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Nur das Offensichtliche messen, reicht nicht.
 
Onkologie 11. Februar 2013

Wie viel Progress steckt im progressionsfreien Überleben?

Immer häufiger wird für onkologische Studien das progressionsfreie Überleben als primärer Endpunkt benutzt, um die Wirksamkeit neuer Substanzen zu testen. Aber wie viel Fortschritt bedeutet das für die Patienten?

Zur Tumorforschung hat Robert McNamara zeitlebens wenig beigetragen. Das verwundert kaum, schließlich war der Mann zwischen 1961 und 1968 Verteidigungsminister der USA und als solcher mit anderen Aufgaben betraut, zum Beispiel mit dem Vietnamkrieg. Als wesentliche Waffe in diesem Krieg sah er die Statistik, so etwa den berüchtigten „Body Count“. Mit der Zählung der Leichen gefallener Gegner wollte McNamara den Erfolg der US-amerikanischen Militärstrategie quantifizieren.

Was Onkologen von McNamara lernen können, zeigt ein Artikel von Christopher Booth und Elizabeth Eisenhauer [1]. Darin spüren die beiden kanadischen Krebsmediziner der Rolle des Parameters „progressionsfreies Überleben“ (progression-free survival, PFS) in randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zur Therapie fortgeschrittener Krebserkrankungen nach. Booth und Eisenhauer verweisen in diesem Zusammenhang auf einen besonderen statistischen Fallstrick. Und hier kommt der frühere US-Minister ins Spiel, denn dieser spezifische Irrtum trägt seinen Namen: „McNamara- Trugschluss“. Er umfasst vier Schritte: Miss, was leicht zu messen ist; ignoriere, was nicht leicht zu messen ist; nimm an, dass nicht leicht Messbares unwichtig ist; und geh schließlich davon aus, dass das, was nicht leicht zu messen ist, nicht existiert.

Bezeichnet werden damit die Mängel von Verfahren wie dem „Body Count“: das Quantifizieren unwichtiger und das Ignorieren nicht messbarer Aspekte der Realität. Booth und Eisenhauer diskutieren nun in ihrem Artikel, ob nicht auch die onkologische Forschung bisweilen in diese Falle à la McNamara läuft - indem sie Parameter einführt, misst und für bedeutsam hält, nur weil sie auf einfache Weise zu bestimmen sind. Was das PFS betrifft, lautet daher die Frage: Wann ist ein neues Therapieregime, mit dem sich das PFS verlängern lässt, tatsächlich ein Fortschritt für die Patienten? Die Antwort der kanadischen Forscher fällt differenziert aus.

Ist progressionsfreies Überleben ein Fortschritt?

Zunächst einmal ist festzuhalten, dass die Zahl der Phase-III-Studien wächst, die das PFS oder den Zeitraum bis zur Progression (time to progression, TTP) als primären Endpunkt benutzen: von null Prozent in den Jahren 1975–1984 auf 26 Prozent in den Jahren 2005–2009. Der Gebrauch des Parameters „Gesamtüberleben“ (overall survival, OS) ging dagegen zurück, von 66 Prozent (82 von 125 Studien mit ereignisdefiniertem Endpunkt) in den Jahren 1995–2004 auf 41 Prozent (50/123) im Zeitraum 2005–2009 [2].

RECIST-Kriterien sind deskriptiv

Die Krankheitsprogression stellt nach den RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)- Kriterien eine von vier Möglichkeiten des Tumoransprechens auf eine Therapie dar, neben der kompletten und partiellen Remission sowie der stabilen Erkrankung [3]. Booth und Eisenhauer weisen darauf hin, dass diese Kriterien für Studien konzipiert sind, in denen primär die Ansprechraten untersucht werden. Das ist etwa in Phase-II-Studien zu neuen Medikamenten der Fall. Die RECIST-Kriterien sind rein deskriptiv und eigentlich nicht dazu gedacht, den Nutzen einer neuen Behandlung zu bewerten. Hingegen liegen die Ziele der aktiven Therapie fortgeschrittener Malignome darin, das Leben der Patienten zu verlängern und/oder ihre Lebensqualität zu verbessern. Dies wären also die natürlichen Endpunkte von Phase-III-Studien. Allerdings sind sie oft nur mit Mühe zu erheben, da sie einen längeren Follow-up und fürs Erreichen signifikanter Ergebnisse meist größere Stichproben erfordern.

Entsprechende Surrogatparameter könnten dem abhelfen. PFS ist hier zweifellos ein Kandidat. Auch ein geeigneter? Die Daten sprechen jedenfalls bei fortgeschrittenen kolorektalen und Ovarialkarzinomen dafür. In Studien zu fortgeschrittenem Brustkrebs, Prostata- und Lungenkrebs hat sich PFS als Surrogat für OS aber nur eingeschränkt bewährt. PFS könnte dennoch mit Symptomkontrolle und besserer Lebensqualität korrelieren. Um zu klären, ob eine Therapie die Beschwerden von Krebspatienten lindert und ihr Leben erleichtert, kann man aber auch einfach die Betroffenen fragen.

