zur Navigation zum Inhalt
Abb. 1: Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben nach Behandlung während neun Jahren Beobachtungszeitraum (Postop = postoperative Chemotherapie; Preop = präoperative Chemotherapie). (5)

Abb. 2: Vergleich des Ergebnisses bei Patienten, die mit präoperativer Chemotherapie behandelt wurden nach primärem Ansprechen des Brusttumors. (5)

Abb. 3: Design der Studie 14 der ABCSG

Abb. 3a: Ergebnisse der Studie 14 der ABCSG. (8)

Abb. 4: Studie 24 ABCSG: (11)

Abb. 4a: 6 x ED versus 6 x ED+ Capecitabine

Abb. 5: Die Zugabe von Trastuzumab verbessert die Ergebnisse bei Patientinnen mit erb-2 positiven Karzinomen. (12)

Abb. 4b: Ergebnisse Studie 24 ABCSG

Abb.: Autor

Abb. 6a+b: Kennzeichnung und Dokumentation des tumorenthaltenden Segments vor der Chemotherapie durch den Chirurgen. b. Möglichkeit, einen Tumor nach neoadjuvanter Therapie wiederzufinden. (Nach Kaufmann et al. 2003)

 
Onkologie 20. Februar 2012

Multimodale Konzepte und individualisierte Krebstherapie

Resektion alleine versus neoadjuvante Therapie und Resektion beim Mammakarzinom

Eine primäre Chemotherapie war bis vor wenigen Jahrzehnten nur bei fortgeschrittenen primär inoperablen und bei inflammatorischen Mammakarzinomen indiziert, und zwar zur Erlangung einer Operabilität, zur Heilung oder Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens und auch zur Überprüfung der Wirksamkeit der Therapie. Forschungsergebnisse an Tiermodellen weckten die Hoffnung auf eine höhere Heilungsrate bei voroperativer Anwendung systemischer therapeutischer Maßnahmen auch bei Frühkarzinomen und unterstützten Anfang der 80er Jahre auch den Trend zu brusterhaltenden Operationsverfahren.

Bereits erste Studien konnten nachweisen, dass eine primäre Chemotherapie (PC) in über 90 Prozent zu einer Verkleinerung und in seltenen Fällen zu einem Verschwinden des Tumors führten, wodurch organerhaltende Operationen und kosmetisch bessere Ergebnisse erbracht werden konnten. Früh zeichnete sich auch eine höhere Wirksamkeit bei wenig differenzieren, rezeptornegativen Tumoren mit hoher Proliferationsrate ab. Mittels multizentrischer, randomisierter prospektiver Studien konnte die sinnvolle Dauer der PC und auch die Gleichwertigkeit mit der adjuvanten Behandlung ermittelt werden. Durch Anwendung von Taxanen und bei entsprechender Tumorcharakteristik von Antikörpern in verschiedenen Kombinationen und Sequenzen ließen sich pathologisch komplette Remissionen (pCR) in bis zu 67 Prozent und darüber hinaus erzielen. Bescheiden erwiesen sich die Erfolge bei invasiv lobulären Tumoren. Gutes Ansprechen auf die PC und eine pCR erwiesen sich als Surrogatmarker für ein langes Überleben und eine hohe Heilungsquote trotz primär schlechter Ausgangslage. Eine PC kann Betroffenen grundsätzlich immer dann empfohlen werden, wenn von vornherein eine Chemotherapie indiziert ist.

Einleitung

In der Behandlung von bösartigen Mammatumoren, einer in den vergangenen Jahren mittels Microarray Techniken erkannten sehr heterogenen Gruppe von Karzinomen, hat sich aufgrund der breiten Möglichkeiten und der intensiven interdisziplinären Zusammenarbeit ein tiefgreifender Wandel vollzogen. War vor etwa 20 Jahren bis auf wenige Prozent die Operation der primäre Teil der Behandlung, so werden heutzutage bis zu 30 Prozent aller Betroffenen einer primären Chemo- oder Hormontherapie unterzogen. Während sich früher die Indikationen auf primär inoperable, fortgeschrittene Tumore und inflammatorische Karzinome beschränkten, kann heutzutage jeder Patientin, bei der eine postoperative Chemotherapie sicher indiziert bzw. ein brusterhaltendes Vorgehen primär unsicher ist und angestrebt wird, eine präoperative Behandlung angeboten und empfohlen werden.

