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Abb. 1: Mechanismen der Tumorangiogenese Hypoxie ist die treibende Kraft für die Entstehung von neuen Blutgefäßen in Tumoren. Malignome benutzen die fünf dargestellten angiogenen Mechanismen, um zu expandieren/metastasieren und ihre Nährstoffversorgung z
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Abb. 2: Präklinische Testung.
Antiangiogene Testsubstanzen können sowohl in vitro als auch in vivo Assays ausgetestet werden. Die Applikation von neuen Substanzen führt sowohl zu einer Hemmung der Kapillarbildung und Sprossung von humanen Endothelzellen in vitro (Abbildung links), als auch zur Hemmung der Gefäßbildung und der Tumorgefäßbildung in der chorioallantoischen Membran (CAM), Abbildung rechts.

Abb.: Julian Gärtner / Fotolia.com

Maligne Tumore können mittels verschiedenster Mechanismen ihre Blut- und Nährstoffversorgung sicherstellen

 
Onkologie 10. September 2012

Neue Targetstrukturen für antiangiogene Therapien

Grundlagen und Forschungen für die Entwicklung im Rahmen von Oncotyrol

Im Rahmen von Oncotyrol, dem Exzellenzzentrum für personalisierte Krebsmedizin in Tirol, wird unter anderem daran geforscht, prädiktive Biomarker zu finden und neue Medikamente und Therapieansätze zu entwickeln. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Tumorangiogenese, also mit der Blutgefäßversorgung von malignen Tumoren. Nachfolgend geben wir einen kurzen Überblick über die Grundlagen und unsere Forschungen zur Tumorangiogenese.

Tumorangiogenese

Das Wachsen von Blutgefäßen in der Embryonalentwicklung und Organogenese wird als Angiogenese bezeichnet (1). Blutgefäße sind in der Evolution entstanden, um den hämatopoetischen Zellen die Immunüberwachung im Organismus zu erleichtern, Sauerstoff und Nährstoffe in die Gewebe zu transportieren und gleichzeitig Kohlendioxid und Abfallprodukte zu entfernen. Obwohl das Wachstum von Blutgefäßen von großer Bedeutung für die Homöostase und die Regeneration von Geweben ist, können Blutgefäße auch pathologische Prozesse, wie Entzündungen und Neoplasien begünstigen (2). Wie viele embryonale Gewebe haben maligne Tumore die Fähigkeit, sich ihr eigenes Blutgefäßsystem zu generieren, ein Prozess, der als Tumorangiogenese bezeichnet wird (3). Treibende Kraft für die Tumorangiogenese ist der Sauerstoffmangel (Hypoxie) im wachsenden Malignom (4). Durch den Sauerstoffmangel werden im Rahmen des „Angiogenic Switch“ Tumorzellklone mit einem proangiogenen Phänotyp selektioniert, die den Transkriptionsfaktor HIF1α produzieren, über den dann die verstärkte Expression von VEGF (vascular endothelial growth factor) und anderer proangiogener Zytokine und Wachstumsfaktoren eingeleitet wird. Diese Faktoren fördern den Prozess der Angiogenese, sodass der expandierende Tumor neue Gefäße erhält und verstärkt mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt wird.

Struktur und Funktion von Tumorgefäßen

Die Blutgefäße im Tumor unterscheiden sich von jenen in normalen Geweben durch ihre unregelmäßige Struktur mit vielen Verästelungen. Diese „chaotische“ Gefäßstruktur bedingt auch einen wirren, nicht zielgerichteten Blutfluss mit Bereichen guter Durchblutung sowie minderversorgte Areale mit geringer Sauerstoffversorgung und saurem pH (5). Darüber hinaus sind Tumorgefäße unreif (6). Bedingt durch das Fehlen von Perizyten auf der Oberfläche und aufgrund des löchrigen Endothels sind sie undicht, sodass Flüssigkeit aus dem Gefäßsystem in den Tumor und in das interstitielle Gewebe austreten kann. Dadurch herrscht im Tumorgewebe ein hoher interstitieller Druck und viele Substanzen, darunter auch Chemotherapeutika, können schlechter in den Tumor gelangen. Auch die tumoralen Lymphgefäße sind verändert. Besonders große Lymphgefäße finden sich in der Tumorperipherie, was die Metastasierung erleichtert. Darüber hinaus können Tumorzellen Endothelzellen imitieren, ein Prozess, der als „Vasculogenic Mimicry“ bezeichnet wird (7). Tumorzellen können ein eigenständiges Gefäßlumen ausbilden oder zusammen mit Makrophagen extrazelluläre Matrixproteine wie Laminin sezernieren, die dann einen zellfreien Kanal zur Versorgung des Tumors formen. Tumoren sind demnach durch eine große Plastizität charakterisiert, da sie neben der „Standard“-Angiogenese auch weitere Möglichkeiten der Gefäßbildung nutzen, um ihre Sauerstoff- und Nährstoffversorgung sicherzustellen (8).

Mechanismen der Tumorangiogenese

Maligne Tumore können mittels verschiedenster Mechanismen ihre Blut- und Nährstoffversorgung sicherstellen (9). Eine Zusammenfassung bisher bekannter Mechanismen findet sich in der Abbildung 1. Die proangiogenen Wachstumsfaktoren, die vom Tumor und seiner Umgebung produziert werden, fördern das Einsprossen von neuen Gefäßen. Dieser Prozess ist die „Standard Angiogenese“ und wird auch als „Angiogenic Sprouting“ bezeichnet (10). Während dieser auf der Proliferation von Endothelzellen, Perizyten und glatten Muskelzellen beruhende komplexe Prozess relativ langsam abläuft, ist durch die „intussuszeptive Angiogenese“ eine schnelle Expansion des Gefäßnetzes möglich. Dabei wird durch Fibroblasten eine azelluläre Kollagenmatrix in ein bereits vorhandenes Gefäß eingezogen und das Gefäßlumen so halbiert (11). Durch die Produktion von spezifischen Wachstumsfaktoren durch den Tumor werden Lymphgefäße in der Peripherie des Tumors vermehrt und vergrößert, ein Prozess, der als Lymphangiogenese bezeichnet wird (12). Diese Lymphgefäße können disseminierte Tumorzellen benutzen, um zu metastasieren. Darüber hinaus nutzen Tumore noch die embryonalen Mechanismen der „Vaskulogenese“. Hierbei bauen sich mobilisierte Knochenmarkzellen, insbesondere endotheliale Vorläuferzellen, in den Tumor ein, differenzieren zu reifen Endothelzellen und bilden neue Gefäße aus (13;14).

Antiangiogene Therapien und Resistenzbildung

Eine Hemmung der VEGF mediierten Tumorangiogenese kann z.B. mittels Bevacizumab, einem VEGF neutralisierenden Antikörper, bewirkt werden. Bei unterschiedlichen Tumorentitäten kann ein Ansprechen und eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls erreicht werden, eine substanzielle Verbesserung des Langzeitüberlebens konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden (15). Eine weitere Möglichkeit der Hemmung der VEGF induzierten Angiogenese bieten Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Vendatanib und andere. Diese Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen über das VEGF-Signalling hinaus auch andere angiogene Signalwege (16).

Das Arsenal antineoplastischer Therapien ist sicherlich durch die antiangiogenen Medikamente bereichert worden. Insgesamt jedoch haben die antiangiogenen Tumortherapien die einst hohen an sie gestellten Erwartungen bisher nicht erfüllt. Dies mag zum einen daran liegen, dass prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit dieser Substanzen fehlen und zum anderen an vorhandenen oder unter laufender Behandlung auftretenden Resistenzen (17).

Das Risiko einer Resistenzausbildung gegenüber Angiogeneseinhibitoren sollte zumindest bei denjenigen Substanzen, die direkt auf Endothelzellebene eingreifen, geringer sein, da Endothelzellen genetisch sehr stabil sind und Resistenzinduktion durch Mutationen (wie in Tumorzellen) nur selten zu erwarten ist (9).

Trotz dieser genetischen Stabilität der Endothelzellen kann es unter Therapie mit antiangiogenen Substanzen zur Resistenzentwicklung kommen. Viele Patienten, die mit Bevacizumab alleine oder auch in Kombination mit herkömmlichen Therapien behandelt werden, sterben dennoch an ihrer Erkrankung, sodass davon ausgegangen werden muss, dass auch gegenüber der VEGF-Blockade Resistenzen auftreten. Die Aktivierung anderer angiogener Systeme, z.B. fibroblast growth factor (bFGF) stimulierte Angiogenese könnten hierfür verantwortlich sein. Insbesondere in fortgeschrittenen Tumorstadien kann es zu einer Expression multipler pro-angiogener Signalmoleküle kommen, sodass unimodale Strategien wie z.B. Inhibition der VEGF induzierten Angiogenese durch den Antikörper Bevacizumab nicht mehr ausreichend wirken. Im Gegensatz zu herkömmlichen zytostatischen Therapien, wo ja regelhaft ein nicht mehr wirksames Medikament gegen ein neues ausgetauscht wird, kann dieses Vorgehen bei antiangiogenen Therapien kontraproduktiv sein, da der gehemmte VEGF-Pathway nach Absetzen von Bevacizumab zusätzlich zum neuen, zur klinisch fassbaren Resistenz führenden Mechanismus, Tumorangiogenese erneut stimuliert.

Neue Targetstrukturen für antiangiogene Therapien

Für eine erfolgreiche antiangiogene Therapie müssen deshalb neue Targets identifiziert und validiert werden, um bei Vorhandensein oder Auftreten von Resistenzen neue, wirksame Therapien einsetzen zu können (17). Solche neuen Targets können sowohl Substanzen sein, die neben dem VEGF-Signalweg auch alternative proangiogene Signalwege blockieren wie zum Beispiel den bFGF-Signalweg oder Inhibitoren der Resistenzbildung. Es gilt auch, prädiktive Marker zu identifizieren, die frühzeitig erkennen lassen, ob ein Individuum auf eine gegebene oder geplante Behandlung anspricht bzw. ansprechen wird oder nicht. Derartige Ansätze sind Schwerpunkte im Kompetenzzentrum „Oncotyrol – Center For Personalized Cancer Medicine“, das zum Ziel hat, personalisierte Therapien zu entwickeln. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich innerhalb des Kompetenzzentrums mit der Tumorangiogenese und untersucht im Detail die folgenden neuen Moleküle.

Dickkopf-3

Wir konnten vor kurzem ein Protein identifizieren welches verstärkt in Tumorgefäßen gebildet wird (18). Dieses Protein wird aufgrund seiner Homologie zur Dickkopf-Protein-Familie als Dickkopf-3 (DKK-3) bezeichnet. Interessanterweise korreliert die Stärke der Expression von DKK-3 in den Gefäßen des Tumors mit dem Überleben der Patienten mit Pankreas- oder Magenkarzinom (19;20). Die Expression von DKK-3 hat keinen Einfluss auf das Wachstum von humanen Endothelzellen, jedoch auf die Empfindlichkeit gegenüber pro-apoptotischen Signalen und auf die Sprossungsprozesse bei der Entstehung von neuen Kapillaren (18;19). Die Bedeutung von DKK-3 in der Tumorangiogenese konnte vor kurzem auch im Zusammenhang mit neuen Antikörpern gegen die Axl Tyrosinkinase gezeigt werden (21). Hierbei konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Effekte von Axl auf Endothelzellen und die Tumorangiogenese über Angiopoietin und DKK-3 Signaltransduktion erfolgen.

Im Rahmen unseres Projektes in Oncotyrol konnten wir zeigen, dass DKK-3 im Serum von Normalpersonen und Tumorpatienten zu finden ist. Durch einen spezifischen ELISA konnten wir aber keine erhöhte Konzentration von DKK-3 im Serum von Tumorpatienten messen. Hierfür könnte der Umstand verantwortlich sein, dass Megakaryozyten im Knochenmark und Trombozyten in der Blutbahn hohe Mengen von DKK-3 und VEGF bilden (22). Diese Tatsache erschwert deshalb eine Messung von Tumor-spezifischen VEGF oder Tumorgefäß-spezifischen DKK-3 im Serum von Patienten. Ob diese Erkenntnisse dazu führen werden, einen therapeutischen Ansatz, der DKK-3 als Target beinhaltet, entwickeln zu können, muss in weiteren Untersuchungen evaluiert werden.

Vasohibin

Als natürlicher Hemmstoff der Tumorangiogenese wurde Endostatin, ein Kollagen-XVIII-Fragment, von Judah Folkman identifiziert (23). Die Substanz bewirkt im Tiermodell sowohl eine Wachstumshemmung von Tumoren als auch eine Abnahme der Mikrogefäßdichte darin. Ein weiterer natürlicher Gegenspieler des proangiogenen VEGF ist das 2004 entdeckte Vasohibin (VASH1), dessen Expression bei hoher VEGF-Konzentration in Endothelzellen induziert wird (24;25). Unsere Arbeitsgruppe konnte das murine Gen für Vasohibin klonieren und das Protein in rekombinanter Form synthetisieren.

Im Hühnerembryo hemmt rekombinantes VASH1 die Bildung großer Gefäße, die Mikrogefäßdichte nimmt jedoch zu (26). Ähnliche Effekte werden auch im Mausmodell mit VASH1-überexprimierenden Melanomzellen beobachtet. Es werden kaum große Gefäße ausgebildet, stattdessen wird die Ausreifung von Mikrogefäßen mit glatter Muskelzellschicht signifikant gefördert. Vasohibin beeinflusst also die Morphologie der Gefäße und somit auch potenziell den Transport von therapeutischen Substanzen in den Tumor (27).

In unserem Labor steht mittlerweile eine Variante dieses Proteins mit der Bezeichnung VASH1B zur Verfügung. Im Rahmen des Oncotyrol-Projektes werden von uns verschiedene Proteinsequenzen, die unterschiedliche Domänen des VASH1B-Proteins darstellen, auf antiangiogene Aktivitäten untersucht. Bisher konnte ein Bereich des Proteins identifiziert werden, der „in-vitro“ antiangiogene Eigenschaften aufweist. Diese Beobachtungen müssen nun durch „in-vivo“ Experimente bestätigt werden.

GRP78

GRP78 (“glucose regulated protein 78”) wurde ursprünglich in Immunzellen im endoplasmatischen Retikulum entdeckt, wo es für die Faltung von Proteinen mitverantwortlich ist. Bei weiteren Untersuchungen wurde beobachtet, dass GRP78 eine wichtige Rolle bei einem Prozess in der Zelle spielt, der als „unfolded protein response“ (UPR) bezeichnet wird (28). Dieser Prozess wird in Gang gesetzt, wenn das endoplasmatische Retikulum in einen „Stresszustand“ versetzt wird, ausgelöst durch eine Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen. Die Vorgänge während des UPRs entscheiden darüber, ob der Normalzustand innerhalb einer Zelle wieder hergestellt werden kann oder ob sie via Apoptose „entsorgt“ wird.

GRP78 wird auch auf der Zelloberfläche von Tumorzellen exprimiert und kann für verschiedene Signalmoleküle als Rezeptor fungieren (29;30). Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass GRP78 bei der Entwicklung von Resistenzen gegenüber antineoplastische Substanzen eine bedeutende Rolle spielt (29). Wir konnten zeigen, dass von Tumorzelllinien GRP78 sezerniert wird und dieses dann in der Lage ist, Zellen in der Umgebung eine Resistenz zu verleihen (26). In unseren Untersuchungen verwendeten wir Bortezomib (Velcade®), dessen antiangiogene Eigenschaften wir untersuchten (Abb. 2). Wir konnten in unserem „in-vivo“-Modell zeigen, dass GRP78 von Tumorzellen sezerniert wird und eine Resistenz gegenüber der Aktivität von Bortezomib vermittelt wird. Wir möchten weiter untersuchen, ob diese Beobachtungen auch in der klinischen Anwendung von Relevanz sind. Dazu bedarf es aber einer Messmethode, die einerseits spezifisch und sehr sensitiv ist und die andererseits in einem akzeptablen Zeitraum eine große Anzahl von Messungen an Patientenproben (z.B. Plasmaproben) zulässt. Innerhalb des Oncotyrol-Projektes versuchen wir, ein solches Messsystem zu entwickeln und zu validieren. Mit diesem System wollen wir untersuchen, ob die Plasmakonzentration an GRP78 mit der Entwicklung von Resistenzen gegenüber antitumoralen Therapien korreliert. Sollte das zutreffen, könnte dies als Prädiktor für Therapieansprechen klinisch genutzt werden und darüber hinaus die Grundlage für die Entwicklung einer GRP78-inhibierenden Substanz (z.B. ein monoklonaler Antikörper) als ein weiteres therapeutisches Konzept darstellen.

Zusammenfassung

Maligne Tumoren haben die Fähigkeit, ihr eigenes Blutgefäßsystem zu generieren. Die Blutgefäße im Tumor unterscheiden sich jedoch von jenen in normalen Geweben durch ihre unregelmäßige Struktur mit vielen Verästelungen. Darüber hinaus sind Tumoren durch eine große Plastizität charakterisiert, da sie neben der „Standard“-Angiogenese auch weitere Möglichkeiten der Gefäßbildung nutzen, um ihre Sauerstoff- und Nährstoffversorgung sicherzustellen. Die Unterbrechung der Sauerstoff und Nährstoffversorgung stellt ein Konzept in der antitumoralen Therapie dar. Antiangiogene Medikamente haben die Palette antineoplastischer Therapien bereichert, allerdings fehlen prädiktive Marker für diese Substanzen und Resistenzen ihnen gegenüber limitieren die Wirksamkeit.

Für eine erfolgreiche antiangiogene Therapie müssen deshalb neue Targets identifiziert und validiert werden, um bei Vorhandensein oder Auftreten von Resistenzen neue, wirksame Therapien einsetzen zu können. Derartige Ansätze sind Schwerpunkte im Kompetenzzentrum „Oncotyrol – Center For Personalized Cancer Medicine“, das zum Ziel hat, personalisierte Therapien zu entwickeln und neue Moleküle untersucht. Dickkopf-3 (DKK-3) ist ein Protein, das verstärkt in Tumorgefäßen gebildet wird und möglicherweise ein Target für einen therapeutischen Ansatz beinhaltet. Das Protein Vasohibin (VASH1), ist ein natürlicher Gegenspieler des proangiogenen VEGF und es ist gelungen, einen Bereich des Proteins zu identifizieren der „in-vitro“-antiangiogene Eigenschaften aufweist. Das Glucose regulated protein 78 (GRP78) spielt eine wichtige Rolle beim Prozess des „unfolded protein response“ (UPR) in der Zelle und wird auch auf der Zelloberfläche von Tumorzellen exprimiert. Es konnte gezeigt werden, dass GRP78 bei der Entwicklung von Resistenzen gegenüber antineoplastischen Substanzen eine bedeutende Rolle spielt. Um die Relevanz für die klinische Anwendung bestimmen zu können bedarf es einer Messmethode, die spezifisch, sensitiv und zeitnah anwendbar ist. Ein solches Messsystem, das eine Korrelation zwischen GRP78 und einer Resistenzentwicklung feststellen kann und damit eine Vorhersage für ein Therapieansprechen ermöglicht, soll im Rahmen von Oncotyrol entwickelt werden. Dies könnte auch die Grundlage für die Entwicklung einer GRP78-inhibierenden Substanz darstellen.

1 Dipl. Ing. Johann Kern, Dr. Gerold Untergasser und Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Alle: Abteilung für Innere Medizin V mit Schwerpunkt Hämatologie & Internistische Onkologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstrasse 35, 6020 Innsbruck, Österreich Und: Oncotyrol, Center for Personalized Cancer Medicine, Karl-Kapferer-Straße 5, 6020 Innsbruck, Österreich

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J. Kern, G. Untergasser und E. Gunsilius1, Wiener Klinisches Magazin 4/2012

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