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Abb. 1: Stadieneinteilung des Bronchuskarinoms

Abb. 2: Stadienabhängiges Überleben bei NSCLC (aus Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC lung cancer project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 706–714)

Abb. 3: Schema der mediastinalen Lymphknoten nach Mountain CF, Dresler CM, Chest 1997;11:1718–1723

Abb. 4: ESTS Guidelines, primäres Staging des Mediastinums (25)

Abb. 5 Sensitivität und Rate an falsch negativen Ergebnissen beim Re-Staging des Mediastinums nach Induktionstherapie (30)

 
Onkologie 20. Februar 2012

Multimodale Therapie bei NSCLC

Mediastinales Lymphknotenstaging zur Entscheidung über Induktionstherapie vor OP

Behandlung und Prognose des nicht kleinzelligen Bronchuskarzinoms (NSCLC) sind abhängig vom Tumorstadium des Patienten. Das mediastinale Lymphknotenstaging ist entscheidend, um die optimale Therapiestrategie festzulegen. Ein ipsilateraler mediastinaler Lymphknotenbefall (N2) bedeutet zumindest ein Stadium IIIA, in dem ein multimodales Therapiekonzept mit Induktionschemotherapie bzw. –chemoradiotherapie mit nachfolgender Operation bei entsprechendem Downstaging das etablierte Standardverfahren ist. Die Identifikation derjenigen Patienten, die bei operablem Primärtumor von einer Induktionstherapie profitieren, ist eine der Herausforderungen des mediastinalen Stagings.

Einleitung

Ein exaktes Staging ist bei Patienten mit Bronchuskarzinom entscheidend, um Information über die Tumorausbreitung zu haben, die Prognose des Patienten abzuschätzen (Abb. 1, 2), sowie die optimale Therapiewahl treffen zu können. Patienten mit Befall der mediastinalen Lymphknoten (IIIA-N2) haben unabhängig von der Größe des Primärtumors eine schlechte Prognose, wenn sie nur lokal chirurgisch oder strahlentherapeutisch behandelt werden (1). Eine Reihe von Studien zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil, wenn diese Patienten nach einer Induktionstherapie mit Downstaging der mediastinalen Lymphknoten radikal reseziert werden können (2–6). Ein adäquates bildgebendes und invasives Staging vor und nach Induktionstherapie liefert dafür die Entscheidungsgrundlage. Zur Verfügung stehen die nicht-invasiven Methoden der Computertomographie (CT) und der Positronenemissionstomographie (PET), bzw. des integrierten PET-CT. Endoskopische Techniken umfassen die konventionelle Feinnadelbiopsie, die Biopsie mittels ultraschallgezielter Bronchoskopie (EBUS) oder Ösophagoskopie (EUS). Die zervikale Mediastinoskopie ist die chirurgische Standardtechnik. Es wurden auch diverse erweiterte chirurgische Verfahren beschrieben, welche allerdings routinemäßig keine Anwendung finden (Video Assisted Mediastinal Lymphadenectomy VAMLA (7,8), Transcervical Extended Mediastinal Lymphadenectomy TEMLA (9)). In Einzelfällen kann auch eine Videothorakoskopie (VATS) zur Abklärung insbesondere der aorto-pulmonalen Lymphknoten zielführend sein. Die konkrete Wahl der Stagingverfahren ist auch abhängig von der Verfügbarkeit und Expertise mit den einzelnen Methoden im behandelnden Zentrum (10). Patienten mit einem Befall der N1 Lymphknoten (hilär und weiter peripher) haben keinen nachgewiesenen Benefit einer Induktionstherapie, sodass bei resektablem Primärtumor ein primär chirurgisches Vorgehen Standard ist. Bei Patienten mit einem massiven Mediastinalbefall, einem sogenannten „bulky mediastinum“ und bei N3 Befall (kontralaterales Mediastinum und supraklavikulär) ist eine individuell adaptierte Chemoradiatio die Standardtherapie.

Nicht-invasives Staging

In der Computertomographie lässt sich die Ausdehnung des Primärtumors sehr gut abschätzen, hinsichtlich des Mediastinums ist die Aussagekraft allerdings beschränkt. Ein Lymphknotendurchmesser von mehr als einem Zentimeter wird generell als suspekt bewertet. Die Sensitivität beträgt allerdings lediglich 50 bis 65 Prozent und die Spezifizität 65 bis 85 Prozent (11). Als alleinige therapeutische Entscheidungsgrundlage ist die CT somit nicht ausreichend, allerdings kann im Falle von suspekten Lymphknoten die CT in der Wahl des geeigneten invasiven Verfahrens hilfreich sein.

