zur Navigation zum Inhalt
Abb. (3): © Autorin
Abb. 1: Signifikant erhöhtes Risiko eines Rezidivs bei Patienten ohne chronische GVHD verglichen mit Patienten mit chronischer Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD), die sich entweder als klassische chronische GVHD oder als Overlap Syndrom einer chronischen

Abb. 2: Signifikant schlechteres Überleben von Patienten ohne verglichen mit Patienten mit chronischer Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD), die sich entweder als klassische chronische GVHD oder als Overlap Syndrom einer chronischen GVHD präsentiert (modifiziert nach Kuzmina Z. et al. Leukemia. 2012;26:746-56.).

Abb. 3: Verlauf einer Patientin mit akuter myeloischer Leukämie, die eine nichtmyeloablative Konditionierung und allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (ALLO) in zweiter kompletter Remission (CR2) erhielt. Unter Prophylaxe der Graft-versus-host Erkrankung (GVHD) mit Cyclosporin A (CSA) and Mycophenolate mofetil (M) trat ein Rezidiv der AML auf, das zu einem Absetzen von CSA, Auftreten einer GVHD und Erreichen einer dritten CR führte. BM=Knochenmark; C=Korticosteroide; FISH=Fluoreszenz in situ Hybridisierung (Prinz E et al. Ann Hematol. 2003;82:295-8).

Abb. (3): © Autorin

Abb. 4: Auswirkung einer akuten Graft-versus-host Erkrankung auf das Überleben von Patienten mit einer refraktären akuten myeloischen Leukämie, die eine dosisreduzierte Konditionierung gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation erhielten (modifiziert nach Schmid C, et al. Blood. 2006;108:1092-9.).

Abb. 5: Präemptive Spenderlymphozyteninfusionen (DLI) zur Eradizierung von minimaler residueller BCR-ABL-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Kreise zeigen BCR-ABL-Positivität im Knochenmark, Quadrate repräsentieren peripheres Blut (modifiziert nach Mitterbauer M et al. Brit J Haematol.1999;106:634-43.).

Abb. 6:  Genetische Modifikation von T-Zellen, um die T-Zell-Funktion zu verbessern (modifiziert nach Casucci M et al. Tissue Antigens. 2012;79:4-14.).

 
Onkologie 7. Jänner 2013

Spender T-Zellen kontrolliert lenken

Graft-versus-Leukämie Effekt nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist die einzige kurative Behandlungsoption für viele Patienten mit ausgewählten malignen hämatologischen Erkrankungen als auch mit lebensbedrohlichen genetischen und hämatologischen Erkrankungen einschließlich erworbener schwerer Knochenmarkschädigung und angeborenen Immundysfunktionen (1).

Genetische Gewebemerkmalsunterschiede zwischen Spender und Empfänger sind die Basis der therapeutischen Wirksamkeit einer allogenen HSZT, da die Eradikation einer malignen Erkrankung nicht nur von einer Ganzkörperbestrahlung und/oder einer Hochdosis-Chemotherapie im Konditionierungsregime, sondern auch von den Spender T-Zellen und den natürlichen Killerzellen im peripheren Blut oder dem Spenderknochenmark abhängt (2-5). Bedauerlicherweise ist die Spender-gegen-Empfänger-Alloreaktivität nicht immer auf die Elimination von leukämischen Zellen beschränkt, sondern die Erkennung von polymorphen Major oder Minor Histokompatibilitätsantigenen (mHAgs) durch Spender T-Zellen kann auch eine Immunantwort gegen Empfängergewebe bewirken, was sich in einer Spender-gegen-Empfänger-Erkrankung (Graft-versus-Host disease = GVHD [6]) manifestiert. In Mausmodellen stellt sich die Pathogenese der akuten GVHD in drei sequentiellen Phasen dar [6]). Zunächst führt eine Gewebeschädigung, die durch das Konditionierungsregime im Rahmen der HSZT verursacht wird, zur Aktivierung von Empfängerzellen, wodurch vermehrt proinflammatorische Zytokine wie Tumor-nekrose-faktor alpha (TNF-α) und Interleukin-1 (IL-1) sezerniert werden sowie verstärkt Adhäsions- und andere Zelloberflächenmoleküle an Empfängerzellen exprimiert werden. In Folge werden in vermehrtem Ausmaß Major oder mHAgs des Empfängers durch reife Spender T-Zellen im Transplantat erkannt.

