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Onkologie 13. Juni 2013

Medikamentöse Therapie bei metastasierten neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems

Zusammenfassung

Neuroendokrine Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems werden nach der WHO-Klassifikation 2010 in neuroendokrine Tumoren (NET) und neuroendokrine Karzinome (NEC) unterteilt. Im klinischen Alltag spielt bei NET das Grading mithilfe des Ki-67-Proliferationsindex zur Prognoseabschätzung und Therapieplanung eine essenzielle Rolle. Zudem differieren die Tumorbiologie sowie die Therapieoptionen bei NET je nach Primariuslokalisation. Die palliative Therapie bei inoperablen NET umfasst lokal-ablative Maßnahmen bei ausschließlicher Lebermetastasierung, die peptidrezeptorvermittelte Radiotherapie (PRRT) bei Tumoren, die Somatostatinrezeptoren exprimieren, und verschiedene medikamentöse Therapieoptionen. In diesem Beitrag wird der aktuelle Stellenwert der Biotherapie mit Somatostatinanaloga und Interferon-α in der Symptom- und Tumorkontrolle beschrieben. Zudem werden die konventionelle Chemotherapie und neu zugelassene molekular zielgerichtete Therapieansätze mit Sunitinib und Everolimus bei NET des Pankreas dargestellt. Mögliche Therapiealgorithmen werden diskutiert.

Abstract

Neuroendocrine neoplasms of the gastroenteropancreatic system are classified according to the WHO classification system 2010 into neuroendocrine tumors (NET) and neuroendocrine carcinomas (NEC). The proliferation index Ki-67 and the grading of NETs is essential for the prognosis and therapy plan. Also NET tumor biology and therapeutic options may differ depending on the primary NET tumor location. Palliative therapy of inoperable NETs involves local ablative methods in cases of primary liver metastasis, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in NETs expressing somatostatin receptors and different options for medicinal therapy. This manuscript reviews the current role of biotherapy with somatostatin analogues and interferon-alpha for symptom and tumor control. In addition conventional chemotherapy regimens and novel molecular targeted therapeutic options, such as sunitinib or everolimus in NET of the pancreas are reviewed. Possible therapeutic algorithms are discussed.

Biotherapie

In der Biotherapie neuroendokriner Tumoren (NET) des gastroenteropankreatischen (GEP) Systems kommen Somatostatinanaloga und Interferon-α (IFN-α) zum Einsatz. Diese Wirkstoffe finden seit >30 Jahren in der symptomatischen sowie antiproliferativen Therapie Verwendung.

Somatostatinanaloga

Ein wichtiges Charakteristikum der NET ist die Expression von Somatostatinrezeptoren (SSTR) auf der Tumorzelloberfläche in etwa 80–95% der Fälle, was diese Rezeptoren zu einem zentralen Ziel der Diagnostik und Therapie macht. Mit der Entwicklung länger wirksamer Somatostatinanaloga wurde die Therapie der NET revolutioniert. Die derzeit zugelassenen Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid weisen zudem jeweils eine hohe Rezeptoraffinität zu den SSTR-Subtypen 2 und 5 auf.

Somatostatinanaloga sind zur Symptomkontrolle bei funktionell aktiven NET zugelassen.

Eine Hemmung der Hormonsekretion und Symptomkontrolle bei funktionell aktiven NET – z. B. im Rahmen eines Karzinoidsyndroms – wird durch Somatostatinanaloga in etwa 65–75% der Fälle erreicht [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Die beiden Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid können hinsichtlich der Symptomkontrolle als äquieffektiv angesehen werden [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Über einen antiproliferativen Effekt von Somatostatinanaloga bei NET wurde in mehreren unkontrollierten Studien berichtet. Bei etwa 45% der Patienten mit dokumentiertem Tumorprogress konnte eine Tumorstabilisierung beobachtet werden [ 1 , 2 , 3 , 4 ], partielle oder komplette Remissionen finden sich dagegen nur in Einzelfallberichten und können nicht als Therapieziel definiert werden [ 3 , 4 ].

