale Behandlungssequenzen und mögliche Kombinationstherapien untersuchen.

Zielgerichtete Therapien beim metastasierten Nierenzell-Ca

Zielgerichtete Therapien haben die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) revolutioniert: Mit Zytokinen konnte im Median ein Gesamtüberleben (OS) von zehn Monaten erreicht werden, mit Einführung der zielgerichteten Substanzen wurde das mediane OS auf 22 Monate verlängert. In der Erstlinientherapie sei das progressionsfreie Überleben (PFS) wahrscheinlich ein Surrogatparameter für das Überleben, so Prof. Markus A. Kuczyk, Direktor der Klinik für Urologie und Urologische Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover/Deutschland. Für die zweite und darüber hinausgehende Therapielinien gelte aber das Gesamtüberleben als verlässlichster Studienendpunkt.
Die Wahl der geeigneten zielgerichteten Therapie beim mRCC sollte anhand der Patientencharakteristik, der Krankheitscharakteristik und der Charakteristik der Therapie erfolgen. Dr. Camillo Porta, Abt. für Innere Medizin und medizinische Onkologie, Universität Pavia/Italien, zeigte klinische Evidenzen auf, die diese drei Faktoren berücksichtigen. Dabei verwies er auf Patientengruppen, die häufig von Phase-III-Studien ausgeschlossen werden. Für Sorafenib gibt es einen Datenpool von mehr als 7.200 Patienten aus drei klinischen Phase-III-Studien sowie aus mehreren Kohortenstudien.
In der AXIS-Studie zeigte die Subgruppe mit mittlerem Risiko laut MSKCC-Score unter Sorafenib ein numerisch längeres medianes OS als Patienten, die mit Axitinib behandelt wurden (18,8 vs. 23,9 Monate). In der TARGET-Studie war die Risikoreduktion eines PFS-Events für ältere Patienten (≥70 Jahre) unter Sorafenib größer als für Patienten unter 70 Jahre (HR=0,43 bzw. 0,55). Auch in den großen Kohortenstudien EU-ARCCS und NA-ARCCS zeigte sich der PFS-Vorteil durch Sorafenib unabhängig vom Alter der Patienten. Das Sicherheitsprofil von Sorafenib ist laut Datenbank mit mehr als 4600 Patienten in allen Altersgruppen ähnlich ausgeprägt. Laut Daten der TARGET- und der PREDICT-Studie profitierten Patienten mit Diabetes in gleicher Weise von Sorafenib wie Patienten ohne Diabetes-Erkrankung. Das Nebenwirkungsspektrum war bei Diabetikern konsistent mit den bekannten Toxizitäten. In Bezug auf Gehirnmetastasierung wurde in der PREDICT-Studie unter Sorafenib-Therapie kein Unterschied im PFS zwischen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen beobachtet. Auch bei Patienten mit Hirnmetastasen kam es zu keinen unvorhergesehenen Nebenwirkungen. Dies wurde in einer kleinen Subpopulation der EU-ARCCS-Studie bestätigt.

Ausblick für die alltägliche Praxis in der Behandlung des mRCC

Bei der Wahl der Therapie sollten alle klinischen Evidenzen in die Entscheidung einbezogen werden. In Studien mit Sorafenib konnte auch für häufig aus klinischen Studien ausgeschlossene Patientensubgruppen ein klinischer Benefit bei konsistenter Sicherheit gezeigt werden. Sorafenib zeigte in der Zweitlinientherapie des mRCC einen Gesamtüberlebensvorteil und wird von Experten für multiple Patientenpopulationen empfohlen.

 

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