Die zweite Phase ist charakterisiert durch die Antigen-Präsentation hauptsächlich durch dendritische Zellen des Empfängers und die Aktivierung, Proliferation und Differentierung von Spender T-Zellen. Schließlich greifen Spender Effektorzellen Empfängergewebe sowie Leukämiezellen an. Dies führt zu Zytolyse, vermehrter Zytokinfreisetzung und der Migration und Infiltration inflammatorischer Zellen (6). Die GVHD ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert und kann in eine akute und eine chronische Form unterschieden werden.

Zielorgane, die meist bei einer akuten GVHD involviert sind, stellen die Haut, der Gastrointestinaltrakt und die Leber dar (7), während sich die chronische GVHD in praktisch jedem Organsystem manifestieren kann (8).

Risikofaktoren für eine akute und chronische GVHD inkludieren unverwandte Spender im Vergleich zu verwandten Spendern, HLA-nichtidente verwandte oder unverwandte Spender verglichen mit HLA-identen Spendern, weibliche Spender für männliche Empfänger und höheres Spenderalter (9). Bei der Verwendung von peripheren Blutstammzellen anstelle von Knochenmark und älteren Patienten wurde in der Literatur ein höheres Risiko für eine chronische GVHD berichtet (9).

Graft-versus-Leukämie-Effekt

Die vorteilhafte Wirkung von gegen den Empfänger gerichteter Alloreaktivität wird als Transplantat-versus-Leukämie- (Graft-versus-Leukämie = GVL) Effekt bezeichnet und wurde ursprünglich bei allotransplantierten Patienten mit akuter und/oder chronischer GVHD beobachtet, die verglichen mit Patienten ohne GVHD reduzierte Rezidivraten ihrer Leukämie aufwiesen (10). Darüber hinaus verzeichnete man bei Patienten, die T-Zell-depletierte Transplantate oder Transplantate von syngenen Spendern erhalten hatten, ein signifikant höheres Rezidivrisiko (11, 12). Wir selbst beobachteten kürzlich ein signifikant schlechteres 3-Jahres-Überleben von Patienten ohne chronische GVHD verglichen mit Patienten mit irgendeiner Form einer chronischen GVHD (13). Die kumulative Inzidenz eines Rezidivs betrug 19,5 Prozent für die gesamte Kohorte, sowie 35 Prozent bei Patienten ohne chronische GVHD verglichen mit 13 Prozent bei Patienten mit chronischer GVHD (Abb. 1). In multivariaten Analysen ergab sich nur für das Vorliegen einer chronischen GVHD ein signifikanter Zusammenhang mit einer verringerten Rezidivrate. Darüber hinaus hatten Patienten ohne chronische GVHD ein signifikant schlechteres 3-Jahres-Überleben als jene mit chronischer klassischer GVHD (Abb. 2).

Auch andere Forschungsgruppen berichteten eine Assoziation zwischen einem Leukämie-Rezidivrisiko und dem Auftreten einer chronischen GVHD (14, 15). Weitere klinische Evidenz für die Existenz eines GVL-Effekts ist das Erreichen einer Remission einer malignen hämatologischen Erkrankung während eines Wiederauftretens einer GVHD oder nach dem Absetzen der immunsuppressiven Medikation, die als GVHD-Prophylaxe nach einer allogenen HSZT eingesetzt wurde.

Ein Beispiel zeigt Abbildung 3. Eine 35-jährige Frau, die eine allogene HSZT in sekundärer kompletter Remission (CR) einer akuten myeloischen Leukämie (AML) nach nichtmyeloablativer Konditionierung mit Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung mit 2 Gy erhalten hatte, erzielte eine rasche hämatopoetische Regeneration, Remission und einen kompletten Spenderchimärismus am Tag 27 nach HSZT. Dennoch erlitt sie am Tag 59 ein leukämisches Rezidiv. Nach dem Absetzen der GVHD-Prophylaxe mit Cyclosporin A (CSA) und dem Einsetzen einer GVHD, konnten ein vollständiger Spender-Chimärismus und eine hämatologische CR ohne weitere Chemotherapie erzielt werden (16).

Dosisreduzierte Konditionierung für HSZT

Direkte Evidenz eines antileukämischen Effekts allogener Zellen stammt von Beobachtungen, dass die Infusion von Spenderlymphozyten bei einem Teil der Patienten, die ein Rezidiv ihres hämatologischen Malignomens nach einer allogenen HSZT erlitten hatten, eine CR bewirken konnte (3, 17, 18). Bei Patienten mit rezidivierter chronisch myeloischer Leukämie (CML) können Spenderlymphozyten-Infusionen (Donor lymphocyte infusions = DLI) zu signifikantem und anhaltendem Ansprechen führen (3, 19). Beim Vergleich der Toxizität und Effektivität einer zweiten allogenen HSZT mit einer DLI bei 66 Patienten mit einem Rezidiv einer malignen Erkrankung, sahen wir, dass 16 (39%) nach einer zweiten HSZT krankheitsfrei am Leben waren, verglichen mit 13 (52%) Patienten nach DLI, die mehrheitlich eine CML hatten und eine CR erzielten. (20). Diese Beobachtungen dienten als Basis für die Entwicklung einer allogenen HSZT mit dosisreduzierter Konditionierung (RIC) oder einem nichtmyeloablativen Regime, wo die Leukämiezelleradikation hauptsächlich oder beinahe ausschließlich auf GVL-Effekten beruht (21, 22).

Ursprünglich wurde die myeloablative Konditionierung eingesetzt, um die Eliminierung von Leukämiezellen vor der HSZT zu maximieren, was jedoch zu einer substantiellen Morbidität und Mortalität führte, die bei älteren Patienten oder Patienten mit signifikanten Komorbiditäten nicht tolerierbar war. Der Einsatz von RIC-Regimen erlaubt es jedoch, dass diese Patienten einer HSZT unterzogen werden können. Die Mehrzahl der RIC-Protokolle beinhaltet chemotherapeutische Substanzen wie Fludarabin, Busulfan oder Cyclophosphamid und/oder niedrigdosierte Ganzkörperbestrahlung sowie Antikörper zur T-Zell-Depletion wie Kaninchen Antithymozytenglobulin (ATG) oder Anti-CD52 (Campath).

In einer Serie von 122 Patienten mit AML, die auch Patienten der Medizinischen Universität Wien einschloss, führte die nichtmyeloablative Konditionierung entsprechend dem Seattle Protokoll (21) gefolgt von einer allogenen HSZT zu einer langdauernden hämatopoetischen Regeneration bei 95 Prozent der Patienten und 2-Jahres-Überlebens- und erkrankungsfreie Überlebensraten (DFS) von 48 bzw. 44 Prozent (23). Zu beachten ist, dass Patienten in 1.CR ein 2-Jahres-Überleben von 44 Prozent nach HSZT mit einem verwandten und 63 Prozent mit einem unverwandten Spender aufwiesen. Dies legt die Vermutung nahe, dass ein wirksamerer GVL-Effekt bei Spender/Empfänger-Paaren mit einer höheren Anzahl an HLA-Unterschieden erzielt wird, wie es bei einem unverwandten Spender-Setting wahrscheinlicher ist.

Bei 103 Patienten mit refraktärer AML erzielte ein internationales Studienkonsortium, das unsere Gruppe miteinschloss, mit einer sequentiellen Therapie bestehend aus konventionell dosierter Chemotherapie und dosisreduzierter Konditionierung nach dem FLAMSA Protokoll und allogener HSZT Überlebensraten nach ein, zwei und vier Jahren von 54, 40 und 32 Prozent und Leukämie-freie Überlebensraten (LFS) von 47, 37 und 30 Prozent (24). Die Entwicklung einer akuten GVHD hatte einen signifikanten Einfluss auf diese Ergebnisse. Patienten mit akuter GVHD Grad I und II erzielten ein signifikant besseres Überleben und LFS verglichen mit Patienten ohne GVHD (Abb. 4). Schwere akute GVHD Grad III bis IV hingegen war mit signifikant höherer Nichtrezidivmortalität (NRM) und schlechterem Überleben assoziiert (24). Patienten, die prophylaktisch DLI nach dem Tag 120 nach HSZT erhielten, hatten ein günstigeres 3-Jahres-Überleben von 87 Prozent, was die Wichtigkeit des GVL-Effekts für eine dauerhafte Eradizierung maligner Erkrankungen bestätigt.

GVL Induktion nach allogener HSZT

Da die Behandlungsergebnisse mit dem Einsatz von DLI bei rezidivierten malignen Erkrankungen mit Ausnahme der CML ziemlich enttäuschend bleiben, ist die prophylaktische oder präemptive Verabreichung von DLI bei Patienten mit minimaler Resterkrankung nach allogener HSZT eine vielversprechende Alternative zur Eradizierung eines geringeren Tumorloads an maligner hämatologischer Erkrankung. Dies konnten wir auch in einem unserer Patienten mit BCR-ABL-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zeigen, dem wir DLI bei minimaler Resterkrankung nach HSZT verabreichten (Abb. 5) (25). Nach wiederholter DLI-Gabe wurde der Patient sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut BCR-ABL negativ. Bei anderen Patienten kann es erforderlich sein, vor einem Einsatz der Zelltherapie mit DLI eine neuerliche Behandlung mit Chemotherapie voranzustellen. Andere Strategien, um die Effektivität von DLI zu erhöhen, bestehen in der Verabreichung von CD8-depletierten T-Zellen, um eine schwere GVHD zu vermeiden, die eine ernstzunehmende Nebenwirkung von DLI speziell nach der Infusion von hohen Dosen an Spenderlymphozyten darstellt.

DLI sollten bei Patienten nicht angewendet werden, die Zeichen einer aktiven GVHD aufweisen oder die unter immunsuppressiver Therapie stehen. Diese sollte mindestens 30 Tage vorher abgesetzt werden, um ein Auftreten einer GVHD noch rechtzeitig vor Anwendung von DLI zu erkennen. Im Fall eines präemptiven Einsatzes von DLI, sollte die Anfangsdosis bei 1 oder 5 x 106 CD3-positiven T-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers liegen und falls ein Ansprechen ausbleibt, sollten Dosissteigerungen in Intervallen von 60 Tagen erfolgen.

Bei HSZT, bei denen Spender und Empfänger bezüglich der Major Histokompatibilitätskomplex-Merkmale (MHC) übereinstimmen, werden mHAgs, die durch polymorphe Gene kodiert und als an MHC-Moleküle gebundene Peptide an Empfängerzellen präsentiert werden, von Spender T-Zellen erkannt (26). Ein Subset von mHAgs wird auf den hämatopoetischen Zellen des Empfängers einschließlich leukämischer Blasten exprimiert, ist jedoch nicht auf Geweben zu finden, die von GVHD betroffen werden. Der adoptive Transfer von ex vivo-expandierten T-Zellen, die für diese Gewebe-restriktiven mHAgs spezifisch sind, war in Mausmodellen in der Eradizierung von Leukämie effektiv. Vor kurzem behandelten Warren und Kollegen sieben Patienten mit rezidivierter AML oder ALL nach allogener HSZT mit Infusionen von ex-vivo-expandierten CD8-positiven zytotoxischen T Lymphozytenklonen des Spenders, die spezifisch für Gewebe-restriktive mHAgs des Empfängers waren (27). Diese CTLs waren im Blut bis zu 21 Tage nach der Infusion nachzuweisen und fünf Patienten erzielten nach Therapie eine komplette, aber transiente Remission, was beweist, dass GVL-Aktivität selektiv verstärkt werden kann. Allerdings stellt dieser Ansatz nach wie vor eine klinische Herausforderung dar und wird für einen vermehrten Einsatz in der nahen Zukunft verbessert werden müssen.

Genetic engineering von T-Zellen für die Immuntherapie maligner hämatologischer Erkrankungen

Eine Herausforderung für die adoptive T-Zell-Therapie hämatologischer maligner Erkrankungen stellt das Umgehen des immunsuppressiven Tumor-Mikroenvironment dar. Die wird durch vorangegangene oder gleichzeitige Chemotherapie und die Verabreichung immunsuppressiver Medikamente im Falle einer allogenen HSZT noch aggraviert. Die signifikanten Fortschritte neuester Gentechnologien, die in der vergangenen Dekade entwickelt wurden, bieten nunmehr die Möglichkeit, die Limitationen von natürlichen T-Zellen zu überwinden, indem Methoden zur Verfügung stehen, die die Wirkung von T-Zellen verbessern indem ihr zytotoxisches Potential verstärkt wird (Abb. 6) (28).

