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Onkologie 8. Oktober 2012

HPV-assoziierte Karzinome

Konsequenzen für Diagnostik und Therapie.

Seit dem Jahr 2000 ist eine wichtige Lücke in der Erkenntnis geschlossen worden, wie Kopf-Hals-Karzinome entstehen. Nunmehr wurde klar, dass auch genetische Veränderungen der Zelle dabei eine Rolle spielen.

Im Jahre 1987 stellte Kleinsasser in seinem Buch über Tumoren des Larynx und des Hypopharynx fest, die Suche nach Viren, die vielleicht im Zusammenhang mit der Entstehung von Larynx- oder Hypopharynxkarzinomen stehen könnten, sei bis dahin erfolglos verlaufen [1]. Es habe noch nicht bewiesen werden können, dass humane Papillomaviren mit Larynxkarzinomen im Zusammenhang stünden. Damals war allerdings bereits bekannt, dass Papillome des Larynx maligne entarten können [13].

Um das Jahr 2000 herum wurde aus epidemiologischen, dann auch aus pathologischen Untersuchungen heraus erkennbar, dass einige Subtypen der humanen Papillomaviren kausal mit der Entstehung einiger Kopf-, Hals-Karzinome in Zusammenhang standen [7]. Zugleich mehrten sich Hinweise darauf, dass HPV-assoziierte Karzinome biologisch eine eigenständige Tumorgruppe darstellten, bei der eine günstigere Prognose bestand und bei der die klassischen Risikofaktoren für Kopf-Hals-Karzinome (Zigarettenrauchen und Alkohol-Abusus) eine geringere Rolle als bei den nicht-HPV-assoziierten Karzinomen spielten [2-6,12].

Damit war eine wichtige Lücke unserer Kenntnis der Karzinogenese von Kopf-Hals-Karzinomen geschlossen. Während bis dahin die Exposition gegenüber karzinogenen Substanzen als praktisch einzig relevanter ursächlicher Faktor für die genomische Instabilität galt, wurde nun erkennbar, wie genetische Veränderungen der Zelle als eigenständiger karzinogenetischer Mechanismus an der Ausbildung von dysplastischen Epithelveränderungen mitwirken konnten [5, 21].

Konzept der viralen Onkogenese

Am 6. Oktober 2008 wurde Prof. Dr. Dr. Harald zur Hausen der Nobelpreis für Medizin „für seine Entdeckung der Auslösung von Gebärmutterhalskrebs durch humane Papillomaviren“ verliehen.

Damit wurde die bahnbrechende Forschungsarbeit zur Hausens auf dem Gebiet der viralen Onkogenese geehrt und zugleich das Thema der Virus-induzierten Karzinomentstehung einer breiten wissenschaftlichen und allgemeinen Öffentlichkeit bekannt gemacht.

Als Konsequenz dieser Entwicklungen sind mittlerweile zahlreiche experimentelle und klinische Studien eingeleitet und durchgeführt worden, die heute eine bessere Einschätzung der pathogenetischen Rolle der HPV-Infektion für die Entstehung von Kopf-Hals-Karzinomen erlauben, und zu Überlegungen bezüglich therapeutischer Konsequenzen für HPV-assoziierte Karzinome geführt haben [8, 11, 14, 15].

Epidemiologie

Aufgrund epidemiologischer Daten kann derzeit geschätzt werden, dass etwa 80 Prozent aller Tonsillenkarzinome HPV-assoziiert sind (für Oropharynxkarzinome [zu denen die Tonsillenkarzinome als wesentliche Untergruppe gehören] wird mit einer Inzidenz von 70 Prozent gerechnet, für Kehlkopf- und Mundhöhlenkarzinome dagegen nur mit einer Inzidenz von max. etwa 20 Prozent) [3, 19, 21]. Neben den bekannten High-Risk-HPV-Subtypen 16 und 18 sind mittlerweile eine Reihe weiterer potenziell karzinogener Subtypen (HPV 33–35, 44, 45, 53 und andere) identifiziert worden. Von wesentlicher Bedeutung für die Entstehung von Kopf-Hals-Karzinomen sind aktuell aber insbesondere HPV 16, daneben auch HPV 18 [21].

Diagnostik

Das Fehlen eines einheitlichen diagnostischen Standards erschwert bis heute die Vergleichbarkeit epidemiologischer Daten und die Einschätzung des HPV-Status als Grundlage für Therapieentscheidungen. Nach Wittekindt et al. [21] können im Wesentlichen Amplifikationstechniken zum Nachweis von viraler DNA und deren mRNA-Transkipten aus Biopsaten einerseits und Färbemethoden an histologischen Schnitten andererseits unterschieden werden.

Zur zuverlässigen Diagnosestellung wird die Kombination zweier unterschiedlicher Methoden gefordert. Als praktikable Möglichkeit wird dabei eine Kombination des immunhistochemischen Nachweises von p16-Protein in Kombination mit dem Nachweis viraler DNA auf der Grundlage der PCR empfohlen. Die p16-Immunhistologie als Screeningmethode und in positiven Fällen der zusätzliche Nachweis von HPV-DNA als zuverlässiger Marker ist für die klinische Routine ebenfalls sinnvoll.

Das p16-Protein ist beteiligt an der Zellzyklus-Regulation und akkumuliert in alternden Zellen. Ein Verlust dieses Zellzyklus-Inhibitors wurde in verschiedenen Tumoren nachgewiesen. Während das p16-Protein in typischer Weise in der Mehrzahl der Plattenepithelkarzinome nicht nachweisbar ist, wird es in HPV-positiven Zervix- und Tonsillenkarzinomen überexprimiert. Daher ist der Nachweis des p16-Proteins ein brauchbarer Surrogatmarker für den Nachweis einer HPV-Infektion von Tumorzellen [4, 21].

Prognostische Bedeutung

Einige retrospektive und eine prospektive Untersuchung konnten zeigen, dass die Prognose von HPV-positiven Oropharynxkarzinomen besser ist, als diejenige von HPV-negativen Karzinomen [11, 14, 17]. Es kann geschätzt werden, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit HPV-positiven Oropharynxkarzinomen etwa 20 bis 30 Prozent besser ist als diejenige von HPV-negativen Tumoren. Für Patienten, die mit einer Radiochemotherapie behandelt werden, gilt diese prognostische Einschätzung mittlerweile als gesichert. Da allerdings HPV-positive Tumoren häufiger bei jüngeren Patienten mit geringen Co-Morbiditäten auftreten, muss davon ausgegangen werden, dass ein Teil der verbesserten Prognose auf biometrische Gegebenheiten (Alter, Allgemeinzustand, Co-Morbiditäten) zurückzuführen ist. Außerdem sind Zweittumore bei Patienten mit HPV-positiven Karzinomen weniger häufig [12].

Therapeutische Konsequenzen

Derzeit existiert keine direkte Evidenz aus prospektiven Studien bezüglich therapeutischer Konsequenzen für HPV-positive Kopf-Hals-Karzinome im Vergleich zu HPV-negativen Tumoren. Die Beobachtung, dass HPV-positive Karzinome in strahlentherapeutischen Studien und insbesondere bei Anwendung einer kombinierten RCT eine deutlich verbesserte Prognose haben, hat die klinischen Behandlungsroutinen heute insofern verändert, als bei fortgeschrittenen Oropharynxkarzinomen in der Regel einer kombinierten RCT der Vorzug vor einer operativen Behandlung mit anschließender Radiotherapie gegeben wird.

Ob eine derartige Therapieentscheidung tatsächlich gerechtfertigt ist, lässt sich aktuell jedoch noch nicht mit Sicherheit sagen. Allerdings ist die Prognose fortgeschrittener Oropharynxkarzinome (jedenfalls, wenn sie HPV-positiv sind) deutlich besser als die historisch berichteten Vergleichszahlen einer operativen Behandlung fortgeschrittener Oropharynxkarzinome mit nachfolgender Radiatio [9, 10, 18]. Zugleich dürften die therapiebedingten Co-Morbiditäten (Tracheostoma, Schluckstörungen durch den Einsatz ausgedehnter Resektionen und Rekonstruktionen etc.) deutlich günstiger sein als bei der früheren radikalen Chirurgie. Dennoch gilt weiterhin, dass eine Entscheidung für eine primär chirurgische oder eine primär nicht-chirurgische Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen nur auf Basis des HPV-Status alleine bis heute nicht möglich und durch die Literatur nicht gerechtfertigt ist.

In diesem Zusammenhang ist außerdem von Bedeutung, dass eine günstigere Prognose nur für HPV-positive Oropharynxkarzinome, nicht aber für andere Lokalisationen im Kopf-Hals belegt ist [16, 19 , 20].

Eine wichtige Forschungsrichtung für die unmittelbare Zukunft dürfte die Deeskalation etablierter Therapieregime für HPV-positive Oropharynxkarzinome sein, etwa der Verzicht auf eine postoperative Radiochemotherapie zugunsten einer alleinigen konventionellen postoperativen Bestrahlung nach Operation von HPV-positiven Karzinomen [18].

Perspektive

Zukünftige klinische Studien werden zu klären haben, ob der HPV-Status von Kopf-Hals-Karzinomen therapeutische Implikationen mit sich bringt. Darüber hinaus eröffnet sich aber bereits heute die Perspektive, HPV-assoziierte Karzinome durch die mittlerweile verfügbare Impfung gegen die wichtigsten onkogenen HPV-Subtypen zu vermeiden.

Für die HPV-assoziierten Karzinome der Cervix uteri ist eine prophylaktische Wirksamkeit in großen klinischen Studien bereits belegt. Für HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome kann theoretisch von einer ähnlichen Wirksamkeit ausgegangen werden. Allerdings sehen die meisten international gebräuchlichen Impfpläne heute keine HPV-Vakzinierung für männliche Jugendliche, sondern lediglich für junge Frauen vor.

Ursächlich hierfür dürfte die bisherige Fokussierung auf HPV-assoziierte Zervixkarzinome sein. Eine verstärkte Berücksichtigung der Bedeutung von HPV-Infektionen für die Entstehung von Kopf-Hals-Karzinomen sollte hier zu einem Umdenken führen.

 

Prof. Dr. Hans Edmund Eckel ist an der HNO-Abteilung am Klinikum Klagenfurt am Wörthersee tätig.

 

Der Originalartikel ist in der Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 9/12 erschienen.

H. E. Eckel, Ärzte Woche 41/2012

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