Der PET-Scan mit 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) alleine oder in kombinierter Form als PET-CT ist heute ein etablierter Teil des Routinestagings des NSCLC. Die Sensitivität und Spezifität des PET Scans liegen deutlich über der CT, wobei insbesondere hinsichtlich Sensitivität und Negative Predictive Value Werte erzielt werden, die mit der Mediastinoskopie vergleichbar sind, sodass bei negativem PET-Scan meist auf eine invasive Abklärung des Mediastinums verzichtet werden kann. Die Spezifität und der Positive Predictive Value sind jedoch dadurch eingeschränkt, dass der PET Scan auch bei inflammatorischen Prozessen anreichert, sodass bis zu 25 Prozent der im PET speichernden Lymphknoten falsch positiv sind (12–14). Daher ist im Falle eines positiven PET Scans in der Regel eine invasive Abklärung des Mediastinums angezeigt.

Die schwache räumliche Auflösung des reinen PET Scan ist durch die mittlerweile weite Verbreitung der integrierten PET-CT deutlich verbessert worden (15). Die PET-CT ist die derzeit beste verfügbare nicht-invasive Methode zur Beurteilung der mediastinalen Lymphknoten, einer eventuellen Invasion des Mediastinums durch den Primärtumor, sowie zur Erkennung von Fernmetastasen. Eine rezente prospektiv zwischen konventionellem Staging und PET-CT randomisierte Studie kommt zum Ergebnis, dass Patienten routinemäßig mittels PET-CT gestagt werden sollen. Bei normalen Lymphknoten im CT und PET negativem Mediastinum ist eine direkte OP ohne weitere invasive Abklärung indiziert (16).

Endoskopische Stagingverfahren

Die konventionelle transbronchiale Feinnadelpunktion (FNA) ist ein sicheres Verfahren, welches lange Zeit breit angewandt wurde. Jedoch ist diese Technik der „blinden“ Punktion vor allem bei Patienten mit deutlicher Lymphknotenvergrößerung geeignet. Eine Sensitivität von nur 76 Prozent und eine Rate von 29 Prozent falsch negativen Ergebnissen bei klinischem N2 Befall schränkt die Brauchbarkeit zum Routinestaging deutlich ein (17). Diese Technik ist heute von der ultraschallgezielten endobronchialen Feinnadelaspiration abgelöst (EBUS-FNA), welche eine Echtzeitkontrolle der Nadelposition erlaubt und die Biopsie von paratrachealen, subcarinalen, hilären und weiter peripheren Lymphknoten erlaubt (18). Die paraösophageale Station, sowie die Lymphknoten des posterioren Mediastinums können mittels einer ähnlichen Technik, der ösophagoskopischen ultraschallgezielten Feinnadelpunktion (EUS-FNA) erreicht werden. Mittels dieser Technik ist ebenso die transgastrische Punktion suspekter Raumforderungen der linken Nebenniere möglich. Diese beiden Methoden ergänzen sich in der Erreichbarkeit der mediastinalen Lymphknotenstationen, sodass durch die kombinierte Anwendung ein Maximum an Stationen gesampelt werden kann (19). Der Negative Predictive Value beider Methoden ist jedoch in anfänglichen Studien gering gewesen, sodass bei negativem Ergebnis eine zusätzliche Bestätigung mittels Mediastinoskopie oder Videothorakoskopie (VATS) gefordert wurde (18, 20). Eine multizentrische Studie kam zum Ergebnis, dass eine Kombination der endoskopischen Techniken mit der Mediastinoskopie eine Sensitivität von 94 Prozent erreicht verglichen mit 79 bzw. 84 Prozent mit rein chirurgischer bzw. rein endoskopischer Abklärung (21). Im Gegensatz dazu zeigt eine rezente prospektive Studie, welche EBUS-FNA in Allgemeinnarkose im Vergleich mit der Mediastinoskopie bei 153 Patienten auswertet, dass für beide Stagingmodalitäten vergleichbare Ergebnisse erzielt werden. Die Schlussfolgerung dieser Studie ist, dass EBUS die Mediastinoskopie zum Staging bei resezierbarem Primärtumor ersetzen kann (22).

Chirurgisches Staging

Die Mediastinoskopie, die in der Regel heute als Videomediastinoskopie durchgeführt wird, ist nach wie vor der Goldstandard im Staging des oberen Mediastinums mit Erreichbarkeit der hohen und tiefen paratrachealen, sowie subcarinalen Lymphknoten und kann mit minimaler Morbidität durchgeführt werden (23). Der Negative Predictive Value liegt bei 91Prozent während Spezifität und Positive Predictive Value bei 100 Prozent liegen (Tab. 1). Einzelne Studien weisen darauf hin, dass mit dem EBUS vergleichbare Resultate erzielt werden können (22). In Einzelfällen, insbesondere zur Beurteilung von suspekten Lymphknoten im aorto-pulmonalen Fenster kann eine videothorakoskopische (VATS) Biopsie zum Staging zielführend sein (24).

Zusammenfassung des primären Stagings

Von der European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) wurde 2007 ein Stagingalgorithmus vorgeschlagen, der in Abbildung 4 dargestellt ist (25). Die Guidelines der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2010 sind weniger detailliert ausformuliert, jedoch im Grundprinzip vergleichbar (26). Vom American College of Chest Physicians (ACCP) stammen Guidelines ebenfalls aus dem Jahr 2007 (27,28). Bei peripheren Tumoren mit negativem PET-CT kann auf ein invasives Staging verzichtet werden. Jedoch bei zentralen Tumoren, PET positiven N1 Lymphknoten, geringem FDG Uptake des Primärtumors und Lymphknoten mit einer Größe von mehr als 16 Millimetern im CT sollte ein invasives Staging durchgeführt werden. Positive PET Befunde sollten immer zyto-histologisch mittels FNA, EBUS-FNA, EUS-FNA bzw. Mediastinoskopie abgeklärt werden. Die ESTS Guidelines ebenso wie die ACCP Guidelines empfehlen im Falle eines negativen endoskopischen Ergebnisses die Bestätigung mittels Mediastinoskopie oder VATS, was aufgrund der rezenten Ergebnisse über die Vergleichbarkeit von EBUS und Mediastinoskopie sicher kritisch zu hinterfragen ist. Rezente amerikanische Guidelines empfehlen zusätzlich ein routinemäßiges invasives Staging ab T2 Tumoren unabhängig von der Lokalisation (29).

Re-Staging nach Induktionstherapie

Bei positivem mediastinalem Lymphknotenbefall im initialen Staging ist eine Induktionschemo- bzw. -chemoradiotherapie indiziert. Wenn es im Rahmen dieser zu einem kompletten mediastinalen Downstaging kommt, bringt eine nachfolgende radikale chirurgische Resektion einen erwiesenen Benefit (2–6). Um diese Patienten, die von einer Operation profitieren, zu selektieren, ist ein Re-Staging notwendig. Zur Verfügung stehen wiederum CT, PET, die diversen Arten der FNA sowie Mediastinoskopie, bzw. die Re-Mediastinoskopie.

Eine rezente Übersichtsarbeit bringt die Problematik des Re-Stagings auf den Punkt (30, Abb. 5). Die CT hat, wie schon beim primären Staging, die schlechtesten Ergebnisse mit einer Rate an falsch negativen Ergebnissen von 50 Prozent für eine komplette Remission. Die Rate an falsch positiven Ergebnissen für einen persistierenden Befall des Mediastinums liegt bei 33 Prozent. Beim PET Scan liegen diese Raten bei 25 und 33 Prozent. Die Rate an falsch negativen Ergebnissen einer Re-Mediastinoskopie, die aufgrund des hohen Risikos im Vergleich zum Nutzen der Operation nur an wenigen Zentren durchgeführt wird, liegt bei 22 Prozent, die des EBUS bei 14 und die der primären Mediastinoskopie bei neun Prozent. Die Art der Induktionstherapie und das Timing des Re-Stagings beeinflussten diese Ergebnisse nicht wesentlich. Es lassen sich somit aus der Bildgebung keine sicheren Schlussfolgerungen über das Downstaging nach Induktionstherapie ziehen. Idealerweise sollte das primäre Staging mittels nadel-basierter Techniken erfolgen, sodass die primäre Mediastinoskopie zum Re-Staging zur Verfügung steht. Die Genauigkeit des Re-Stagings ist am besten mit der primären Mediastinoskopie, allerdings deuten rezente Ergebnisse darauf hin, dass sich mittels EBUS ähnliche Ergebnisse erzielen lassen (31).

Die Nutzen-Risiko Relation des Stagings nach der Induktionstherapie sollte genau abgewogen werden, insbesondere, da es zunehmende Evidenz gibt, dass bei residualem N2 Befall ebenso ein Benefit durch die Operation erzielt werden kann (32). Prognostisch günstig ist ein geringgradig ausgeprägter Befall, beziehungsweise der Befall nur einer einzelnen mediastinalen Station (33,34). Es wurde auch eine Einteilung des Mediastinums in Zonen getroffen und gezeigt, dass, wenn nur eine dieser Zonen befallen ist, die Prognose deutlich verbessert wird (35,36).

Zwei rezente Arbeiten, welche retrospektiv an einem chirurgischen Patientengut von mehr als 1.000 bzw. 1.600 Patienten durchgeführt wurden, kommen interessanterweise zu der Schlussfolgerung, dass die Anzahl der positiven Lymphknoten ein besserer Prognosefaktor ist als die anatomische Lokalisation (37,38). Diese Studien sind aufgrund des Designs mit Vorsicht zu interpretieren, jedoch wurde dies auch bei anderen Tumorarten gezeigt und führte zum Beispiel beim Ösophaguskarzinom in der neuen TNM7 Klassifikation zu einer völligen Umstellung des N Deskriptors. Es bleibt abzuwarten, ob diese Beobachtung durch andere Gruppen reproduziert werden kann.

Intraoperatives Staging – Mediastinale Lymphadenektomie

Über das genaue Ausmaß der notwendigen intraoperativen Lymphadenektomie gibt es keinen allgemeinen Konsensus. Die Bandbreite reicht von selektiver Biopsie, über systematisches Sampling und lappenspezifischer Lymphadenektomie bis hin zur systematischen radikalen Lymphknotendissektion (39). Die Rationale für eine mediastinale Lymphadenektomie umfasst drei Punkte.

  1. Eine systematische radikale mediastinale Lymphadenektomie ist nach wie vor die kompletteste Variante des mediastinalen Stagings.
  2. Da, wie zuvor ausführlich beschrieben, kein präoperatives Stagingverfahren einen mediastinalen Befall zweifelsfrei ausschließt, können diejenigen Patienten, bei denen der N2 Befall erst intra- oder postoperativ festgestellt wird, einer adjuvanten Therapie zugeführt werden. Da die derzeit verfügbaren großen prospektiven Studien durchgeführt wurden, bevor die adjuvante Chemotherapie in Patienten mit intra- bzw. postoperativ festgestelltem Stadium IIIA Standard war, ist hierdurch ein zusätzlicher Überlebensvorteil zu erwarten.
  3. Ein Überlebensvorteil durch die Lymphadenektomie per se konnte in einzelnen Subgruppen von Studien nachgewiesen werden (40), wird jedoch nach wie vor kontroversiell diskutiert. Ein Überlebensvorteil durch die radikale Lymphadenektomie ist insbesondere bei Befall der hilären und mediastinalen Lymphknoten zu erwarten.

Fazit

Die mediastinale Lymphadenektomie erhöht weder die Morbidität noch die Mortalität der Operation. Daher wird eine systematische radikale mediastinale Lymphknotendissektion bei allen kurativen Eingriffen empfohlen (41,42), um ein bestmögliches Staging zu gewährleisten, potentielle Patienten für eine adjuvante Therapie zu identifizieren sowie möglicherweise einen Überlebensvorteil zu erreichen.

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15 Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B, von Schulthess GK, Steinert HC. Staging of non-small cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med. 2003;348:2500–7.

16 Fischer BM, Mortensen J, Hansen H, Vilmann P, Larsen SS, Loft A, Bertelsen AK, Ravn J, Clementsen P, Høegholm A, Larsen KR, Dirksen A, Skov BG, Krasnik M, Højgaard L, Lassen U. Multimodality approach to mediastinal staging in non-small cell lung cancer. Faults and benefits of PET-CT: a randomised trial. Thorax. 2011 Apr;66(4):294-300.

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18 Herth F. Nonsurgical Staging of the Mediastinum: EBUS and EUS. Semin Respir Crit Care Med 2011;32:62–68.

19 Vilmann P, Krasnik M, Larsen SS, Jacobsen GK, Clementsen P. Transesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration (EUS-FNA) and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions. Endoscopy 2005;37(9):833–839

20 Micames CG, McCrory DC, Pavey DA, Jowell PS, Gress FG. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for non-small cell lung cancer staging: a systematic review and metaanalysis. Chest 2007;131(2):539–548

21 Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, Dooms C, Deschepper E, Dekkers OM, De Leyn P, Braun J, Carroll NR, Praet M, de Ryck F, Vansteenkiste J, Vermassen F, Versteegh MI, Veseliç M, Nicholson AG, Rabe KF, Tournoy KG. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2010 Nov 24;304(20):2245-52.

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Tabelle 1 Erreichbarkeit der mediastinalen Lymphknotenstation durch invasive Verfahren (Schema nach Mountain & Dresler, siehe Abb. 3)
EBUS-FNA 1, 2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10, 11, 12
EUS-FNA 2L, 4L, 7, 8, 9, linke Nebenniere
Mediastinoskopie 1, 2R, 2L, 4R, 4L, 7
Tabelle 2 Performance der verschiedenen lokoregionalen Staging Techniken (adaptiert von 11)
 Sensitivität (%)Spezifität (%)NPV (%)PPV %)Prävalenz (%)
CT 57 82 83 56 28
PET 84 89 93 79 32
Blinde TBNA 76 96 71 100 70
EUS-FNA 88 91 77 98 69
Mediastinoskopie 81 100 91 100 37
NPV: negative predictive value, PPV: positive predictive value, TBNA: Transbronchiale Nadelaspiration, Prävalenz: Proportion der Patienten mit positiv mediastinalen Lymphknoten in der Studienpopulation

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