Im Jahr 2009 wurde die PROMID-Studie publiziert, die erste placebokontrollierte Phase-IIIb-Studie zur antiproliferativen Wirkung der Long-acting-release(LAR)-Form von Octreotid 30 mg bei inoperablen bzw. metastasierten NET des Dünndarms („midgut“). Es wurden 85 Patienten rekrutiert, die in 95% der Fälle Tumoren mit niedrigem Ki-67-Proliferationsindex  <2% und in 75% der Fälle Tumoren mit einer geringen Tumorlast der Leber von <10% aufwiesen. In diesem Patientenkollektiv zeigte sich eine signifikante Verlängerung der mittleren Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) unter Gabe von 30 mg Ocreotid LAR alle 28 Tage. Die TTP lag bei 14,3 Monaten gegenüber 6,0 Monaten unter Placebogabe [ 5 ]. In der Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network (NCCN; [ 6 ]) von 2011 und der Leitlinie der North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS; [ 7 ]) von 2010 wird Octreotid daher nicht nur zur Symptomkontrolle bei funktionell aktiven Karzinoiden, sondern auch als eine Option zur Tumorstabilisierung bei asymptomatischen Patienten mit nichtresezierbaren NET des Dünndarms („midgut“) empfohlen.

Der Einsatz von Somatostatinanaloga bei funktionell inaktiven NET des Dünndarms („midgut“) stellt einen individuellen Heilversuch außerhalb der aktuellen Zulassung dar. Angesichts der Datenlage und der genannten Leitlinienempfehlungen wird diese Wirkstoffgruppe jedoch an den meisten Behandlungszentren therapeutisch eingesetzt. Sinnvoll erscheint die Anwendung v. a. bei Tumoren mit niedrigem Proliferationsindex und langsamem Tumorwachstum sowie eher geringer Gesamttumorlast. Für NET des Pankreas ist die Datenlage zu möglichen antiproliferativen Effekten von Somatostatinanaloga dagegen bisher unzureichend; unkontrollierte Fallserien lassen vermuten, dass NET des „foregut“ im Vergleich zu NET des „midgut“ eher schlechter ansprechen [ 8 ]. In diesem Zusammenhang wurde die CLARINET-Studie (www.clinicaltrials.gov, Identifikationsnummer: NCT00353496) als eine placebokontrollierte Studie aufgelegt, in der die antiproliferativen Effekte von Lanreotid auf funktionell inaktive NET enteropankreatischen Ursprungs untersucht werden. Ergebnisse werden nach der inzwischen abgeschlossenen Rekrutierung 2013 erwartet.

Für die Therapie mit Somatostatinanaloga stehen derzeit das kurzwirksame Octreotid und die beiden Depotpräparate Octreotid LAR und Lanreotid Autogel zur Verfügung. Es wird empfohlen, im Rahmen der Therapieeinleitung zunächt in ansteigender Dosierung für einige Tage das kurzwirksame Octreotid in Dosen von 50 μg bis 200 μg 3-mal täglich s.c. zu applizieren. Nach erfolgter Verträglichkeitstestung kann dann die Applikation des Depotpräparats Octreotid LAR in Dosen von 20 oder 30 mg i.m. bzw. des Depotpräparats Lanreotid Autogel in Dosen von 90 oder 120 mg tief s.c. alle 28 Tage erfolgen. Zur adäquaten Kontrolle von „Durchbruchsymptomen“ des Karzinoidsyndroms kann zusätzlich zum Depotpräparat intermittierend das kurzwirksame Octreotid in Dosen von 100–500 μg 3-mal täglich s.c. bedarfsadaptiert appliziert werden. Zur Vermeidung einer peri- oder postinterventionellen Karzinoidkrise – wie etwa bei Operationen, der Radiofrequenzablation (RFA) oder einer transarteriellen Embolisation – sollte nach Möglichkeit eine elektive Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga erfolgen, z. B. 100–200 μg Octreotid s.c. 3-mal täglich über 14 Tage. Periinterventionell kann Octreotid in physiologischer Kochsalzlösung über einen Perfusor mit einer Geschwindigkeit von 50–100 μg/h i.v. gegeben werden; die Applikation unter Verwendung eines Perfusors ist auch bei der Therapie der Karzinoidkrise zu bevorzugen [ 9 ].

Die Therapie mit Somatostatinanaloga weist ein insgesamt sehr günstiges Nutzen-Risiko-Profil auf.

Zudem wird sie von den Patienten meist gut vertragen. Häufige Nebenwirkungen sind:

  • Flatulenz,
  • weicher Stuhl,
  • Diarrhöen,
  • Steatorrhö und Fettmalabsorption,
  • Gallenblasen-Sludge und Cholezystolithiasis (jedoch nur in etwa 1% der Fälle mit symptomatischer Cholezystolithiasis und Notwendigkeit zur Cholezystektomie) sowie
  • Schmerzen und Knötchenbildung an der Injektionsstelle der Depotpräparationen.

Seltene klinisch relevante Nebenwirkungen sind [ 1 , 8 ]:

  • Bradykardie,
  • Pankreatitis,
  • Störungen des Glukosestoffwechsels und
  • Störungen der Schilddrüsenfunktion.