Zytokin-Gen-Transfer oder der Transfer von Zytokinrezeptoren können die in-vivo-Expansion und das Überleben von T-Zellen verbessern, während die Expression von Chemokin-Rezeptoren auf T-Zellen das Homing der Zellen im Malignom verbessern kann. Ebenfalls untersucht wurden genetische Modifikationen von T-Zellen, um ihre Widerstandskraft gegenüber inhibitorischen Faktoren zu erhöhen, die entweder von malignen Zellen sezerniert werden oder von der gleichzeitig verabreichten immunsuppressiven Medikation stammen.

Trotz ihrer Wirksamkeit schränken einige Sicherheitsbedenken derzeit den vermehrten Einsatz der adoptiven T-Zell-Immuntherapie in der Behandlung maligner Erkrankungen ein. Spenderlymphozyten, die im allogenen Stammzelltransplantat enthalten sind, sind hochwirksam gegen Leukämiezellen, aber ihre Anwendung wird durch das potentielle Risiko einer schweren GVHD limitiert. Durch die Einbringung eines Suicidgens in die Spender T-Lymphozyten, speziell des Herpes Simplex Virus Thymidinkinase (tk)-Gens, das transduzierte Zellen gegenüber Gancyclovir empfindlich macht, können diese T-Zellen einen GVL-Effekt nach allogener HSZT bewirken (29). Wenn jedoch eine GVHD auftritt, kann die Verabreichung von Gancyclovir den T-Zell-Tod induzieren und so die GVHD kontrollieren. Dieser vielversprechende Ansatz wird derzeit in einer weiteren randomisierten klinischen Phase III-Studie untersucht.

Schlussfolgerungen

Den hauptsächlichen Wirkmechanismus, durch den die allogene HSZT GVL-Effekte erzielt, stellt die hochwirksame Alloreaktivität dar, die durch Empfänger-reaktive T-Zellen des Spenders hervorgerufen wird, die Alloantigene auf Empfängerzellen einschließlich der Leukämiezellen erkennen und dadurch eradizieren. Da derzeit vom Spender stammende T Zellen, die für den günstigen GVL-Effekt verantwortlich sind, nicht von speziellen gewebedestruktiven T-Zellen, die zu schwerer GVHD führen, getrennt werden können, und eine Reihe von Patienten mit malignen Erkrankungen derzeit keine dauerhafte komplette Remission nach allogener HSZT erreichen, müssen künftige Forschungsstrategien darauf abzielen, die Wirksamkeit und Sicherheit einer adoptiven T-Zell-Immuntherapie für Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen zu verbessern. Darüber hinaus wäre es sehr wünschenswert, Möglichkeiten zu entwickeln, um Zellen, die eine GVHD auslösen, von jenen unterscheiden zu können, die für die GVL verantwortlich sind, um das Risiko für den Patienten zu senken und den antileukämischen Effekt der zellulären Immuntherapie zu verbessern.

Zusammenfassung

Im Rahmen der allogenen Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation werden Leukämiezellen durch den sogenannten Graft-versus-Leukämie-Effekt eliminiert, der durch Lymphozyten des Stammzellspenders mediiert wird, die im Stammzelltransplantat enthalten sind. Anhand klinischer Erfahrungen kann davon ausgegangen werden, dass der GVL-Effekt eng mit dem Auftreten einer Graft-versus-Host-Erkrankung (Spender-gegen-Empfänger-Erkrankung), die eine schwere, lebensbedrohliche Komplikation der allogenen HSZT darstellt, assoziiert ist. Daher wäre die Möglichkeit einer ex-vivo Trennung der GVHD vom günstigen GVL-Effekt sehr wünschenswert, um die Risiken der HSZT für Patienten zu reduzieren und die Effizienz der zellulären Immuntherapie zu erhöhen. Trotz des potenten GVL-Effektes erleiden noch immer zahlreiche Patienten nach allogener HSZT ein Rezidiv ihrer malignen Erkrankung und benötigen daher innovative Immuntherapiestrategien wie adoptiven Transfer von Spender-T-Zellen und genetisches Engineering von T-Zellen für deren verbesserte Wirksamkeit.

