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Abb. 1: Stadieneinteilung des HCC nach der BCLC-Klassifikation unter Berücksichtigung der Tumor-ausbreitung (TNM), der Leberfunktion nach Child-Pugh und dem Allgemeinzustand des Patienten (Performance-Status nach ECOG). Die BCLC-Klassifikation erlaubt auc

Abb. 2: Tumornekrose durch Sorafenib. a CT einer 56-jährigen Patientin mit histologisch gesichertem HCC (G2) im rechten Leberlappen mit diffuser arterieller Anreicherung, keine Leberzirrhose, kein Nachweis einer Virushepatitis. b Nekrose des großen Herds im rechten Leberlappen nach 8 Wochen Therapie mit Sorafenib

 
Onkologie 27. November 2012

Systemtherapie des Leberzellkarzinoms

Die aktuelle Entwicklung zielt auf einen frühzeitigeren Einsatz

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) wird trotz gut definierter klinischer Risikofaktoren und der Empfehlung zur sonographischen Überwachung von Risikopatienten häufig erst in einem späten und nicht kurativ therapierbaren Stadium diagnostiziert. Für die palliative Systemtherapie ist seit Ende 2007 der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Sorafenib zugelassen, der in mehreren kontrollierten Studien zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens geführt hat. Durch die Zulassung von Sorafenib ist aus dem zuvor systemisch nicht behandelbaren HCC ein Tumor mit palliativen Therapieoptionen geworden.

Primärprophylaxe und Früherkennung bei Risikopatienten

Das HCC ist weltweit eines der häufigsten Malignome mit Verdopplung der Inzidenz in den westlichen Industrienationen in den letzten Jahrzehnten (1). In Deutschland treten ca. 6000 Neuerkrankungen pro Jahr auf. In mehr als 80 bis 90 Prozent wird ein HCC in der westlichen Welt bei Patienten mit einer Leberzirrhose diagnostiziert (2). Diese Besonderheit, d. h. das Auftreten eines malignen Tumors in einer zirrhotischen Leber mit eingeschränkter Organfunktion, bedingt viele der Probleme und Nebenwirkungen in der Systemtherapie des HCC.

Da die Risikoerkrankungen, die über eine Leberfibrose und -zirrhose zu einem HCC führen, gut definiert sind, kommt der Primärprophylaxe und der Früherkennung eine besondere Bedeutung zu. Das Risiko zur Ausbildung eines HCC beträgt bei Leberzirrhose je nach Ätiologie fünf bis 30 Prozent innerhalb von fünf Jahren (3). Bei allen Patienten mit klinischen oder laborchemischen Zeichen einer Lebererkrankung muss daher eine chronische Hepatopathie ausgeschlossen und insbesondere auf eine Hepatitis B und C gezielt untersucht werden, um frühzeitig eine Therapie einzuleiten. Auch bei Nachweis einer Leberzirrhose oder eines HCC ist eine antivirale Therapie bei Hepatitis B indiziert. Zukünftig wird die nichtalkoholische Fettleberhepatitis, bei der es auch vor Ausbildung einer Zirrhose zu einem HCC kommen kann (4), aufgrund der zunehmenden Prävalenz der Adipositas in Europa und Nordamerika eine führende Rolle unter den Risikoerkrankungen für das HCC einnehmen. Neben den gezielten Therapiemaßnahmen zur Vermeidung einer Leberzirrhose, ist bei Patienten mit Nachweis einer Zirrhose eine systemische Chemoprävention eines HCC zurzeit nicht etabliert (5).

Alle Patienten mit Leberzirrhose und/oder chronischer Hepatitis B sollen zur Früherkennung eines HCC mittels Sonographie der Leber alle sechs Monate überwacht werden. Nur die Diagnose in einem subklinischen Frühstadium ermöglicht eine kurativ intendierte chirurgische oder lokale ablative Therapie. Die besten Langzeitergebnisse bietet eine Lebertransplantation, die ebenfalls nur in einem frühen Stadium möglich ist (5).

Indikation zur palliativen Systemtherapie

Die Therapie des HCC erfolgt stadiengerecht in einem interdisziplinären Team. Die Stadien werden unter Berücksichtigung der Tumorausbreitung (TNM), der Leberfunktion nach Child-Pugh und dem Allgemeinzustand des Patienten (Performance-Status nach ECOG) gemäß den durch zahlreiche Studien abgesicherten und von allen wichtigen Fachgesellschaften empfohlenen Kriterien der Barcelona-Clinic-Liver-Cancer- (BCLC-)Gruppe eingeteilt. Die BCLC-Klassifikation, die in Abbildung 1 dargestellt ist, ist hinsichtlich Überlebensstratifikation allen anderen Systemen zur Stadieneinteilung überlegen (6).

Ein großer Teil der Patienten kann bei Diagnosestellung leider nicht mehr kurativ oder lokoregionär behandelt werden (in unserem Kollektiv 23 %, in größeren Studien bis zu 40%). Bei diesen Patienten, die häufig extrahepatische Metastasen oder eine Gefäßinvasion aufweisen (BCLC-Stadium C), ist eine palliative Systemtherapie indiziert. Eine systemische Chemotherapie des HCC war jedoch in der Vergangenheit aufgrund der Resistenz des Tumors und der reduzierten Verträglichkeit zytotoxischer Substanzen bei eingeschränkter Leberfunktion problematisch. Fast alle in dieser Patientengruppe getesteten klassischen Chemotherapeutika wie z. B. Doxorubicin, Cisplatin, 5-FU haben in randomisierten und kontrollierten Studien keine überzeugende Wirksamkeit gezeigt. Auch für Antiöstrogene (Tamoxifen) und das wachstumshemmende Hormon Somatostatin konnte kein Effekt nachgewiesen werden (7). Der Einsatz solcher Substanzen kann daher beim HCC nicht empfohlen werden.

Tyrosinkinaseinhibitoren als Standard in der Erstlinientherapie

Mit dem erfolgreichen Abschluss der SHARP-Studie (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) wurde der antiproliferativ und angiostatisch wirkende TKI Sorafenib für die palliative Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HCC im November 2007 als erste Substanz für eine systemische Therapie zugelassen. TKI verhindern die Autophosphorylierung von Rezeptortyrosinkinasen durch kompetitive Bindung an Adenosintriphosphat oder allosterische Inhibition, wodurch die Signaltransduktion unterbrochen wird. Sorafenib blockiert v. a. BRAF sowie VEGF- und PDGF-aktivierte Signalwege und ist auch für die Systemtherapie beim Nierenzellkarzinom (NCC) zugelassen. In der internationalen, randomisierten, kontrollierten und doppelblinden SHARP-Studie mit 602 Patienten wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) als primärer Endpunkt ausgewertet. Für die Verumgruppe fand sich ein signifikant längeres OS von 10,7 Monate vs. 7,9 Monate in der Placebogruppe (8). Die Wirksamkeit der Substanz beruht v. a. auf einer Verlängerung der Zeit bis zum radiologischen Progress (TTP) von 2,8 Monaten in der Placebogruppe auf 5,5 Monate in der Verumgruppe. Ein objektives radiologisches Ansprechen nach den RECIST-Kriterien wurde jedoch bei nur zwei Prozent der behandelten Patienten beobachtet. Dagegen zeigten die Patienten unter der Therapie mit Sorafenib frühzeitig eine Nekrose des Tumors. In Abbildung 2 wird ein klinisches Beispiel aus unserer eigenen Ambulanz gezeigt. Die Ergebnisse der SHARP-Studie, in die besonders europäische und nordamerikanische Zentren rekrutierten, wurden in einem weiteren Randomized Controlled Trial (RCT) im asiatisch-pazifischen Raum mit deutlich kränkeren Patienten, vorwiegend mit chronischer Hepatitis B, bestätigt (9). In beiden Studien zeigte sich eine signifikante Reduktion der Hazard Ratio (HR) mit einer Reduktion des Risikos zu versterben von ca. 30 Prozent. Erwähnenswert ist noch, dass gemäß dem primären Endpunkt OS in der SHARP-Studie eine Behandlung bis zum symptomatischen Progress erfolgte, d. h. ein radiologischer Progress ohne Symptome sollte in der klinischen Praxis nicht zwangsläufig zu einem Therapieabbruch führen.

Die Ergebnisse beider Phase-III-Studien mit Sorafenib sind zusammenfassend in Tabelle 1 dargestellt. Mehrere Zentren in Deutschland haben die Ergebnisse der SHARP-Studie inzwischen in ihren Kollektiven ebenfalls bestätigen können. Vom Universitätsklinikum Freiburg wurde z. B. kürzlich ein OS von 9,6 Monaten (TTP 3,9 Monate) in einer retrospektiven Auswertung von 112 Patienten berichtet (10). Insgesamt ist der therapeutische Effekt dieser Substanz beim HCC vergleichbar mit der Wirksamkeit von Trastuzumab beim Mammakarzinom, Bevacizumab beim Kolonkarzinom oder Erlotinib beim Lungenkarzinom. Darüber hinaus konnte eine kanadische Studie auch eine Kosteneffektivität für den Einsatz von Sorafenib im Vergleich zur Best Supportive Care (BSC) bei Patienten mit HCC nachweisen (11), wobei hier sicherlich weitere Daten in größeren Kollektiven erforderlich sind.

Sorafenib wird oral (Tabletten mit jeweils 200 mg) verabreicht. Die Zieldosis beträgt 800 mg pro Tag (je 2×200 mg morgens und abends), wobei eine Dosisanpassung entsprechend der auftretenden Nebenwirkungen bei einem großen Teil der Patienten erforderlich ist. In der Zulassungsstudie wurden entsprechend der Ein- und Ausschlusskriterien Patienten mit Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A behandelt (in der SHARP-Studie waren 95% der Patienten Child-Pugh A und 5% Child-Pugh B). Noch nicht abschließend geklärt ist daher, inwieweit die Substanz auch für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B) einen Vorteil darstellt. Bei diesen Patienten treten – das zeigen die Daten einer internationalen Phase-IV-Studie zum Einsatz von Sorafenib beim HCC (12) – zwar nicht signifikant häufiger behandlungsassoziierte Nebenwirkungen auf, jedoch besteht bei diesen Patienten aufgrund der dekompensierten Leberzirrhose bereits eine eingeschränkte Lebensqualität und die Nebenwirkungen durch die Therapie mit Sorafenib werden weniger gut toleriert (13).

Nebenwirkungsprofil der Therapie mit Sorafenib beim HCC

Das Nebenwirkungsprofil umfasst v. a. Diarrhoe, Müdigkeit (Fatigue), hypertensive Blutdruckwerte und ein Hand-Fuss-Syndrom sowie andere Hautirritationen. Bis auf die Diarrhö treten die Nebenwirkungen besonders in den ersten vier bis acht Wochen der Therapie auf (14) und lassen sich im Rahmen einer klinischen Untersuchung ohne Labortests diagnostizieren. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen ist eine prophylaktische und frühzeitige supportive Therapie sinnvoll. Dazu sind eine intensive Schulung der Patienten und eine genaue Kenntnis des Nebenwirkungsspektrums notwendig. Ergänzend sollten bei Auftreten von Nebenwirkungen auch Dosisreduktionen und Therapiepausen eingesetzt werden. Eine stufenweise Aufdosierung in der Anfangsphase der Therapie, z. B. mit einer Startdosis von 400 mg pro Tag und Steigerung um 200 mg pro Tag alle zwei Wochen, scheint das Auftreten von therapieassoziierten Nebenwirkungen ebenfalls günstig zu beeinflussen. Die häufigsten Nebenwirkungen und das jeweilige Management sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Entscheidend für einen Therapieerfolg ist v. a. die Patientenauswahl, wobei Patienten mit klinisch fortgeschrittener Tumorerkrankung (ECOG ≥3), eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C), symptomatischer koronarer Herzkrankheit und/oder fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA ≥3) sowie behandlungsbedürftigen Varizen nicht mit Sorafenib behandelt werden sollten.

Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung bei der Therapie mit Sorafenib ist eine Hand-Fuß-Haut-Reaktion (HFHR), die bei ca. 60 Prozent der Patienten auftritt (15). Eine palmoplantare Erythrodysästhesie, wie die HFHR auch bezeichnet wird, tritt meistens innerhalb der ersten sechs bis acht Wochen nach Therapiestart auf und ist z. B. auch von der Therapie mit Capecitabin bekannt. Durch prophylaktische Haut- und Nagelpflege, die Entfernung vorbestehender palmoplantarer Hyperkeratosen sowie die Vermeidung einer mechanischen Belastung (z. B. durch das Tragen bequemer und abgepolsteter Schuhe) können höhere Schweregrade vermieden werden (16). Die therapiebegleitende Hautpflege besteht aus einer Hydrierung und Rückfettung der Haut als Basispflege, dem Einsatz von keratolytischen Cremes bei Hyperkeratosen und bei Schmerzen, welche die Lebensqualität und den Alltag der Patienten erheblich beeinträchtigen, und auch glukokortikoidhaltigen Externa und topischen Lokalanästhetika (17). Spätestens in diesem Stadium ist auch eine Therapiepause und Fortführung der Therapie nach Abklingen der Beschwerden in geringerer Dosis erforderlich. Neben der klassischen HFHR kann es unter Sorafenib auch zu einem makulopapulösen Exanthem, wie auch bei anderen VEGF-gerichteten Therapien, und einem häufig spontan mit Pruritus und Schuppung abheilenden Ge¬sichtserythem kommen. Beobachtet werden auch eine Xerosis cutis, eine Alopezie und subunguale Hämorrhagien, die jedoch für den Therapieverlauf meistens nicht relevant sind (15). Zu den Hauttoxizitäten unter Sorafenib ist eine ausführliche Schulung und Anleitung der Patienten erforderlich. Die Empfehlungen zum Management der Hauttoxizitäten bei Patienten unter Sorafenib haben sich bereits beim Einsatz für das NCC bewährt (17).

Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Sorafenib werden bei 20 bis 30 Porzent der behandelten Patienten beobachtet. Im Vordergrund steht hier eine Diarrhoe, aber es kommt gehäuft auch zu Übelkeit und Erbrechen. Bei der Diarrhoe handelt es sich nur selten um eine wässrige Diarrhoe, sondern eher um eine gesteigerte Stuhlfrequenz mit meistens geringem Toxizitätsgrad. Nach Ausschluss anderer Ursachen, wie z. B. eine nach Antibiotika auftretende Diarrhoe durch Selektion von Clostridium difficile, sind eine ballaststoffarme Ernährung und eine medikamentöse Hemmung der Darmmotilität und Flüssigkeitssekretion mit Loperamid, Codeinphosphat, Opiumtinktur oder Cholestyramin indiziert (18). Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, die ohnehin eine Müdigkeit beklagen, kann eine progrediente Fatigue die Therapie erschweren und auch Dosisreduktionen erforderlich machen. Im Therapieverlauf sollten wiederholt andere Ursachen für eine progrediente Müdigkeit ausgeschlossen werden. Hier sind v. a. eine Anämie, eine Hypothyreose, Schmerzen, Stress und eine Schlafstörung mit Schlafentzug zu nennen. Patienten profitieren von regelmäßigem täglichem Training, auch um eine inaktivitätsbedingte Dekonditionierung zu vermeiden (19). Ein Therapieversuch mit Prednisolon (40 mg pro Tag für bis zu 4 Wochen), ist bei persistierender Fatigue als Ultima ratio anzusehen. Auch die Hypertonie ist eine typische Nebenwirkung von VEGFR-gerichteten TKI. Bei Patienten mit Leberzirrhose liegt häufig aufgrund der hyperdynamen Zirkulation eine Hypotonie vor. Sollte es dennoch zu einer Hypertension durch die Einnahme von Sorafenib kommen, kann bei Nachweis von Ösophagusvarizen zunächst der nichtselektive Betablocker Propranolol zum Einsatz kommen, der auch zu einer Drucksenkung in den Umgehungskreisläufen bei portaler Hypertension führt. Erst in zweiter Linie sind dann Sartane oder auch Hydrochlorothiazid anzuwenden.

Systemische Erst- und Zweitlinien-therapie: Aktuelle Entwicklungen

Auf genomischer Ebene ist das HCC ein sehr heterogener Tumor, was dazu führt, dass bei verschiedenen Patienten ganz unterschiedliche onkogene Signalwege aktiviert sind. Häufig, jedoch auch nur bei bis zu 50 Prozent der Patienten mit HCC, sind WNT und RAS aktiviert (20). Trotz beeindruckender Fortschritte in der Abgrenzung von molekularen Subgruppen auf der Basis genomweiter Expressionsprofile (21), sind molekulare Marker zur Therapiesteuerung für das HCC bisher nicht etabliert. Auch die translationalen Untersuchungen im Rahmen der SHARP-Studie konnten keinen Biomarker mit prognostischer Aussagekraft für den Einsatz von oder das Ansprechen auf Sorafenib identifizieren. Die Heterogenität des HCC bezüglich der verantwortlichen genetischen Alterationen erklärt auch die Wirksamkeit von Sorafenib als TKI, die insgesamt weniger spezifisch als monoklonale Antikörper wirken. So haben nahezu alle bisher getesteten Antikörper, u. a. auch Bevacizumab und Cetuximab, in der Monotherapie keine überzeugenden Ergebnisse für das HCC gezeigt. Die aktuelle Entwicklung zielt daher einerseits auf die Testung alternativer TKI und andererseits auf die Intensivierung der bestehenden Standardtherapie durch Kombination von unterschiedlichen Substanzen mit Sorafenib.

Aktuell werden in Phase-III-Studien im Vergleich zu Sorafenib als Standardtherapie z. B. Brivanib (gerichtet gegen VEGFR und FGFR) und Linifanib (gerichtet gegen VEGFR und PDGFR) mit OS als primärem Endpunkt geprüft. Auch die Kombination von Sorafenib mit anderen TKI, z. B. mit Erlotinib (gerichtet gegen EGFR), oder auch klassischen Chemotherapeutika werden untersucht. Zum kombinierten Einsatz von Doxorubicin mit Sorafenib liegen vielversprechende Daten aus einer randomisierten Phase-II-Studie vor, die ein OS im Kombinationsarm von 13,7 Monate ergab (22). Hierzu ist eine Studie der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie in Deutschland in Vorbereitung. Die klinische Prüfung von Sunitinib (gerichtet gegen VEGFR, PDGFR, FLT, c-KIT und RET) zur Erstlinientherapie des HCC wurde dagegen abgebrochen, da die Substanz bei deutlich mehr Nebenwirkungen schlechter als Sorafenib abschnitt.

In der Zweitlinientherapie wird in Phase-III-Studien neben TKI auch der Einsatz von mTOR-Inhibitoren geprüft. Die Studie zum dual-wirksamen Brivanib wurde bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis kürzlich vorzeitig beendet. Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist auf der Basis der RECORD-1-Studie für das metastasierte NCC bei Versagen der Therapie mit TKI als Zweitlinientherapie zugelassen (23). Derzeit wird die Substanz auch in einer Phase-III-Studie für die Zweitlinientherapie des HCC im Vergleich zu Placebo mit BSC evaluiert. Alternativ scheint auch eine Inhibition der Histondeacetylase in Kombination mit Sorafenib nach Progress unter TKI vielversprechend. Die Substanz scheint die Resistenz des Tumors gegenüber Sorafenib aufzuheben und die Wirksamkeit beim HCC zu verlängern. Hierzu liegen noch keine Daten aus einer Phase-III-Studie vor. Schließlich werden auch neuere monoklonale Antikörper in der Zweitlinientherapie des HCC in Phase-III-Studien evaluiert, wie z. B. das rekombinante VEGFR-gerichtete Ramucirumab.

Multimodale Therapieregime mit Systemkomponente

Für eine auf die Leber beschränkte Tumorlast ohne makroskopische Angioinvasion (BCLC-Stadium B) ist unter Beachtung der Kontraindikationen (Pfortaderthrombose, fortgeschrittene Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als palliative lokoregionäre Therapie etabliert (Abb. 1). Neben der klassischen TACE kann auch eine TACE mit den sog. Drug-Eluting Beads durchgeführt werden, für die weniger Nebenwirkungen, jedoch bisher keine bessere Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen werden konnte (24). In Zukunft wird möglicherweise bei wenigen ausgewählten Patienten eine interne selektive Radiotherapie (SIRT) eine Therapiealternative darstellen (25). Auch hierzu fehlen aktuell noch prospektive Studien, welche die Wirksamkeit der SIRT mit der TACE vergleichen. Aufgrund der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren durch die mit diesen Lokaltherapien im Tumor erzeugten Hypoxie ist die Kombination einer lokoregionären Therapie mit einer systemischen angiostatischen Therapie interessant (z. B. TACE und Sorafenib). Die internationale, randomisierte, kontrollierte und doppelblinde SPACE-Studie hat die prinzipielle Machbarkeit dieses Ansatzes bestätigt, aber nur einen geringen Vorteil für die Patienten in der Verumgruppe gezeigt (26). Hier laufen zurzeit Phase-III-Studien.

Auch nach Resektion oder lokal ablativer Therapie (BCLC-Stadium A) könnte der Einsatz von TKI in einem adjuvanten Ansatz die bisher hohe Rezidivrate verbessern. Die kumulative Rezidivrate nach Resektion beträgt innerhalb von fünf Jahren ca. 70 Prozent (2). Ursächlich ist häufig eine bereits zum Zeitpunkt der Resektion vorliegende intrahepatische Metastasierung, insbesondere bei Tumoren mit geringem Differenzierungsgrad oder Angioinvasion, oder eine synchrone oder metachrone Entstehung neuer Tumoren in der zirrhotischen und somit präkanzerösen Leber. Der Ansatz einer Systemtherapie zur Verlängerung des erkrankungsfreien Überlebens wird nach Lebertransplantation (Sirolimus in der SILVER-Studie) und Resektion oder RFA (Sorafenib in der STORM-Studie) aktuell in großen kontrollierten Studien geprüft. Zusammenfassend zielt die aktuelle Entwicklung auf einen frühzeitigeren Einsatz einer Systemtherapie bereits im BCLC-Stadium B oder als adjuvante Therapie im BCLC-Stadium A (27).

Fazit für die Praxis

  • Sorafenib ist derzeit die einzige Substanz mit überzeugendem Wirksamkeitsnachweis in der Systemtherapie des fortgeschrittenen HCC.
  • Aufgrund der bei Leberzirrhose häufig auftretenden Nebenwirkungen, insbesondere Fatigue, Diarrhoe und Hauttoxizitäten, ist eine prophylaktische sowie frühzeitige supportive Therapie der Nebenwirkungen erforderlich.
  • Eine intensive Patientenschulung und eine genaue Kenntnis des Nebenwirkungsspektrums sowie eine stufenweise Aufdosierung der Substanz sind Basismaßnahmen, um eine unterbrechungsfreie Therapie zu ermöglichen.
  • Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B) tolerieren Sorafenib häufig schlechter, sodass hier eine besonders engmaschige klinische Überwachung und eine wiederholte Risiko-Nutzen-Bewertung bei Auftreten von dosislimitierenden Nebenwirkungen zu empfehlen ist.
  • Eine Therapie nach klinischem Progress oder Intoleranz von Sorafenib ist aktuell nur innerhalb von Studien möglich.

 

Der Originalartikel erschien in:

Onkologe 2012, 18:602–610

Mit freundlicher Genehmigung der Autoren

1 Dr. Henning Wege (OA), Prof. Dr. Dirk Arnold (Med. Direktor): Medizinische Klinik und Poliklinik, Gastroenterologie und Hepatologie und Hubertus Wald Tumorzentrum, Universitäres Cancer Center Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg

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Abkürzungsverzeichnis
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
BSC Best Supportive Care
HCC Hepatozelluläres Karzinom
HFHR Hand-Fuß-Haut-Reaktion
HR Hazard Ratio
LTX Lebertransplantation
NCC Nierenzellkarzinom
OS Medianes Gesamtüberleben (Overall Survival)
pHT Portale Hypertension
RCT Randomized Controlled Trial
RFA Radiofrequenzablation
TACE Transarterielle Chemoembolisation
TKI Tyrosinkinaseinhibitor
TTP Time to Progression
Tabelle 1 Randomized Controlled Trial zum Einsatz von Sorafenib beim hepatozelluären Karzinom
StudieBehandlungsarmOS (TTP)PR nach RECIST(%)
SHARP (nach [8]) Sorafenib (n=299) 10,7 (5,5) Monate 2
Placebo (n=303) 7,9 (2,8) Monate 1
  HRa 0,69 [0,55–0,87]  
p<0,001
Asia-Pacific (nach [9]) Sorafenib (n=150) 6,5 (2,8) Monate 2,2
  Placebo (n=76) 4,2 (1,4) Monate 1
  HRa 0,68 [0,55–0,93]  
p=0,014
TTPTime to Progression,PR Partial Response, RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, OS Overall Survival.aHazard Ratio (HR) für das mediane Gesamtüberleben (OS; 95%-Konfidenzintervall).
Tabelle 2 Toxizitäten beim Einsatz von Sorafenib
ToxizitätHäufigkeit beim HCC [8] (NCC [14])Management
Diarrhöen Alle Grade: 55% (48%)
Grad 3 und 4: 10% (3%)
Ballaststoffarme Kost
Loperamid, Opiumtinktur oral
Fatigue Alle Grade: 46% (29%)
Grad 3 und 4: 10% (3%)
Tägliches Training, gute Schlafqualität
Prednisolon für einige Wochen
Hauttoxizität Alle Grade: 21% (33%)
Grad 3 und 4: 8% (6%)
Prophylaktische Maniküre und Pediküre
Ureahaltige Externa, Dosisreduktion
Hypertension Alle Grade: 9% (17%)
Grad 3 und 4: 4% (4%)
Propranolol bei Nachweis von Varizen
Sartane, Atenolol, Hydrochlorothiazid

H. Wege, D. Arnold1, Wiener Klinisches Magazin 1/2012

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