In Bezug auf das Therapiemonitoring wird empfohlen, zu Beginn und daraufhin alle 3–6 Monate ein EKG sowie eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase (als Basisuntersuchung, nachfolgend nur bei Symptomen) durchzuführen, ein Blutbild zu erstellen und die Elektrolyte, Bilirubin, Transaminasen sowie Glukose und/oder HbA1c zu bestimmen. Alle 6–12 Monate sollten zudem die Thyreotropin(TSH)-, Thyroxin(fT4)-, Vitamin-B12- und Vitamin D3-Werte ermittelt werden [ 9 ]. Eine Substitution mit Pankreasenzymen sollte bei Patienten mit Steatorrhö und Fettmalabsorption eingeleitet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus können sich die Stoffwechselsituation und der Medikationsbedarf unter Somatostinanaloga ändern. Auch bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie mit Cyclosporin A kann sich der Medikationsbedarf unter Somatostatinanaloga erhöhen. Es ist zu beachten, dass eine biochemische Remission durch Sekretionshemmung unter Somatostatinanaloga bei Normalisierung der Tumormarker 5-Hydroxyindolessigsäure und Chromogranin A nicht immer mit einer Symptomkontrolle oder Tumorkontrolle einhergeht; die alleinige Beurteilung des Tumormarkerverlaufs ersetzt somit nicht die Bildgebung in der Verlaufskontrolle.

Pasireotid hat ein breiteres Affinitätsprofil zu Somatostatinrezeptoren als Octreotid

Eine Neuentwicklung im Bereich der Somatostatinanaloga ist Pasireotid (SOM230), das mit hohen Rezeptoraffinitäten zu den SSTR-Subtypen 1, 2, 3 und 5 im Vergeich zu Octreotid ein breiteres SSTR-Affinitätsprofil aufweist. So kann möglicherweise eine noch effizientere Symptomkontrolle beim Karzinoidsyndrom erzielt werden. Pasireotid LAR wird derzeit bereits in einer Phase-III-Studie an Patienten mit NET und Karzinoidsyndrom mit Octreotid LAR verglichen (CSOM230C2303-Studie, www.clinicaltrials.gov, Identifikationsnummer: NCT00690430). Eine aktuelle offene Phase-I-Studie untersucht die Kombination von Pasireotid und Everolimus bei fortgeschrittenen metastasierten NET (COOPERATE-1-Studie, CSOM230F2102, www.clinicaltrials.gov, Identifikationsnummer: NCT01263353). Der klinische Stellenwert von Pasireotid, das derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien zur Verfügung steht, kann bei NET derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden.

Interferon-α

Die Biotherapie umfasst neben der Therapie mit Somatostatinanaloga auch den therapeutischen Einsatz von IFN-α, das sowohl zur Hemmung der Hormonsekretion als auch in der antiproliferativen Therapie verwendet wird. IFN-α führt bei funktionell aktiven NET in etwa 60% der Fälle zu einer Symptomkontrolle; in einer Reihe unkontrollierter Studien wurde – ähnlich wie für Somatostatinanaloga – im Durchschnitt eine partielle Tumorremission in 11% und eine Tumorstabilisierung in 70% der Fälle beschrieben [ 2 ]. Placebokontrollierte, prospektive Studien zur antiproliferativen Wirkung von IFN-α bei NET gibt es im Gegensatz zu den Somatostatinanaloga nicht. Da das Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Somatostatinanaloga deutlich ungünstiger ist, gilt IFN-α i. Allg. nur als zweite Option, die bei ungenügender Wirkung der Somatostatinanaloga zum Einsatz kommt. Die wöchentliche Gabe von pegyliertem IFN-α ist besser verträglich als die Gabe von IFN-α 3-mal pro Woche [ 10 ]; pegyliertes IFN-α ist bisher allerdings nicht für die Indikation der NET zugelassen. In Bezug auf die antiproliferative Wirkung lieferte die Kombinationstherapie mit Somatostatinanaloga und IFN-α in 3 nichtkontrollierten Studien jeweils nur tendenziell bessere Ergebnisse als die Monotherapie, die Unterschiede waren nicht signifikant [ 11 ]. Daher wird eine Kombinationstherapie a priori nicht als Standard angesehen, im Einzelfall jedoch – insbesondere bei nicht ausreichender symptomatischer Kontrolle unter Monotherapie – in Erwägung gezogen.