Geschichtlicher Rückblick

An Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass nach nicht kurativer Operation eines Primärtumors eine Proliferationssteigerung in zurückgebliebenen Tumorzellen auftritt und diese nach vorausgehender präoperativer Chemotherapie verhindert werden kann (1). Damit konnte auch eine deutliche Verlängerung des Überlebens der Tiere erreicht werden. Nach der Goldie-Coldman-Hypothese (2) kommt es bei Zunahme der Zellpopulation durch spontane somatische Mutationen zur Entwicklung und Entstehung chemotherapieresistenter Zellvarianten. Es wird angenommen, dass durch eine frühzeitige neoadjuvante Chemotherapie die Proliferationssteigerung und die Entstehung therapieresistenter Zellen in möglichen zurück gelassenen Mikrometastasen verhindert werden kann. Aufgrund dieser Ergebnisse und Erfahrungen mit der präoperativen Chemotherapie bei Sarkomen, HNO-Tumoren und Ösophaguskarzinomen hoffte man auf gleiche oder ähnliche Wirkungsweisen auch beim Mammakarzinom.

Klinische Studien

Erste klinische Studien von G. Bonadonna, U. Veronesi und Mitarbeitern (3) mit unterschiedlichen Kombinationen von Zyclophosphamid, 5-Fluorouracil und Epirubicin ergaben klinische Ansprechraten von bis zu 97 Prozent, komplette pathologische Remissionen allerdings nur bei vier Prozent. In dieser Studie konnte bereits gezeigt werden, dass wenig differenzierte, hormonrezeptornegative Malignome am besten auf die voroperative Behandlung ansprechen. Durch diese Möglichkeit der präoperativen Tumorverkleinerung wurde auch der zu dieser Zeit entstandene Wandel zur brusterhaltenden Chirurgie unterstützt.

In der 1988 initiierten NASBP B-18-Studie, in der das Outcome der PC mit einer postoperativen adjuvanten Therapie verglichen wurde, zeigte sich kein signifikanter Unterschied in beiden Gruppen in Bezug auf Gesamtüberleben und krankheitsfreiem Überleben (4).

Insgesamt konnten zwölf Prozent (60 versus 67 %; p = .002) mehr brusterhaltende Operationen nach PC durchgeführt werden. Im weiteren Verlauf konnte in dieser und auch weiteren europäischen Studien demonstriert werden, dass Patientinnen mit einer cPR ein signifikant höheres Gesamt- und rezidivfreies Überleben aufwiesen als jene mit nur partieller Response. In einer Subgruppenanalyse profitierten prämenopausale Patientinnen eher von der pröoperativen Behandlung, postmenopausale eher von der adjuvanten Behandlung.

In einer Metaanalyse 2005 konnten Mauri und Mitarbeiter diese ersten Studienergebnisse bestätigen, je nach Chemotherapieregime, Tumorgröße und Tumorbiologie konnten komplette pathologische Remissionen bei vier bis 29 Prozent erreicht und brusterhaltende Operationen bei 28 bis 89 Prozent durchgeführt werden. Die komplette pathologische Remission (ypT0, ypTis, ypN0) erwies sich somit als ein Surrogatmarker für ein langes rezidivfreies Überleben. Allerdings wurden nach brusterhaltender Operation nach vorausgegangener Chemotherapie statistisch nicht signifikant vermehrt Lokalrezidive beobachtet, insbesondere bei Patientinnen, bei denen prätherapeutisch eine Mastektomie indiziert gewesen wäre.

In einer retrospektiven single-cohort-Studie konnte die Wiener Gruppe um F. Fitzal (7) aufzeigen, dass ein brusterhaltendes Verfahren nach zumindest partieller Tumorverkleinerung mit keinem erhöhten Lokalrezidivrisiko behaftet ist. Bei Patientinnen ohne gesicherten Nachweis eines Response auf die PC sollte eine Mastektomie zur lokalen Tumorkontrolle durchgeführt werden.

Nach Erlangung dieser Erkenntnisse richteten sich die weiteren Anstrengungen nach einer Erhöhung der cPR. Unter anderem stellten sich die Fragen, wie viele präoperative Chemotherapiezyklen sinnvoll und zumutbar sind, bzw. mit welchen Regimen eine möglichst hohe pathologische Remission zu erhalten ist. In den bis 2005 durchgeführten Studien fanden Taxane und Antikörper noch keine Anwendung.

Erhöhung der cPR-Rate durch Verlängerung der präoperativen Chemotherapie

In der von der ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer study Group) initiierten multizentrischen randomisierten prospektiven Studie 14 wurde bei prä- und postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinomen Stadien T1-T4c, N0,1; G1-3, Rezeptor und erb2 positiv und negativ geprüft, ob mit drei oder sechs Zyklen einer Chemotherapie mit Epirubicin und Docetaxel eine höher cPR erreicht werden kann. Fazit: Sechs Zyklen sind besser als drei!

Auch in dieser Studie zeigte sich, dass hormonrezeptornegative und erb2 positive Patientinnen eine 3,1-fach höhere, komplette pathologische Remission mit sechs gegenüber drei Zyklen aufwiesen.

Erhöhung der cPR-Rate durch Zugabe von Taxanen und weiteren Substanzen

Bei Anwendung von Taxanen in der neoadjuvanten Therapie konnten weitere Steigerungen der cPR erzielt werden:

Im National Surgical Breast and Bowel Project B-27 konnten cPR in 18,9 versus 9,6 Prozent (9) erreicht werden, die Aberdeen Group erzielte bei Einberechnung auch der ypTis Stadien pCR bis 30,8 Prozent (10).

Durch die Zugabe weiterer Substanzen konnte die cPR wie in der Studie 24 der ABCSG gezeigt, ebenfalls signifikant erhöht werden, allerdings war die Rate der Therapieabbrüche in der Gruppe mit zusätzlicher Gabe von Capecitabine mit 25 versus drei Prozent signifikant erhöht.

Eine weitere Verbesserung der Ergebnisse bei Patientinnen mit erb-2 positiven Karzinomen konnten Buzdar et al. (12) durch die Zugabe von Trastuzumab erreichen. In dieser randomisierten monozentrischen Studie betrug die pCR über 66 Prozent, ein Wert, der in Wiederholungsstudien bislang nicht erreicht werden konnte.

Verbesserte Patientenauswahl

In nächster Zukunft könnte mittels Genexpressionsanalysen eine weitere Verbesserung hinsichtlich der Indikation zur präoperativen Chemotherapie erzielt werden. M. Straver und Mitarbeiter (13) demonstrierten, dass bei Patientinnen mit einer „good-prognosis-signature“ praktisch keine komplette Remission zu erzielen ist, im Gegensatz zu jenen mit einer „poor-prognostic-signature“ in bis zu 20 Prozent.

Wie erwähnt, konnten insbesondere bei Triple-negativen Tumoren hohe Remissionsraten erreicht werden. Diese Tumoren weisen in der Mehrzahl der Fälle auch hohe Proliferationsraten und p-53-Mutationen auf. Basal-like Tumore zeichnen sich durch Defekte im DNA-Repair-Mechanismus aus, was eine erhöhte Sensitivität gegenüber platinhaltigen Regimen erwarten lässt, wie in einer Studie von G. Frasci et al. (14) mit einer cPR von 67 Prozent gezeigt wurde.

Signifikante Unterschiede im Ansprechen auf eine primäre Chemotherapie ergaben sich auch bei unterschiedlichen histologischen Typen. In einer retrospektiven Studie von C. Wenzel et al. (15) konnte bei invasiv lobulären Karzinomen bei nur drei Prozent, bei invasiv duktalen Tumoren in 20 Prozent eine cPR errreicht werden.

Neoadjuvante Hormontherapie

Voraussetzung für eine neoadjuvante Hormontherapie ist ein rezeptorpositiver Tumor; je höher der Rezeptorgehalt, ein umso besseres Ansprechen kann erwartet werden. In einer Metaanalyse erwiesen sich Aromatasehemmer bei postmenopausalen Frauen signifikant effektiver als Tamoxifen im Erreichen einer objektiven Response- und Brusterhaltungsrate: p = < 0.001 (16).

Chirurgische Aspekte nach präoperativer Chemo-/Hormontherapie

Zur Sicherung einer optimalen chirurgischen Therapie ist die prätherapeutische Vorstellung beim Chirurgen zur klinischen Begutachtung, Aufklärung der Patientin, Dokumentation und Markierung des tumortragenden Segmentes mittels Tatoo oder Clips unumgänglich. Bewährt hat sich eine laufende klinische und sonografische Kontrolle des Tumorverhaltens unter der Therapie sowie die Anfertigung einer neuerlichen MRI-Untersuchung nach dem vierten Chemotherapiezyklus, damit rechtzeitig im Tumorboard und mit der Patientin das vorgesehene Verfahren besprochen und zeitlich festgelegt werden kann.

Die operative Entfernung des Resttumors bzw. des ehemaligen Tumorbettes ist absolut indiziert. In bis zu 50 Prozent können auch bei kompletter klinischer und bildgebender Vollremission noch vitale Tumorreste aufgefunden werden (17). Die Lokalrezidivrate betrug bei alleiniger Radiatio nach PC ohne Operaton 21 Prozent, mit Operation zehn Prozent (18).

Die Indikation zu einem brusterhaltenden Verfahren ist demnach gegeben bei kompletter oder partieller Remission, wenn bei der Resektion in den neuen Tumorgrenzen auch ein gutes, akzeptables kosmetisches Ergebnis erwartet werden kann.

Eine Ablatio mammae ist angezeigt bei fehlender klinischer Remission, anhaltendem Missverhältnis von Tumorgröße zu Brustgröße, bei ausgedehnten Mikroverkalkungen, bei multifokalem bzw. multizentrischem und bei progressivem Tumorwachstum sowie bei prätherapeutisch inflammatorischem Karzinom.

Schlussfolgerungen

Gewonnene Erkenntnisse von der Anwendung der neoadjuvanten Therapie

  • Präoperative Chemotherapie im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie: Keine Unterschiede im Gesamtüberleben, krankheitsfreien Überleben, keine erhöhte lokoregionäre Rezidive bei adäquater zusätzlicher chirurgischer Therapie.
  • cPR: Ein Surrogatparameter für verlängertes rezidivfreies und Gesamtüberleben.
  • Rezeptornegative Tumore mit hohem Proliferationsindex (Ki67 > 15 %) sprechen besser auf Chemotherapie, hormonrezeptorpositive auf neoadjuvante Hormontherapie an.
  • Hohe Ansprechraten bei erb2-positiven, rezeptornegativen Tumoren in Kombination mit Trastuzumab (ABCSG 24, Buzdar et al).
  • 6 Zyklen präoperativ sind besser als nur 3 Zyklen (ABCSG Studie 14).
  • Invasiv lobuläre Karzinome zeigen die geringste Ansprechrate (3 %).
  • Ausmaß der klinischen Remission: Wichtiges Kriterium für die Wahl des Operationsverfahrens (brusterhaltende OP – Mastektomie).

Empfehlungen zur präoperativen Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom

  • Prinzipiell indiziert, wenn eine postoperative Chemotherapie sicher indiziert ist.
  • Bei Indikation zur Mastektomie, wenn brusterhaltendes Verfahren gewünscht und angestrebt wird.
  • Resektion in neuen Tumorgrenzen, wenn dadurch eine R0 Resektion erreicht werden kann.
  • Chemotherapieprotokolle sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten, bei erb2 positiven Patientinnen Trastuzumab.
  • Primäre Hormontherapie: Eine Option für postmenopausale Frauen mit hohem positivem Rezeptorgehalt.

1 Gunduz N et al. Cancer Res 1979

2 Cancer Treat Res. 1979

3 Bonadonna G, Veronesi U et al. J Nat Cancer nst 1990

4 Wolmark N et al. J Nat Cancer Inst Monographs Nr.30, 2001

5 Journal National Cancer Institute. Nr. 30, 2001

6 Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Br J Surg 2007

7 Fitzal F. Breast Cancer Res Treat 2011

8 Steger G et al. JCO 2007, No 15.:2012-2018

9 Bear HD et al. J Clin Oncol 2003

10 Smith IC et al. J Clin Oncol 2002

11 Steger G et al. ASCO 2010

12 Buzdar AU et al. J Clin Oncol 2005

13 Straver M et al. Breast Canceer Res Treat 2009

14 Frasci G et al. Ann Oncol 2009

15 Wenzel et al. Breast Cancer Res Treat 2006

16 Seo JH et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009

17 Kuerer et al. Am J Surg 2001

18 Ring et al. J Clin. Oncol 2003

Tabelle 1 Neoadjuvante Chemotherapie bei operablem Brustkrebs (6)
 Neoadjuvant (Anzahl Ereignisse)Adjuvant (Anzahl Ereignisse)Hazard Ratiop-Wert
Gesamtüberlebensrate 563 von 2304 576 von 2316 0.98 (0.68, 1.16) 0.67
Lokoregionales Wiederauftreten 114 von 1389 (8.2%) 111 von 1868 (5.9%) 1.13 (0.88, 1.46) 0.35
Mastektomierate 878 von 2422 (36.3%) 1517 von 2870 (52.9%) 0.71 (0.67, 0.75) <0.001
Tabelle 2 Ansprechrate auf primäre Chemotherapie
 Hohe AnsprechrateNiedrige Ansprechrate
Invasiv duktale Karzinome +  
Invasiv lobuläre Karzinome   +
Triple negative Tumore +  
Hormonrezeptor positive Tumore   +
Hormonrezeptor negative Tumore +  
Ki67 >15 % +  
Mammaprint: Good prognosis signature; Poor prognosis signature -; + +; -

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben