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Foto: CeMM/Leitner
Prof. Dr. Veronika Sexl (Vetmeduni Vienna) und Prof. Dr. Giulio Superti-Furga (CeMM).
 
Onkologie 18. Februar 2012

Wirkungslose Therapie hilft Leukämie verstehen

Anders als erwartet, ist die JAK2-Kinase am Krankheitsgeschehen einer chronisch myeloischen Leukämie nicht entscheidend beteiligt.

Auf der Suche nach einem Medikament zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) stießen Forscher auf wegweisende Erkenntnisse über den Krankheitsmechanismus. Die weitere Forschung sollte sich demnach auf die Entwicklung von STAT5-Inhibitoren konzentrieren.

 

Die meisten Patienten, die unter CML leiden, sprechen auf die Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern gut an. Mit der Zeit kann es jedoch passieren, dass die Patienten auf den Wirkstoff nicht mehr reagieren.

Auf der Suche nach Behandlungsalternativen wurde ein Enzym untersucht, von dem vermutet wird, dass es an einer anderen Stelle des CML-Krebsgeschehens angreift als Tyrosinkinasehemmer: die JAK2-Kinase. Diese aktiviert in gesunden weißen Blutzellen das STAT5-Protein, ein Schlüsselfaktor der Leukämie-Entstehung. Man hoffte, durch die Hemmung von JAK2 das STAT5 gezielt ausschalten zu können und so das Leukämiegeschehen zu stoppen. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Veronika Sexl (Vetmeduni Wien) und Prof. Dr. Giulio Superti-Furga (CeMM) untersuchte die Wirkung dieses neuen Therapieansatzes.

Die neuen Medikamente gegen diese Form von Blutkrebs erwiesen sich jedoch als wirkungslos. Die Forscher gewannen aber neue und unerwartete Erkenntnisse darüber, wie Leukämiezellen ihre Signalnetzwerke verändern. Was genau passiert, wenn JAK2 in CML-Zellen deaktiviert wird, war nämlich unklar. Die Forscher fanden nun eine Erklärung dafür: Ihre Untersuchungen mit transgenen Mausmodellen ergaben, dass die JAK2-Kinase am CML-Krebsgeschehen gar nicht entscheidend beteiligt ist. Folglich kann das Hemmen von JAK2 gar keinen Behandlungseffekt zeigen. „Das bedeutet, dass bei CML die normalen Signalwege offenbar umgeleitet werden“, erklärt Sexl. „Die Aktivität von STAT5 wird nicht mehr über JAK2 gesteuert, sondern gerät unter die direkte Kontrolle des für das Krebsgeschehen verantwortlichen fehlerhaften Gens.“ Superti-Furga ergänzt: „Diese Ergebnisse schaffen eine mögliche neue Ausgangsbasis für die Forschung zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei therapieresistenten CML-Patienten. Die sollte sich nun auf STAT5 selbst konzentrieren.“

 

Hantschel, O. et al.: BCR-ABL uncouples canonical JAK2-STAT5 signaling in chronic myeloid leukemia. Nature Chemical Biology 2012; doi:10.1038/nchembio.775

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