Chemotherapie

Neuroendokrine Tumoren (NET) des Pankreas

Die konventionelle Chemotherapie ist ein etablierter Therapieansatz für inoperable NET des Pankreas. Im Gegensatz dazu sind NET des Jejunums oder Ileums als relativ chemoresistent einzustufen; in diesem Zusammenhang wird die konventionelle Chemotherapie in den entsprechenden Leitlinien der Fachgesellschaften nur als Ultima Ratio angesehen [ 1 , 9 ]. Alle Daten zur Chemotherapie bei NET entstammen unkontrollierten Phase-II-Studien mit eher geringen Fallzahlen.

Streptozotocin-basierte Chemotherapieschemata

Streptozotocin-basierte Chemotherapieschemata mit Streptozotocin in Kombination mit Doxorubicin oder 5-Fluorouracil werden in den Leitlinien der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) als Standard der Chemotherapie bei NET des Pankreas empfohlen. Auf diese Weise werden Responseraten von etwa 40% und eine TTP von etwa 9–18 Monaten erreicht [ 1 ]. Die Therapieprotokolle sind in Tab. 1 aufgeführt.

Es gilt, einige Besonderheiten bei der Therapieplanung und -überwachung zu beachten. So muss bei Verwendung von Doxorubicin die Kardiotoxizität bedacht werden. Ein Echokardiogramm mit Dokumentation einer normalen kardialen Ejektionsfraktion ist Voraussetzung für eine Therapie mit Doxorubicin. Die kardiale Ejektionsfraktion muss vor jedem Therapiezyklus erneut untersucht werden. Bei Erreichen einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m2 muss die Therapie mit Doxorubicin beendet werden [ 9 ]. Bei Streptozotocin ist auf die Nephrotoxizität zu achten. Vor jedem Therapiezyklus muss die Kreatininclearance bestimmt und eine Urinanalyse mit Teststreifen inkl. Proteinurienachweis durchgeführt werden. Bei Hinweisen auf Nephrotoxizität sollte die Therapie mit Streptozotocin beendet werden. Dosisanpassungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min notwendig, bei einer GFR <30 ml/min ist die Therapie kontraindiziert [ 9 ].

Dacarbazinmonotherapie

Die Dacarbazin(DTIC)-Monotherapie zeigt bei NET des Pankreas in der Erstlinientherapie eine Responserate von etwa 35% [ 1 , 14 ], in den ENETS-Leitlinien [ 9 ] wird sie als Therapiealternative empfohlen. Häufig wird die DTIC-Monotherapie bei Kontraindikationen gegenüber Streptozotocin-basierten Chemotherapieprotokollen oder als Zweitlinientherapie angewendet (Therapieprotokoll s.  Tab. 1 ). DTIC wird in der Leber metabolisiert, eine Dosisanpassung ist insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Für die Applikation wird ein zentraler Venenzugang empfohlen (cave: Gewebetoxizität; [ 9 ]).

Temozolomid und Capecitabin

Die kombinierte Gabe von Temozolomid und Capecitabin ist ein orales Chemotherapieschema für NET des Pankreas, mit dem in einer aktuellen retrospektiven Studie [ 15 ] an 30 Patienten mit pankreatischen NET in der Erstlinientherapie:

  • eine hohe Responserate von 70%;
  • ein mittleres progressionsfreies Überleben (PFS) von 18 Monaten sowie
  • eine 2-Jahresüberlebensrate von 92%

erreicht wurde. Der Einsatz dieses Protokolls als Alternative zu DTIC sollte im Einzelfall erwogen werden; weitere Studien zur Bestätigung der Studienergebnisse sind wünschenswert (Therapieprotokoll s.  Tab. 1 ). Spezifische Nebenwirkungen von Capecitabin wie Diarrhöen oder das Hand-Fuß-Syndrom sind zu beachten. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis reduziert werden.

Capecitabin und Oxaliplatin

Capecitabin zeigte in Kombination mit Oxaliplatin nach dem XELOX-Protokoll in einer Studie an 27 Patienten mit NET verschiedenen Ursprungs eine objektive Responserate von etwa 30% und eine zusätzliche Tumorstabilisierung in etwa 48% der Fälle (Therapieprotokoll s.  Tab. 1 , [ 16 ]).

Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie ist bei pankreatischen NET bisher nicht etabliert [ 17 ]; daher kann sie derzeit nicht empfohlen werden [ 9 ].

Neuroendokrine Karzinome (NEC) des gastroenteropankreatischen Systems

Die Applikation von Cisplatin in Kombination mit Etoposid wird in den ENETS-Leitlinien [ 9 ] als Standardchemotherapie für neuroendokrine Karzinome (NEC) des GEP-Systems (nach WHO-Klassifikation 2010) bzw. „poorly-differentiated endocrine carcinomas“ (PDEC; nach WHO-Klassifikation 2000) empfohlen. Das kleinzellige wie auch das großzellige neuroendokrine Karzinom des GEP-Systems werden mangels Datenlage gleichermaßen therapiert. Für lokale Tumorlokalisationen werden die Operation mit adjuvanter Radiochemotherapie sowie die primäre Radiochemotherapie in den ENETS- [ 9 ] und NANETS-Leitlinien [ 7 ] diskutiert. Für die fernmetastasierten Stadien ist die primäre Chemotherapie indiziert [ 7 , 9 ]. Die Studie von Moertel et al. [ 18 ] zur Behandlung von NEC des GEP-Systems zeigt bei Patienten mit PDEC, die eine Therapie mit 130 mg/m2 Etoposid an den Tagen 1–3 und 45 mg/m2 Cisplatin an den Tagen 2 und 3 erhielten, eine objektive Reponserate von 67%, eine TTP von 8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 19 Monaten (Therapieprotokoll s.  Tab. 1 ). Dagegen wurden in der Studie von Mitry et al. [ 19 ] bei 41 Patienten mit PDEC unter einer Therapie mit 100 mg/m2 Etoposid an den Tagen 1–3 und 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 eine objektive Reponserate von 41%, eine TTP von 9 Monaten und ein Gesamtüberleben von 15 Monaten beobachtet. Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion mit GFR <60 ml/min notwendig, bei einer GFR <30 ml/min ist die Therapie kontraindiziert. Bei der Therapieplanung und -überwachung müssen die Nephrotoxizität, Ototoxizität und Neurotoxizität beachtet werden. Aufgrund der möglichen Nephrotoxizität sind eine Bilanzierung und Dauerdiurese unter Chemotherapie notwendig. Zur Kontrolle der Ototoxizität müssen zu Beginn und therapiebegleitend audiometrische Untersuchungen durchgeführt werden. Entsprechend muss zur Überwachung der Neurotoxizität zu Beginn und therapiebegleitend die Polyneuropathiediagnostik erfolgen [ 9 ].

Bei der Cisplatin-Etoposid-Therapie ist die Nephro-, Oto- und Neurotoxizität zu beachten

Das Chemotherapieprotokoll von Hainsworth et al. [ 20 ] mit der Dreifachkombination von Paclitaxel, Carboplatin und Etoposid zeigte gegenüber der empfohlenen Standardchemotherapie mit Cisplatin und Etoposid eine deutlich höhere Toxizität und schlechtere Verträglichkeit bei zeitgleich fehlendem Nachweis einer Überlegenheit [ 21 ]. Somit wird diese Dreifachkombination nicht als Alternative empfohlen.

Protokolle für die Zweitlinienchemotherapie bei NEC des GEP-Systems sind bisher nicht ausreichend untersucht worden, um einen allgemein akzeptierten Standard zu definieren. Bei Folgetherapien der NEC des GEP-Systems kann im Einzelfall auf die beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) wirksamen Therapieoptionen zurückgegriffen werden [ 7 ].

In einer retrospektiven Fallserie von 25 Patienten mit PDEC (nach WHO-Klassifikation 2000) wurde kürzlich berichtet, dass eine Kombination von Temozolomid und Capecitabin (sowie Bevacizumab in einer Subgruppe) eine gute Effektivität in der Zweitlinienchemotherapie von NEC aufwies. Dabei wurden eine Ansprechrate von 33%, eine Tumorstabilisierung von 38% sowie ein medianes Gesamtüberleben von 22 Monaten beschrieben [ 22 ].

Becherzellkarzinoide der Appendix

Für Becherzellkarzinoide („goblet cell carcinoid“) der Appendix wird eine Chemotherapie in Analogie zum kolorektalen Adenokarzinom empfohlen [ 9 ].