1 Univ. Prof. Dr. Hildegard T.Greinix, Dr. Zoya Kuzmina, Medizinische Universität Wien, Klinik für Innere Medizin I, Knochenmarktransplantation

2 Univ. Prof. Dr. Nina Worel Medizinische Universität Wien, Klinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

1. Baron F, Storb R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation as treatment for hematological malignancies: a review. Springer Semin Immunopathol. 2004;26:71-94.

2. Riddell SR, Berger C, Murata M, et al. The graft versus leukaemia response after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Rev. 2003;17:153-62.

3. Kolb HJ, Schmidt C, Barrett AJ, et al. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras. Blood. 2004;103:767-76.

4. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002;295:2097-2100.

5. Falkenburg JH, Warren EH. Graft versus leukaemia reactivity after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17:S33-8.

6. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, et al. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373:1550-61.

7. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. Consensus conference on acute GVHD grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15:825-8.

8. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant.

2005;11:945-56.

9. Flowers ME, Inamoto Y, Carpenter PA, et al. Comparative analysis of risk factors for acute and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria. Blood. 2011;117:3214-9.

10. Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED, et al. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic marrow grafts. N Engl J Med.

1979;300:1068-73.

11. Goldman JM, Gale RP, Horowitz MM, et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: increased risk of relapse associated with T-cell depletion. Ann Intern Med. 1988;108:806-14.

12. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75:555-62.

13. Kuzmina Z, Eder S, Böhm A, et al. Significantly worse survival of patients with NIH-defined chronic graft-versus-host disease and thrombocytopenia or progressive onset type: results of a prospective study. Leukemia. 2012;26:746-56.

14. Thepot S, Zhou J, Perrot A, et al. The graft-versus-leukemia effect is mainly restricted to NIH-defned chronic graft-versus-host disease after reduced intensity conditioning before allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2010;24:1852-8.

15. Inamoto Y, Flowers MED, Lee SJ, et al. Influence of immunosuppressive treatment on risk of recurrent malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2011;118:456-63.

16. Prinz E, Keil F, Mitterbauer M, et al. Successful immunotherapy in early relapse of acute myeloid leukemia after nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2003;82:295-8.

17. Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et al. Allogeneic cell therapy for relapsed leukaemia after bone marrow transplantation with donor peripheral blood lymphocytes. Exp Hematol. 1995;23:1553-62.

18. Collins RH Jr, Shpilberg O, Drobyski WR, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1997;15:433-44.

19. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al. Comparison of single-dose and escalating dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukaemia. Blood. 2000;95:67-71.

20. Greinix HT. DLI or second transplant. Ann Hematol. 2002;81 (Suppl2):34-5.

21. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood. 2001;97:3390-3400.

22. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marror transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and non-malignant hematologic diseases. Blood. 1998;91:756-63.

23. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol. 2006;24:444-53.

24. Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, et al. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2006;108:1092-9.

25. Mitterbauer G, Nemeth P, Wacha S, et al. Quantification of minimal residual disease in patients with BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukaemia using quantitative competitive polymerase chain reaction. Brit J Haematol. 1999;106:634-43.

26. Falkenburg JH, Willemze R. Minor histocompatibility antigens as targets of cellular immunotherapy in leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2004;17:415-25.

27. Warren EH, Fujii N, Akatsuka Y, et al. Therapy of relapsed leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation with T cells specific for minor histocompatibility antigens. Blood. 2010;115:3869-78.

28. Casucci M, Bondanza A, Falcone L, et al. Genetic engineering of T cells for the immunotherapy of haematological malignancies. Tissue Antigens. 2012;79:4-14.

29. Ciceri F, Bonini C, Stanghellini MT, et al. Infusion of suicide-gene engineered donor lymphocytes after family haploidentical haemopoietic stem-cell transplantation for leukaemia (the TK007 trial): a non-randomised phase I-II study. Lancet Oncol. 2009;10:489-500.

H.T. Greinix1, Z. Kuzmina1 und N. Worel2, Wiener Klinisches Magazin 6/2012

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben