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Onkologie 21. Februar 2012

PFS beim Ovarialkarzinom um vier Monate verlängert

VEGF-Hemmung zusätzlich zur Chemotherapie als wichtiger Angriffspunkt

Das Ovarialkarzinom ist die zweihäufigste onkologische Erkrankung des weiblichen Genitaltrakts und aufgrund einer meist späten Diagnose mit einer schlechten Prognose und hohen Sterblichkeit assoziiert. Als einer der Faktoren, die das Fortschreiten des Ovarialkarzinoms begünstigen, wurde der Vascular Endothelila Growth Factor (VEGF) identifiziert. Daher ist ein wesentliches pharmakologisches Behandlungskonzept die Hemmung des VEGF. Der humanisierte VEGF-neutralisierende monoklonale Antikörper Bevacizumab hemmt die Tumorangiogenese und hat als Einzelsubstanz seine Aktivität in Phase II-Studien zum epithelialen Ovarialkarzinom gezeigt. Burger et al. untersuchten die Wirksamkeit von Bevacizumab als zusätzliche Substanz im Behandlungsregime des Ovarialkarzinoms. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. In den am ASCO präsentierten Daten des unabhängigen Review Commitees zeigte sich, dass der Einsatz von Bevacizumab während und bis zu zehn Monate nach Carboplatin und Paclitaxel Chemotherapie das mittlere progressionsfreie Überleben bei den Patientinnen um etwa sechs Monate verlängerte.

In der im New England Journal of Medicine publizierten doppelblinden, Placebo kontrollierten Phase 3-Studie von Burger et al. wurden die 1.873 teilnehmenden Frauen randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen:

  • Sechs Zyklen Carboplatin, Paclitaxel und Placebo gefolgt von 16 Zyklen Placebo
  • Sechs Zyklen Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab gefolgt von 16 Zyklen Palcebo oder
  • Sechs Zyklen Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab gefolgt von 16 Zyklen Bevacizumab.

Die Mehrheit der Patientinnen hatte Tumorerkrankungen in einem weit fortgeschrittenen Stadium mit einer schlechten Prognose. 66 Prozent der Studienteilnehmerinnen beendeten die Studienbehandlung vorzeitig, meist wegen Krankheitsprogression. Zum Zeitpunkt der am ASCO präsentierten weiteren Analyse betrug mittlere progressionsfreie Überleben 13.1, 13.2 und 19.1 Monate in der Kontrollgruppe, der Gruppe mit Bevacizumab in den ersten sechs Zyklen und mit Bevacizumab in den nachfolgenden 16 Zyklen. Verglichen mit der Kontrollgruppe war das Risiko einer Progression oder des Todes in der Gruppe mit Bevacizumab zusätzlich in den ersten sechs Zyklen geringer und signifikant geringer in der Gruppe mit Bevacizumab in den folgenden 16 Zyklen. Die Studie zeigte also, so die Autoren, eine signifikante Verbesserung des PFS mit Bevacizumab plus Chemotherapie gefolgt von einer verlängerten Bevacizumab Therapie verglichen mit Chemotherapie alleine bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. Die Wirkung war durchgängig in den prognostischen Subgruppen zu beobachten.

Konsistenz zu bisherigen Erkenntnissen und Ergebnissen

Die Ergebnisse unterstützen die Resultate von früheren Laboratoriums- und epidemiologischen Studien, die darauf hingewiesen haben, dass VEGF die Progression des Ovarialkarzinoms fördert und dass eine Blockade von VEGF das Tumorwachstum, die Metastasenbildung und die Bildung von malignem Aszites hemmt, stellen die Autoren fest. Die 28-prozentige Reduktion des Progressionsrisikos der Gruppe mit verlängerter Bevacizumab-Therapie sei klinisch wichtig. Die im Zusammenhang mit Bevacizumab beobachteten Toxizitäten nach Chemotherapie seien ähnlich jenen bei anderen Tumorarten und haben keine entsprechende Reduktion der Lebensqualität zur Folge.

Wichtig für Benefit: Verlängerte Bevacizumab-Gabe

Das Ausbleiben eines signifikanten Unterschieds im PSF zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe mit Bevacizumab in den ersten sechs Zyklen ohne Verlängerung zeigt die Wichtigkeit der längeren Verabreichung nach dem Ende der Chemotherapie, um die Progression zu verzögern. Im Zusammenhang mit den zwei anderen Phase 3-Studien, die Bevacizumab bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersuchten – ICON7 und OCEANS – legen die Ergebnisse von Burger et al. nahe, dass das Ausmaß des Benefits von Bevacizumab mit der Behandlungsdauer korreliert. Die Dosierung von 15 Milligramm pro Kilogramm, die in der neuen Studie verwendet wurde, orientierte sich am bestätigten Regime mit Carboplatin und Paclitaxel für das fortgeschrittenene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom und die Monosubstanzaktvität in zwei Phase 2-Studien bei Ovarialkarzinom. OCEANS setzte dieselbe Dosierung ein, ICON7 verwendete eine Dosierung von 7.5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht mit einem etwas geringeren Benefit für die Patienten in einer breiteren Studienpopulation. In keiner der drei Studien ergaben sich Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen. Alle drei unabhängigen Studien zeigen, so die Autoren den Vorteil von Bevacizumab in einer Dosierungsbreite zwischen 7.5 und 15 Milligramm pro Kilogramm. „Unter Abwägung des klinischen Vorteils für ein progressionsfreies Überleben, dem Erhalt der Lebensqualität und der Verträglichkeit, zeigt unsere Studie dass Bevacizumab plus Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Bevacizumab als Option für die Erstlinienbehandlung nach Operation von Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom berücksichtigt werden kann“, stellen Burger et al. fest.

 

Burger R A et al.: Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer, in : N Engl J Med 2011:365;26: 2473–83

Burger R A et al.: Independent radiologic review of GOG218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian rube cancer. Präsentation ASCO 2011

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