Molekular zielgerichtete Therapie bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreas

Everolimus

Der Mammalian-target-of-rapamycin(mTOR)-Inhibitor Everolimus inhibiert den Phosphatidylinositol(PI)-3-Kinase-AKT-mTOR-Signalweg, der bei NET teilweise konstitutiv überaktiviert ist und für viele Angiogenese- und Wachstumsfaktoren einen wichtigen Signalweg darstellt [ 1 ]. In der Phase-III-Zulassungsstudie RADIANT-3 [ 23 ], in die 410 Patienten mit inoperablen NET des Pankreas eingeschlossen waren, zeigte sich unter der Everolimusgabe von 10 mg/Tag ein hoch signifikant verbessertes PFS von 11,0 Monaten gegenüber 4,6 Monaten unter Placebogabe [Hazard Ratio (HR): 0,27–0,45; p>0,001]. Die objektive Responserate nach den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) lag im Everolimusarm bei nur 5% gegenüber 2% bei Placebogabe – die Mehrzahl der Patienten im Everolimusarm profitierte dagegen von einer Tumorstabilisierung [ 23 ]. Das verbesserte PFS unter Everolimus war in Subgruppenanalysen unabhängig vom Tumorgrading („well-differentiated/moderately-differentiated“, etwa analog zu NET G1 und G2 nach der WHO-Klassifikation 2010) sowie unabhängig von einer vorangegangenen Therapie mit Somatostatinanaloga oder Chemotherapeutika. Ein früher Abfall von Chromogranin A und/oder neuronenspezifischer Enolase (NSE), einem weiteren Tumormarker, unter der Therapie ist ein möglicher Indikator für ein günstiges Therapieansprechen [ 24 ]. Everolimus wurde daher für die Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten NET pankreatischen Ursprungs mit progressivem Verlauf zugelassen. Häufig beobachtete Nebenwirkungen von Everolimus bei Patienten mit NET sind [ 23 ]:

  • Stomatitis oder Aphthen,
  • Hautausschlag,
  • periphere Ödemneigung,
  • Diarrhö,
  • Übelkeit,
  • Fatigue,
  • Infektneigung,
  • Pneumonitis,
  • Hyperglykämie,
  • Anämie und
  • Thrombozytopenie.

Die Möglichkeit der Reaktivierung einer chronischen viralen Hepatitis oder Tuberkulose unter Everolimus ist zu beachten.

In eine weitere Phase-III-Studie, die RADIANT-2-Studie, wurden 429 NET-Patienten mit Karzinoidsyndrom eingeschlossen. In der Gesamtkohorte zeigte sich unter Everolimus in einer Dosis von 10 mg/Tag, kombiniert mit 30 mg Octreotid LAR, ein verbessertes PFS von 16,4 Monaten gegenüber 11,3 Monaten bei Placebogabe in Kombination mit 30 mg Octreotid LAR (HR: 0,77; 95%-Konfidenzintervall: 0,59–1,00; p=0,026; [ 25 ]). Das vordefinierte Signifikanzniveau (p=0,0246) wurde knapp verfehlt [ 25 ] – wobei jedoch nach der sog. Inverse-probability-of-censoring-weights(IPCW)-Methode Effekte wie das „informative censoring“ hierzu beigetragen haben könnten [ 25 ]. In der Subgruppenanalyse von 224 Patienten mit NET des Dünndarms, 44 Patienten mit NET der Lunge und 28 Patienten mit NET des Kolons war der Everolimusarm jeweils konstant begünstigt; das mediane PFS lag bei 18,6 vs. 14,0 Monaten (HR: 0,77), 13,6 vs. 5,6 Monaten (HR: 0,72) und 29,9 vs. 13,0 Monaten (HR: 0,39; [ 25 , 26 ]). Aufgrund der Studienergebnisse wurde die Zulassung von Everolimus nicht auf die Indikation der NET des Dünndarms oder NET der Lunge erweitert (Stand Dezember 2011). Weitere kontrollierte Studien erscheinen jedoch sinnvoll.

Sunitinib

Der Multityrosinkinaseinhibitor Sunitinib hemmt die „vascular endothelial growth factor receptors“ (VEGFR) 1–3, den „platelet-derived growth factor receptor“ (PDGFR), C-KIT und FLT-3 – also die Signalkaskade von Angiogenese- und Wachstumsfaktoren [ 1 ]. In einer Phase-III-Zulassungsstudie an 154 Patienten mit inoperablen NET des Pankreas zeigte sich unter Sunitinib in einer Dosis von 37,5 mg/Tag ein hoch signifikant verbessertes PFS von 11,4 Monaten gegenüber 5,5 Monaten unter Placebogabe (HR: 0,26–0,65; p>0,001; [ 27 ]). Die objektive Responserate nach RECIST lag im Sunitinibarm lediglich bei 9,3% gegenüber 0% im Placeboarm; die Mehrzahl der Patienten im Sunitinibarm profitierte dagegen von einer Tumorstabilisierung [ 27 ]. Die Lebensqualität, die mit dem Quality of Life Questionnaire der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-QLQ-C30) erfasst wurde, zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Sunitinib und Placebo [ 27 ].

Zugelassen wurde Sunitinib für die Behandlung nichtresezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer NET mit progressivem Krankheitsverlauf. Häufig beobachtete Nebenwirkungen von Sunitinib bei Patienten mit NET sind [ 27 ]:

  • Diarrhö,
  • Übelkeit,
  • Hämorrhagien und Blutungen (Epistaxis),
  • arterieller Hypertonus,
  • Neutropenie,
  • Thrombozytopenie,
  • palmar-plantare Erythrodysästhesie,
  • Haarverfärbungen und
  • Hypothyreose.

In den jeweiligen Zulassungstudien führten die Nebenwirkungen bei Sunitinib häufiger zu einer notwendigen Dosisreduktion als bei Everolimus [ 28 ].

Therapiealgorithmen und Stellenwert der Behandlungsoptionen

Für die Sequenztherapie von inoperablen, metastasierten NET des Jejunums und Ileums und NET des Pankreas existieren keine evidenzbasierten Empfehlungen. Es sollte daher eine individuelle Therapieplanung im interdisziplinären Tumorboard erfolgen. Wichtige Kriterien der individuellen Therapieoptimierung sind:

  • Klassifikation und Grading des Tumors, inklusive Ki-67-Proliferationsindex, nach der WHO-Klassifikation 2010 (NET G1–3, NEC);
  • Primariuslokalisation;
  • Funktionalität;
  • hepatische und extrahepatische Tumorlast;
  • Wachstumsdynamik des Tumors;
  • Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen des Patienten sowie
  • Wünsche des Patienten.

Die Therapieoptionen im inoperablen, metastasierten Stadium umfassen neben den hier dargestellten medikamentösen Therapieoptionen bei SSTR-positiven NET auch die peptidrezeptorvermittelte Radiotherapie mit 177Lu-DOTATATE, 90Y-DOTATATE oder 90Y-DOTATOC sowie bei primär hepatischer Tumorlast die Option der lokal-ablativen Therapie der Lebermetastasen mithilfe der RFA, transarteriellen Embolisation (TAE) oder selektiven internen Radiotherapie (SIRT) mit 90Y-Mikrosphären [ 1 ].

Die verschiedenen medikamentösen Therapieoptionen bei NET müssen differenziert eingesetzt werden ( Abb. 1 a, b). In der Behandlung aller funktionell aktiven NET spielt die Biotherapie mit den Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid eine zentrale Rolle bei der Symptomkontrolle. Für NET des Jejunums oder Ileums („midgut“) konnte darüber hinaus die placebokontrollierte PROMID-Studie einen antiproliferativen Stellenwert von Octreotid LAR belegen. Deshalb wird dessen Einsatz zur Tumorkontrolle sowohl bei funktionell aktiven als auch inaktiven NET des Jejunums oder Ileums in den Leitlinien als Option diskutiert. Insbesondere bei Patienten mit geringer Tumorlast der Leber sowie niedrigem Ki-67-Proliferationsindex sollte die Verwendung in Erwägung gezogen werden. Konventionelle Chemotherapieprotokolle sollten bei NET des Jejunums oder Ileums nur als Ultima Ratio angewendet werden, da die Tumoren als relativ chemotherapieresistent einzustufen sind. Bei NET des Jejunums oder Ileums gibt es bisher auch keine Zulassung für molekular zielgerichtete Therapieansätze.

Für NET des Pankreas müssen die Ergebnisse der placebokontrollierten CLARINET-Studie mit Lanreotid Autogel abgewartet werden, bevor eine eindeutige Beurteilung möglicher antiproliferativer Effekte von Somatostatinanaloga bei NET des Pankreas abgegeben werden kann – der Off-label-Einsatz bei niedrigem Ki-67-Wert und niedriger Tumorlast kann derzeit allenfalls im Einzelfall gewählt werden. Die Chemotherapie ist bei NET des Pankreas eine etablierte Therapieoption; als Standard in der Erstlinienchemotherapie gelten weiterhin Streptozotocin-basierte Chemotherapieprotokolle. Die Zulassung der molekular zielgerichteten Behandlung von NET des Pankreas mit Everolimus und Sunitinib erweitert das Therapiespektrum dieser Tumorentität, wobei jedoch spezifische Nebenwirkungen und Kontraindikationen zu beachten sind. Der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanzen setzt – in Analogie zur Chemotherapie – entsprechende onkologische Erfahrung voraus. Prinzipiell sehen wir an unserem Zentrum derzeit die Indikation für Everolimus oder Sunitinib bei NET des Pankreas erst als gegeben, wenn die Chemo- und Radiorezeptortherapie versagt hat; bei niedriger Tumorlast ohne Remissionsdruck kann jedoch auch primär eine molekular zielgerichtete Therapie sinnvoll sein. Der Stellenwert der neuen molekular zielgerichteten Substanzen in Kombination mit lokal-ablativen Verfahren oder der Radiorezeptortherapie sollte in Studien evaluiert werden. Für NEC des GEP-Systems ist die Gabe von Cisplatin und Etoposid der Standard der Erstlinienchemotherapie.