Längeres PSF bedeutet nicht längeres Leben

Es gibt eine Reihe von Erklärungen dafür, weshalb sich ein verlängertes PFS nicht unbedingt in einem längeren Gesamtüberleben niederschlagen muss. Booth und Eisenhauer nennen fünf:

Erstens könnte es sich um relativ kleine Tumoren handeln, sodass sich die Zeit bis zur Progression - gemäß RECIST bis zur Zunahme des Durchmessers der Zielläsionen um 20 Prozent, mindestens aber um 5mm - wegen der noch geringen Tumorlast nicht auf das OS auswirkt.

Zweitens kann eine Studie zwar aussagekräftig genug sein, um eine PFS-Differenz als signifikant zu erkennen. Das heißt aber nicht, dass sie genügend statistische Kraft hat, OS-Differenzen zu entdecken. Beispielsweise könnte die Zahl der Probanden zu gering sein.

Drittens ist es denkbar, dass die PFS-Verlängerung nur ein Artefakt darstellt, weil die Messzeitpunkte in den Studienarmen etwa aufgrund unterschiedlicher Zykluslängen differieren.

Viertens kann die Therapie die Tumorbiologie verändern, sodass der Gewinn beim PFS vom aggressiveren Wachstum nach der Progression buchstäblich aufgefressen wird.

Schließlich kann fünftens die Therapie nach der Progression den Durchschlag vom PFS auf das OS beeinflussen. Besonders gilt das für Studien mit Cross-over-Design, wo experimentelle und Standardtherapie in unterschiedlicher Abfolge in allen Armen eingesetzt werden. Ein eventuell vorhandener lebensverlängernder Effekt kommt dann sämtlichen Probanden zugute und ein signifikanter Unterschied ist womöglich nicht festzustellen. Ist freilich die Zeitspanne bis zur ersten Progression in dem Studienarm deutlich verlängert, in dem erst die experimentelle und danach die Standardtherapie gegeben wird, und zugleich die Spanne bis zur zweiten Progression im Kontrollarm (erst Standard-, danach experimentelles Behandlungsregime), kann man dies als Indiz für ein verbessertes Überleben durch die experimentelle Therapie werten, besonders, wenn das OS gegenüber dem Überleben in Vergleichspopulationen früherer Studien erheblich verlängert ist. Bleibt aber ein Gewinn beim OS trotz Zuwächsen beim PFS und fehlendem Cross-over aus, lässt sich dies nur schwerlich auf die Postprogressionstherapie zurückführen. Hier greifen dann die vorgenannten Erklärungen.

Vorsichtiges Fazit

Booth und Eisenhauer ziehen ein vorsichtiges Fazit: „Der zunehmende Gebrauch des PFS als primärer Endpunkt in RCT zu Organtumoren basiert nicht auf Beweisen dafür, dass es zum Surrogat für das OS taugen würde.“ Man frage sich, ob es nicht einfach verführerisch gewesen sei zu glauben, etwas sei wichtig und bedeutend, nur weil man es definieren und messen könne. Die kanadischen Onkologen verweisen aber auch darauf, dass mit dem PFS als Endpunkt die Studien kürzer geworden sind und die Evaluation neuer Substanzen rascher vonstatten geht. „Es gab wahrscheinlich mehr positive Ergebnisse und daher auch mehr neu zugelassene Präparate“, glauben sie.

Den Patienten nütze das nur, wenn sich durch das verlängerte PFS auch Lebensqualität und Überlebenschancen verbesserten, so Booth und Eisenhauer. „Wenn das PFS dies nicht leistet, müssen wir die wahren Endpunkte erfassen, die für unsere Patienten wichtig sind, und nicht etwas, dessen größter Vorteil darin besteht, leicht messbar zu sein und den Abschluss von Studien zu beschleunigen.“ Die klinische Krebsforschung müsse davor bewahrt werden, auf den Holzweg zu geraten, auf dem sich McNamara einst wiederfand. Robert McNamara trat Ende 1967 als US-Verteidigungsminister zurück. Zuvor hatte er seine Kriegsstrategie für gescheitert erklärt.springermedizin.de

Quellen:

1. Booth CM et Eisenhauer EA: J Clin Oncol 2012

2. Kay A et al.: Ann Oncol 2012

3. Eisenhauer EA et al.: Eur J Cancer 2009

Der McNamara-Trugschluss

„Die erste Stufe ist es zu messen, was immer sich leicht messen lässt. Das ist soweit in Ordnung. Die zweite Stufe ist, alles außer Acht zu lassen, was nicht gemessen werden kann, oder ihm einen willkürlichen Wert zuzuordnen. Das ist künstlich und führt in die Irre. Die dritte Stufe ist die Annahme, was nicht leicht messbar sei, habe tatsächlich keine besondere Bedeutung. Das ist Verblendung. Die vierte Stufe ist zu erklären, dass wahrhaftig nicht existiert, was nicht leicht zu messen ist. Das ist Selbstmord.“

„McNamara fallacy“, definiert von Daniel Yankelovich (geb. 1924), einem US-amerikanischen Meinungsforscher

R. Bublak, Ärzte Woche 7/2013

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