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Abb. 1: Erstlinientherapie mit FCR bei CLL: Späte Infektion, modifiziert nach Tam, ASCO 07 x = Ohne Erregernachweis

Abb. 2: Infektionen unter Alemtuzumab: Zeitverlauf; modifiziert nach: Elter T, Ann Hematol 2009

 
Onkologie 27. November 2012

Inzidenz infektiöser Komplikationen verringern

Management der Immunsuppression bei chronisch lymphatischer Leukämie

Infektionen bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) haben einen beträchtlichen Einfluss auf Morbidität und Mortalität im Verlauf der Erkrankung. Pathognomonisch für die CLL sind inhärente Immundefekte, wie Zell-mediierte Immundefizienzen, Defekte der Komplementaktivierung, Defekte der Neutrophilen & Monozyten, lokale Immundefekte der Mukosa und allem voran die Hypogammaglobulinämie. Letztere entsteht durch die Verminderung der T- und CD5 neg. B-Zellen, mit vorrangigen Auswirkungen auf die Immunglobulinsubgruppen IgG3 und 4, sowie auf IgA, was die Häufung respiratorischer Infekte bei CLL erklärt. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu zunehmenden Defiziten, die selbst bei einem Therapieansprechen bestehen bleiben (1).

Gut untersucht sind die Zusammenhänge zwischen prognostischen Faktoren und humoraler Immunität sowie infektiösen Komplikationen. Bezüglich des Immunglobulinmutationsstatus (IgVH) konnte in einer Serie von Sinsalo et al. kein signifikanter Unterschied zwischen Immunglobulinspiegeln, Ansprechen auf Haemophilus influenzae B Impfung und Infektionsrate zwischen den beiden Gruppen (mutierten vs. unmutiert) gezeigt werden (2). In einer anderen, retrospektiven Untersuchung hingegen war bei IgVH unmutierten Patienten die Zeit bis zum Auftreten einer Infektion signifikant verkürzt und die Infekt-assoziierte Mortalität signifikant erhöht. Ebenso zeigte sich für die Abnormitäten wie p53 Mutation und CD38 Positivität eine signifikant verkürzte Zeit bis zum Auftreten von Infekten. Noch nicht gänzlich geklärt ist der Zusammenhang zwischen systemischer und mukosaler Immunität. So ist nicht klar, ob die mukosalen B-Zellen ein eigenständiges Gefüge oder einen Teil des malignen Klones darstellen (3).

Das Erregerspektrum der Infekte ist zu einem großen Teil abhängig von den therapeutisch eingesetzten Substanzen.

Erregerspektrum unter Purinanaloga Therapie

Kamen unter der herkömmlichen Alkylanzientherapie nur die gängigen Keimspektren der ambulant erworbenen Infektionen vor, müssen seit Einführung der Therapie mit CD 52 Antikörpern und Purinanaloga nun auch opportunistische Erreger in Betracht gezogen werden. Die Therapie mit Fludarabin (F) führt zu quantitativen und qualitativen T-Zellabnormitäten, welche über die Inhibition der Zytokin-induzierten Aktivierung von STAT-1 und der STAT-1 abhängigen Gen Transkription unterschiedliche Auswirkungen auf die CD4+, CD8+ und NK-Zellen ausüben. Die T-Zell Verminderung tritt frühzeitig unter der Therapie auf und kann durchaus bis zwei Jahre nach Beendigung der Therapie bestehen bleiben. Zu den Risikofaktoren für eine Infektion unter Fludarabintherapie zählen das Krankheitsstadium, Vortherapien (hier erhöhte LDH, Hb < 12g/dl und Kreatinin), bei therapienaiven Patienten eine Hypogammaglobulinämie, sowie Alter, fehlendes Therapieansprechen (obwohl Response ≠ Immunrekonstitution) und die ersten Zyklen, da Infekte am häufigsten zu Beginn der Therapie auftreten. Eine Metanalyse von Steurer et al. konnte zeigen, dass unter F signifikant vermehrt Grad 3/4 Infektionen verglichen mit einer Alkylantientherapie auftreten, was auch für die Kombination mit Chlorambucil gezeigt werden konnte (4). In einer anderen Studie bei jüngeren Patienten mit F versus F mit Cyclophosphamid (FC) war die Infektionsrate in beiden Gruppen etwa gleich hoch (33% vs. 40%), wobei sicher bemerkt werden muss, dass es im FC Arm häufiger zu Dosisreduktionen kam und in diese Studie generell hauptsächlich jüngere Patienten eingeschlossen wurden, die per se ein niedrigeres Infektionsrisiko aufweisen. Eine andere Untersuchung mit FC Therapie vs. F unter Support mit G-CSF und antiviraler Prophylaxe zeigte hingegen eine niedrige Infektionsrate von unter zehn Prozent in beiden Gruppen (1).