Insgesamt sollte bei der Vielfalt der mittlerweile zur Verfügung stehenden Therapieoptionen unter Berücksichtigung der Heterogenität der neuroendokrinen Tumoren immer eine individualisierte Therapieplanung angestrebt werden, die optimalerweise in einem interdisziplinären Tumorboard an einem entsprechend spezialisierten Zentrum erfolgen sollte.

Fazit für die Praxis

 

  • Die Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) sollte in einem interdisziplinären Tumorboard individualisiert geplant werden.
  • Die Biotherapie mit Somatostatinanaloga spielt eine zentrale Rolle bei der Symptomkontrolle funktionell aktiver NET.
  • In Leitlinien wird Octreotid als Option zur Tumorstabilisierung bei asymptomatischen Patienten mit nichtresezierbaren NET des Dünndarms empfohlen.
  • Aufgrund des Nebenwirkungsprofils gilt Interferon-α i. Allg. nur als zweite Option, die bei ungenügender Wirkung der Somatostatinanaloga zum Einsatz kommt.
  • Streptozotocin-basierte Chemotherapieschemata gelten als Chemotherapiestandard bei NET des Pankreas.
  • Die konventionelle Chemotherapie wird als Ultima Ratio in der Behandlung von NET des Jejunums oder Ileums angesehen.
  • Cisplatin/Etoposid gilt als Chemotherapiestandard bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) des gastroenteropankreatischen Systems.
  • Everolimus und Sunitinib sind neue molekular zielgerichtete Therapieoptionen bei NET des Pankreas.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: C.J. Auernhammer hat in Zusammenhang mit dem Thema „neuroendokrine Tumoren“ Forschungsgelder (Ipsen, Novartis) sowie Honorare für Vortragstätigkeiten (Ipsen, Novartis, Pfizer, Roche, Falk Foundation) und Tätigkeiten in wissenschaftlichen Beiräten (Ipsen, Novartis) erhalten.

C. Spitzweg hat in Zusammenhang mit dem Thema „neuroendokrine Tumoren“ Forschungsgelder (Novartis) sowie Honorare für Vortragstätigkeiten (Ipsen, Novartis) und Tätigkeiten in wissenschaftlichen Beiräten (Novartis) erhalten.

Literatur

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Tab1Auernhammer

Abb. 1:  Beispiele für zentrumspezifische, individualisierte Therapiealgorithmen a bei fortgeschrittenen inoperablen NET des Pankreas und b NET des Jejunums/Ileums. Für die optimale Sequenztherapie existieren jeweils keine evidenzbasierten Empfehlungen. Der Stellenwert und empfohlene Einsatz der medikamentösen Therapieoptionen ist jedoch bei NET des Pankreas und NET des Jejunums/Ileums unterschiedlich. NCCN National Comprehensive Cancer Network; NET neuroendokriner Tumor; PRRT peptidrezeptorvermittelte Radiotherapie; RFA Radiofrequenzablation; SIRT selektive interne Radiotherapie; TACE transarterielle Chemoembolisation; TAE transarterielle Embolisation; XELOX Capecitabin + Oxaliplatin

Abb. 1: Beispiele für zentrumspezifische, individualisierte Therapiealgorithmen a bei fortgeschrittenen inoperablen NET des Pankreas und b NET des Jejunums/Ileums. Für die optimale Sequenztherapie existieren jeweils keine evidenzbasierten Empfehlungen. Der Stellenwert und empfohlene Einsatz der medikamentösen Therapieoptionen ist jedoch bei NET des Pankreas und NET des Jejunums/Ileums unterschiedlich. NCCN National Comprehensive Cancer Network; NET neuroendokriner Tumor; PRRT peptidrezeptorvermittelte Radiotherapie; RFA Radiofrequenzablation; SIRT selektive interne Radiotherapie; TACE transarterielle Chemoembolisation; TAE transarterielle Embolisation; XELOX Capecitabin + Oxaliplatin

PD Dr. C.J. Auernhammer, C. Spitzweg, V. Heinemann, B. Göke, Wiener Klinisches Magazin 3/2013

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