Erregerspektrum unter Antikörper Therapie

Unter der B-Zellsuppression mit Rituximab kommt es zu keiner wesentlichen Infekthäufung oder opportunistischen Infekten. In Kombination mit F allerdings zeigten sich 20 Prozent Grad 3/4 Infektionen und hiervon ca. 16 Prozent Herpesvirusinfektionen. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Inzidenz an Herpesvirusinfektionen ein Prozent und die Inzidenz schwerer Infektionen bei F-refraktären und F-sensitiven Patienten war nicht signifikant unterschiedlich. In der CLL-8 Studie (FCR vs. FC) bei Therapie-naiven Patienten ohne anti-infektive Prophylaxe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Gesamtinfektionsrate (15% vs. 19%) und auch die Inzidenz der Herpesvirusreaktivierungen war nicht signifikant unterschiedlich (4% vs. 4%; 5). Bei einer anderen Untersuchung (FCR vs. FC) bei ebenfalls nicht vorbehandelten Patienten unter Virus- und Pneumocystis jirovecii (PCJ) Prophylaxe erlitten ein Drittel der Patienten mindestens einen Infekt, aber nur 2,6 Prozent „major infections“, es kamen keine Reaktivierungen unter Herpesvirusprophylaxe vor. Auch unter der Therapie mit hoch-dosiertem Methylprednislon (1 g/m2 d 1-5) und Rituximab (375 mg/m2 d 1,(3,5), 8,15,22 q 4w) kam es initial zu einer beachtlichen behandlungsassoziierten Mortalität von 14 Prozent im ersten Monat der Therapie und zu einer katastrophal hohen Inzidenz invasiver Pilzinfektionen von 36 Prozent. Durch Einführung einer adäquaten antimikrobiellen Prophylaxe, sowie supportiver Therapie konnte die Sicherheit schließlich deutlich erhöht werden.

Unter der Therapie mit dem CD 52 Antikörper Alemtuzumab kommt es zum T-Zellnadir nach etwa zweieinhalb Wochen, zum Neutrophilennadir nach ca. dreieinhalb Wochen und zur maximalen Suppression der CD19+/CD5+ B- und CD3+/CD4+ bzw. CD3+/CD8+- T-Zellen nach vier bis sechs Wochen. Zu erwarten sind hauptsächlich CMV Reaktivierungen und andere opportunistische Infektionen, wie PCJ-, HSV-, Listerien-, Candida-, oder Aspergillus Infektionen, wobei Infektionen bei non-Respondern häufiger sind, als bei Therapieansprechern. CMV Reaktivierung wurden in zehn bis 33 Prozent beschrieben, auch bei Konsolidierungstherapie fünf Monate nach Induktion und trotz Therapieansprechen, was schließlich zur Einführung des wöchentlichen PCR-Monitorings bei CMV IgG positiven Patienten unter Therapie führte.

Empfehlungen zur antimikrobiellen Prophylaxe bei CLL Patienten

Bislang existieren keine einheitlichen internationalen Guidelines zur antimikrobiellen Prophylaxe bei CLL Patienten. Die Empfehlungen sind Einzelfallberichten, oder den großen klinischen Studien entlehnt. Die nicht mehr ganz neuen, aber noch aktuellen Empfehlungen der DGHO/AGIHO aus dem Jahr 2006 diskriminieren nicht zwischen Alkylantien-, Purinanaloga-, oder Antikörpertherapien und deren Kombinationen und somit nicht nach Wahrscheinlichkeit des Infektionsrisikos (6), weshalb im Folgenden versucht wird, die rezenten Empfehlungen „alltags-tauglich“ für die klinische Routine zusammenzufassen:

  • Keine antivirale Prophylaxe ist bei einer Erstlinientherapie mit Fludarabin oder FR erforderlich.
  • Eine antivirale Prophylaxe (HSV, VZV) hingegen ist bei einer Therapie mit F und Vorliegen zumindest eines Risikofaktors (Zweitlinientherapie, Alter >65a, Steroidtherapie, CD4-zahlen <50/μl, Neutropenie III°/IV°), sowie FC, FCR und unter Alemtuzumab Therapie obligat. Diese sollte möglichst ab der ersten Woche und bis mindestens zwei Monate nach Therapie durchgeführt werden. Hier bieten sich die gängigen Präparate, wie Valacyclovir 2x 500mg po, Aciclovir 3x 400mg po, oder auch Famciclovir 2x 500mg po und zur PCJ Prophylaxe Trimethoprim Sulfamethoxazol dreimal wöchentlich per os an.
  • Eine Hepatitis B (HBV) Prophylaxe sollte bei HBs-Ag-positiven und Hbs-Ag negativen Patienten mit positiven anti-HBc Ak, auch bei Rituximab-hältigen Therapien mit Lamivudin 100mg per os durchgeführt werden. Nach einer rezenteren Empfehlung zur antiviralen Prophylaxe unter Alemtuzumab Therapie wird diese allerdings nur mehr für Patienten unter Stammzelltransplantation empfohlen - wohl auch, um möglichen Resistenzbildungen entgegen zu wirken (7).
  • Eine antifungale Routineprophylaxe wird aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht empfohlen, kann aber bei Alemtuzumab Therapie sicherlich in Erwägung gezogen werden.
  • Auch eine generelle CMV Prophylaxe wird nicht empfohlen. Bei CMV IgG positiven Patienten jedoch wird ein wöchentliches CMV PCR Monitoring, ab Beginn, bis mindestens zwei Monate nach Ende der Therapie empfohlen.
  • Bei PCR positiven, asymptomatischen Patienten empfehlen die noch aktuellen amerikanischen Guidelines von 2006 den Beginn einer prä-emptiven antiviralen Therapie mit Ganciclovir, während die gerade veröffentlichten ECIL-4 (European Council for Infections in Leukemia) eine solche nicht als zwingend einstufen (8). Eine Therapieunterbrechung bei asymptomatischer Reaktivierung ist nicht erforderlich.
  • Patienten sollten kritisch bzgl. möglicher Symptomatik beobachtet werde, wobei eine Behandlung symptomatischer Patienten in beiden genannten Richtlinien als obligat eingestuft wird und die Therapie unterbrochen werden sollte. Auch sollte die Durchführung einer bronchio-alveolären Lavage oder Bronchoskopie bei suspizierter, pulmonaler Erkrankung erwogen werden.
  • Zur Durchführung von Vakzinierungen bestehen keine großen prospektiv randomisierten Studien. Meist besteht ein suboptimales Ansprechen aufgrund beeinträchtigter Antikörperproduktion und Antigenpräsentation und generell ist ein serologisches Ansprechen erst bei einem IgG-spiegel > 700mg/dL zu erwarten, was nur wenige CLL-Patienten im Verlauf der Erkrankung erreichen. Eventuell soll ein besseres Ansprechen mit Protein-und Konjugatimpfstoffen zu erreichen sein. Trotz fehlender Guidelines wird eine saisonale Impfung gegen Influenza und Pneumokokken seitens der DGHO/AGIHO empfohlen (6).
  • Hinsichtlich der prophylaktischen Substitution von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) existieren zumindest zwei große randomisierte Studien. Bei Verabreichung von hochdosierten IVIG 400mg/kg alle drei Wochen zeigte sich zwar eine Verminderung der leichten Infektionen, aber kein Effekt auf das Auftreten schwerer Infekte und auf die Mortalität. In einer anderen Studie mit niedrig dosierten IVIG wiederum kam es zwar zu einer Verbesserung der Infektrate, diese war jedoch nicht signifikant und es ist generell anzumerken, dass die Immunglobulinspiegel nicht mit der Infektrate korrelieren (IgM, IgA werden nicht ersetzt). Nicht zuletzt aus ökonomischen Überlegungen besteht somit keine generelle Empfehlung für eine prophylaktische Substitution von IVIG; diese kann aber durchaus in ausgewählten Fällen erwogen werden.

Zusammenfassung

Infektionen haben einen wesentlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf von CLL Patienten, auch unabhängig vom Behandlungsstatus. Mit der Entwicklung neuer Substanzen sollte das Augenmerk nicht ausschließlich auf Ansprechraten, Remissionsdauer und Gesamtüberleben, sondern auch auf deren Auswirkungen auf die Immunfunktion gelegt werden. Eine wesentliche Herausforderung und wesentliche Aufgabe des behandelnden Arztes ist sicherlich die rechtzeitige Erfassung von Risikopatienten und die Optimierung von Prophylaxe und Therapie zur Verringerung der Inzidenz infektiöser Komplikationen.

1 OA Dr. Jutta Auberger Universitätsklinik für Innere Medizin III mit Hämatologie und internistischer Onkologie, Hämostaseologie, Infektiologie & Rheumatologie, Onkologisches Zentrum, Landeskrankenhaus Salzburg Universitätsklinikum der PMU

1. Morrison VA. Best Pract Res Clin Haematol, 2010;23:145-153

2. Sinisalo M, et al. Leuk Lymphoma 2004, 45:2451-4.

3. Morrison VA, et al. Blood 1996;88:240a.

4. Steurer M, et al. Cancer Treat Rev, 2006;32:377-389.

5. Hallek M, et al. Lancet , 2010; 376(9747):1164-74.

6. Sandherr M, et al. Ann Oncol 2006;17:1051-1059.

7. Elter T, Ann Hematol, 2009; 88:121-132.

8. Ljungman P, et al; ECIL- 4 Meeting, 2011.

Tabelle 1 Guidelines für Monitoring des CMV Status bei IgG-positiven Patienten unter Alemtuzumab
PatientenstatusEmpfehlung
FUO Test auf CMV via PCR/Antigenämie (sowohl in CMV positiven wie negativen Patienten)
Anhaltende FUO, keine Testmöglichkeit vorhanden Empirische Behandlung mit Ganciclovir
CMV negativ und asymptomatisch mittels PCR/Antigenämie Test Monitoring des CMV Status wöchentlich oder zweiwöchentlich
CMV negativ, pulmonale Infektion Durchführung einer Bronchoskopie und Lavage, um auf andere Pathogene zu testen. Falls kein Ansprechen auf Antibiotika (oder der Test auf andere Pathogene negativ ist) Behandlung mit Ganciclovir über 14 – 21 Tage
CMV positiv und asymptomatisch Monitoring auf Symptome. Wenn CMV positiv in zwei aufeinanderfolgenden Testungen, Beginn einer preemptiven Therapie mit oralem Ganciclovir oder Äquivalent über 7 – 14 Tage. Fortsetzung der Alemtuzumab Therapie
CMV positiv und symptomatisch Behandlung mit i.v. Ganciclovir oder Äquivalent über 14 – 21 Tage. Wenn anhaltend symptomatisch, Absetzen von Alemtuzumab bis asymptomatisch und CMV negativ. Durchführen einer Bronchoskopie und Lavage wenn symptomatisch für eine pulmonale Infektion.
Quelle: O’Brian SM, Clin Lymphoma Myeloma 2006, O’Brian SM, Blood 2008
Tabelle 2 Der Einfluss der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL)-Therapie auf das Spektrum der Infektionen
Art der BehandlungSpektrum der Infektion
Monopräparat Alkylator Therapie (± Kortikosteroide) häufige bakterielle Pathogene (Streptokokken/Staphylokokken, gram-negative Darmbakterien)
Purinanaloga Candida, Aspergillus, Herpesviren, Pneumocystis
Monoklonale Antikörper Rituximab Keine eindeutige Änderung im Infektionsspektrum
Alemtuzumab Herpesviren einschließlich Cytomegalievirus, Candida, Aspergillus, Pneumocystis
Quelle: Morrison VA, Blood 2007

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