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Abb. 1: Operationspräparat nach Hemikolektomie links in „No touch“-Technik und systematischer Lymphonodektomie bei Sigmakarzinom, T) mit Kompresse abgedeckter Tumor, L) Ligatur vor und hinter dem Tumor; gelbe Pfeile: zentrale Ligatur von A. u. V. mesente
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Abb. 2: Resektionsgrenzen bei Kolonresektionen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation: a) Sitz des Tumors im Colon ascendens: Hemikolektomie rechts, b) Sitz des Tumors im Bereich der rechten Kolonflexur: erweiterte Hemikolektomie rechts, c) Sitz des Tumors im Bereich des Colon transversum: Transversumresektion, d) Sitz des Tumors im Bereich der linken Kolonflexur: erweiterte Hemikolektomie links, e) Sitz des Tumors im Colon descendens: Hemikolektomie links, f) Sitz des Tumors im Bereich des Colon sigmoideum: Sigmaresektion

 
Onkologie 29. Juni 2011

Kolonkarzinom

Die Sicht der Chirurgie

Das Karzinom des Dick- und Mastdarms (kolorektales Karzinom) ist in Deutschland und Österreich die zweithäufigste Manifestation einer malignen Erkrankung. Derzeit erkrankt etwa jeder 20. Mitbürger mit steigender Inzidenz und zunehmendem Alter. Die Behandlungsstrategie und Prognose ist beim Kolonkarzinom different zu der des Rektumkarzinoms. Bei standardisierter Behandlung ist die stadienabhängige Heilungsmöglichkeit beim Kolonkarzinom günstiger als beim Rektumkarzinom.

Epidemiologie

Nach der aktuellen Statistik des Robert-Koch-Instituts (2006) ist Darmkrebs mittlerweile für beide Geschlechter die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen wird für Männer und Frauen jeweils auf etwas über 35.000 geschätzt. Deutschland steht in Europa an der Spitze der jährlichen altersstandardisierten Neuerkrankungsraten. Männer erkranken im Mittel mit 69 und Frauen mit 75 Jahren – also vergleichsweise spät. Darmkrebs ist darüber hinaus sowohl für Frauen als auch Männer die zweithäufigste Krebstodesursache. Allerdings nehmen im Kontrast zur Inzidenz die Sterberaten für beide Geschlechter seit Mitte der 1970er Jahre stetig ab. Die relative 5-Jahresüberlebensrate (JÜR) liegt für Männer und Frauen um 55 Prozent.

In Österreich lag die Inzidenz des Kolonkarzinoms im Jahre 2002 altersstandardisiert für Männer bei 25,6 pro 100.000 und für Frauen bei 16,4 pro 100.000. 2004 verstarben 1.622 Österreicher an einem Kolonkarzinom. Dabei betrug die altersstandardisierte Todesrate pro 100.000 bei Männern 21,1 und bei Frauen 18,6. Epidemiologischen Studien zufolge beeinflussen regional unterschiedliche Ernährungsgewohnheiten (präventiv: Obst, Gemüse, faserreich, keine Überernährung, wenig tierisches Fett, wenig rotes Fleisch, „mediterrane Kost“) und Unterschiede in der körperlichen Aktivität (präventiv: viel sportliche Aktivität) die Krebsentstehung.

Im Gegensatz zu diesen epidemiologischen Beobachtungen sind groß angelegte ernährungsorientierte Präventionsstudien zur Polypen- und damit potenziellen Karzinomprävention leider negativ verlaufen. Auch der aus Kohortenstudien angenommene Präventiveffekt von Aspirin konnte in der Physicians’ Health Study bei randomisiertem Design (Aspirin vs. Placebo) nicht nachgewiesen werden. Immerhin konnte aber bei Risikogruppen die Polypenentstehung, Phase-III-Präventionsstudien und Interventionsstudien zufolge, medikamentös mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Aspirin bei kurativ operierten Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinomen bzw. Patienten mit entfernten Adenomen reduziert werden.

Auch bei FAP-Patienten konnte die Polypenentstehung mit Sulindac bzw. COX-2-Inhibitoren signifikant vermindert werden. Während gegenwärtig also keine breit wirksamen Möglichkeiten zur Primärprävention bestehen, wird von einer konsequent durchgeführten Sekundärprävention wie z. B. dem Koloskopiescreening eine deutliche Reduktion der Krebsinzidenz innerhalb der nächsten zehn Jahre (bis zu 60 %) erwartet. Derzeit ist dies mit einem jährlichen Hämocculttest laut der Minnesota Colon Cancer Control Study nur zu 20 Prozent möglich.

Karzinogenese

Die formale pathogenetische Grundlage für die Entwicklung von Kolonkarzinomen stellt die sog. „intraepitheliale Neoplasie“ (früherer Begriff: Dysplasie) der Dickdarmschleimhaut dar. Diese ist als eindeutige Neoplasie ohne Vorliegen eines invasiven Wachstums definiert. Die intraepitheliale Neoplasie ist histologisch durch zelluläre Atypie, abweichende Differenzierung und gestörte epitheliale Architektur gekennzeichnet. In der Mehrzahl der Fälle entwickelt sich das Kolonkarzinom in der so genannten „Adenom-Karzinom-Sequenz“ in einem kontinuierlichen Übergang von intraepithelialer Neoplasie (Dysplasie) in einem Adenom über zunehmenden Neoplasieschweregrad bis hin zum infiltrativen Karzinom. Hauptsächlich sind intraepitheliale Neoplasien in Adenomen, und zwar vorwiegend in polypoiden Adenomen, vorhanden. Dementsprechend entstehen die meisten bösartigen Darmtumoren im Laufe von acht bis 15 Jahren aus zunächst kleinen, gutartigen adenomatösen Polypen. Werden diese Polypen frühzeitig erkannt und entfernt, liegt hierin ein wichtiger karzinompräventiver Ansatz.

Es bestehen bereits sehr detaillierte Vorstellungen zu den molekulargenetischen und -biologischen Veränderungen und kaskadenförmigen Abläufen, die auf zellulärer Ebene den Weg vom Adenom zum infiltrierenden und metastasierenden Karzinom bestimmen. Hierzu zählen chromosomale Deletionen (z. B. DCC), Mutationen (z. B. p53) und CPG-Island-Hypermethylationen durch Abschalten von Promotern von Tumorsuppressorgenen (z. B. Mismatch-Repair-Genen). Diese Modelle repräsentieren jedoch noch keine Gesetzmäßigkeiten, die eine wirksame Primärprävention oder gezielte molekularbiologisch basierte Therapie erlauben könnten. Zudem sind die wesentlichen Ursachen der kausalen Karzinogenese nicht systembiologisch geklärt.

Diagnostik

Primärdiagnostik

Derzeit werden diese Tumore meist noch aufgrund von Symptomen und daher in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, sodass der Anteil früh detektierter Karzinome meist noch unter 20 Prozent liegt. Für die Therapieplanung ist diagnostisch die topographische Lokalisation des Primärtumors im Kolon mit Ausschluss eines kolorektalen Zweitmalignoms oder von Adenomen im Kolon bzw. Rektum sowie der Ausschluss bzw. Nachweis von Fernmetastasen bedeutsam. Eine mögliche familiäre Belastung muss anamnestisch eruiert werden. Als Untersuchungsmethoden sind die Koloskopie, die abdominale Sonographie und Röntgenaufnahmen des Thorax in zwei Ebenen standardmäßig durchzuführen. Der generelle Einsatz von Schnittbildverfahren (CT, MRT), v. a. aber nuklearmedizinischer Methoden (PET) tragen derzeit (auch ökonomisch betrachtet) noch nicht zur Verbesserung des präoperativen Stagings bei. Die Endosonographie bei Kolonkarzinomen kann die Entscheidung zur minimal invasiven/laparoskopischen vs. offenen Chirurgie beeinflussen.

Staging

Die klinische bzw. histopathologische Tumorklassifikation beim Kolonkarzinom erfolgt nach dem TNM System und ermöglicht die Studiengruppierung (Tab. 1). Obligatorische apparative Untersuchungen sind die Koloskopie mit Biopsie. Bei hochgradig stenosierenden, nicht passierbaren Tumoren muss in jedem Fall der gesamte Darm intraoperativ palpatorisch und innerhalb von drei Monaten postoperativ definitiv koloskopisch abgeklärt werden. Die Möglichkeit, beim Kolonkarzinom die Tumorinfiltrationstiefe und den lymphnodalen Status präoperativ zu bestimmen, ist mit bildgebenden Verfahren bisher nur beschränkt möglich. Hierzu am besten geeignet ist derzeit die Endosonographie. Die Untersuchungstechnik ist jedoch aufwändig, nicht generell verfügbar, untersucherabhängig und damit in ihrer Aussage limitiert.

Zum Ausschluss von Fernmetastasen sind die abdominale Sonographie und ein Thoraxröntgen in zwei Ebenen stets indiziert. Eine Spiral-CT-Untersuchung des Abdomen (alternativ MRT) sollte bei unklarem sonographischen Befund bzw. eine Spiral-CT-Untersuchung des Thorax bei Verdacht auf Lungenmetastasen durchgeführt werden. Die präoperative Diagnostik indiziert ggf. auch die Zystoskopie bei Verdacht auf Harnblaseninfiltration oder eine gynäkologische Untersuchung bei Verdacht auf Infiltration von Uterus und/oder Adnexen. Die präoperative Bestimmung von CEA, CA 19-9 im Serum ist als Ausgangswert und damit Verlaufsparameter zur Radikalität der Tumorresektion für die weitere Nachsorge sinnvoll.

Zum klinischen Staging gehört auch die exakte chirurgische Beschreibung des Abdominalsitus mit Ausschluss von Fernmetastasen in den parenchymatösen Organen, v. a. in der Leber (ggf. intraoperative Sonographie). Die Wertigkeit der Wächterlymphknoten-Biopsie (Sentinel-Node-Biopsy (SLNB)) wird beim Kolonkarzinom derzeit evaluiert und kann in Zukunft möglicherweise zur Verbesserung des Stagings und der Prognoseeinschätzung beitragen.

Risikoevaluation

Adenome stellen etwa 90 Prozent der präkanzerösen Läsionen des Kolonkarzinoms (wie auch des Rektumkarzinoms) dar. Werden sie nicht rechtzeitig entfernt, können Adenome direkt in Kolonkarzinome übergehen („Adenom-Karzinom-Sequenz“). Adenome können sowohl solitär als auch multipel vorkommen. Vom makroskopischen Erscheinungsbild treten sie gestielt, tailliert oder sessil auf. Mikroskopisch werden tubuläre, tubulovillöse und villöse Adenome unterschieden. Das Entartungsrisiko kolorektaler Adenome steigt direkt mit der Adenomgröße und ist abhängig vom histologischen Typ (am niedrigsten beim tubulären, am höchsten beim villösen Adenom) sowie dem Schweregrad der intraepithelialen Neoplasie. Tubuläre Adenome mit Durchmessern unter einem Zentimeter weisen z. B. eine Karzinomhäufigkeit von unter einem Prozent auf. Gleich große villöse Adenome zeigen bereits eine Entartungsfrequenz von zehn Prozent. Über zwei Zentimeter große tubuläre Adenome entarten etwa in 35 Prozent der Fälle, villöse Adenome von gleicher Größe bereits in über 50 Prozent. Darum sollten alle polypoiden Adenome des Kolorektums entfernt werden, wobei die endoskopische Polypenabtragung die Methode der Wahl darstellt.

Im Hinblick auf die Risikoevaluation sind die hereditären kolorektalen Karzinome von besonderer Wichtigkeit. Bei der Familiären Adenomatösen Polypose (FAP) liegt eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung vor, für deren Entstehung die Mutation eines Suppressorgens (APC-Gen) verantwortlich ist. Menschen mit einer Keimbahnmutation in einem der APC-Allele auf dem Chromosom 5q21 entwickeln multiple kolorektale Adenome. Bei der FAP treten meist mehr als 100 Adenome im Bereich des Kolorektums auf. Des Weiteren können bei dieser Erkrankung Adenome auch im Duodenum, periampullär und im Ileum auftreten. Nicht mit den Schleimhautadenomen verwechselt werden dürfen die ebenfalls FAP-pathognomonischen Drüsenkörperzysten des Magens. Je höher die Polypendichte, umso früher manifestieren sich die Karzinome.

Durchschnittlich treten Adenome im Rahmen der FAP meist nach der Pubertät, besonders um das 30. Lebensjahr auf. Die Entwicklung zum invasiven Karzinom erfolgt meist um das 40. Lebensjahr. Neben den kolorektalen Veränderungen kann die FAP auch mit außerhalb des Kolons lokalisierten Manifestationen kombiniert sein. Das zusätzliche Auftreten von multiplen Osteomen im Schädel- bzw. Mandibulabereich, das Auftreten multipler Epidermiszysten sowie von Hautlipomen und -fibromen wird als Gardner-Syndrom beschrieben. Das gleichzeitige Auftreten von Tumoren des Zentralnervensystems wird als Turcot-Syndrom bezeichnet. Nach derzeitiger Kenntnis entfallen etwa fünf bis acht Prozent der kolorektalen Karzinome auf das sog. Hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC)-Syndrom. Hierbei findet sich molekulargenetisch eine sog. Mikrosatelliteninstabilität, die als Folge mutierter Mismatch-Repair-(MMR)-Gene (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6) erklärt wird. Die durch Mutation inaktivierten MMR-Gene sind nicht mehr in der Lage, fehlerhaft replizierte DNA zu reparieren, und bedingen die Akkumulation von Genmutationen, die u. a. die Zellproliferation direkt beeinflussen können.

Bei Patienten mit MMR-Gen-Defekten treten neben dem Kolonkarzinom auch häufig extrakolische Tumoren wie z. B. Endometrium-, Ovarial- oder auch Ureter-Karzinome, auf.

Die Diagnose des HNPCC erfolgt durch Familienanamnese (Amsterdam-Kriterien, Bethesda-Kriterien) sowie eine molekulargenetische Absicherung. Ursache für die Karzinomentwicklung bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist der mit dem chronisch-rezidivierenden Verlauf verbundene ständige Wechsel zwischen Schädigung, Untergang und Regeneration des Epithels. Auf diesem Boden entwickelt sich nach entsprechender Zeit wahrscheinlich auch über den Weg der intraepithelialen Neoplasie (Dysplasie) das Karzinom. Nach älteren Literaturangaben liegt die Karzinomhäufgkeit bei Colitis ulcerosa bei etwa drei Prozent. Heute wird das Entartungsrisiko unter Berücksichtigung der Ausdehnung und Dauer der Erkrankung, des Manifestationsalters sowie der im Rahmen der endoskopischen Verlaufskontrolle verifizierten Dysplasie differenzierter beurteilt. Bei Befall des gesamten Kolorektums mit schwerer Colitis ulcerosa ist nach etwa sieben bis zehn Jahren mit einem etwa 15 prozentig erhöhten Karzinomrisiko zu rechnen. Jährliche kolonoskopische Kontrollen mit multiplen Biopsien möglichst in der Remissionsphase sind empfehlenswert, um rechtzeitig vor der Entstehung eines Karzinoms reagieren zu können. Die Biopsien sollen dabei aus allen makroskopisch auffälligen Läsionen, wie z. B. Plaques, knotig verdickten oder zottigen Arealen, ungewöhnlichen Polypen und Stenosen, sowie auch aus flachen Schleimhautarealen in Form von Stufenbiopsien mit Abständen von jeweils etwa zehn Zentimetern entnommen werden.

Andere entzündliche Erkrankungen des Kolons, wie z. B. der Morbus Crohn, zeigen im allgemeinen eine geringe Tendenz zur Ausbildung von intraepithelialen Neoplasien (Dysplasien) und damit auch ein sehr viel geringeres Entartungsrisiko.

Vorbehandlung (Neoadjuvante Therapie)

Es gibt bisher keine Studien, die die Wirksamkeit einer präoperativen (neoadjuvanten) Chemo- oder Strahlentherapie beim Kolonkarzinom nachgewiesen haben. Eine tumorspezifische Vorbehandlung bei resektablen Kolonkarzinomen ist somit weder indiziert noch notwendig. Das Überleben nach kurativer Operation sinkt mit zunehmendem UICC-Stadium. Der Chirurg ist weitgehend unabhängig vom Stadium ein wichtiger prognostischer Faktor. Die Behandlungsresultate variieren allerdings interindividuell, interinstitutionell und international teilweise sehr stark.

Präoperative Vorbereitung

Allgemeine Vorbereitung vor Kolonkarzinomoperationen

Zur allgemeinen präoperativen Vorbereitung gehört die Verabreichung von Blutkonserven zum Ausgleich von tumorbedingten Blutungsanämien (v. a. Tumoren des rechtsseitigen Hemikolons). Unbedingt sollte ein Ausgleich einer Mangelernährung bei Patienten mit reduziertem Ernährungszustand (Hypoproteinämie, Hypalbuminämie), ggf. durch präoperative parenterale Ernährung für wenigstens zehn Tage, erfolgen. Dadurch lässt sich das operative Risiko dieser Patienten wahrscheinlich vermindern.

Darmvorbereitung

Trotz Fehlens evidenzbasierter Daten wird in der Elektivchiurgie des Kolonkarzinoms die mechanische Reinigung des Darmes mittels peroraler Lavage am Vortag der Operation immer noch an den meisten Abteilungen durchgeführt. Dabei kann zur Säuberung des Darmes z. B. eine saline Lavage verwendet werden. Ab Mittag werden am Vortag der Operation nur mehr flüssige Mahlzeiten, wie z. B. klare Suppe und reichlich Flüssigkeit, verabreicht. Dieses Vorgehen steht in Widerspruch zu randomisierten Studien, welche ein solches Vorgehen in der kolorektalen Chirurgie nicht stützen. Es bleibt bei diesen Studien allerdings offen, inwieweit die auch unter Einschluss nicht-onkologischer Erkrankungen erzielten Ergebnisse ohne weiteres auf onkologisch-chirurgische Eingriffe übertragbar sind.

Das Vorgehen der orthograden Darmspülung verbietet sich aber ohnehin bei Patienten mit subtotal oder völlig stenosierenden Tumoren. Primär muss somit ein Ileus bzw. eine Ileussituation ausgeschlossen werden. Bei manifestem Ileus aufgrund eines lumenverschließenden Tumors kann u. U. eine Notoperation vermieden werden. Ist ein Notfalleingriff nicht zu umgehen, so können mittels „On-table-Lavage“ intraoperativ eine Reinigung des Kolons und damit die Konditionen zur Durchführung einer primären Anastomose optimiert werden.

Perioperative Antibiotikaprophylaxe

Die prophylaktische Antibiose hat in der Therapie des Kolonkarzinoms ihren unbestrittenen Stellenwert. In der Regel wird ein Cephalosporin der 2. Generation, ggf. in Kombination mit einem Nitroimidazolpräparat, im Rahmen der Narkoseeinleitung verabreicht.

Patientenlagerung

Bei Eingriffen am Kolon wird der Patient im allgemeinen in leicht überstreckter Rückenlage gelagert. Bei im Sigma bzw. im linksseitigen Kolon lokalisierten Karzinomen, deren Operation eventuell eine kolorektale Anastomose nötig macht, erfolgt die sog. Lloyd-Davis-Lagerung. Diese ermöglicht einen Wechsel zwischen Steinschnitt und gestreckter Rückenlage.

Operative Strategie

Die chirurgische Therapie zielt auf die Entfernung des Primärtumors mit dreidimensionalem Sicherheitsabstand sowie auf die Entfernung potenziell befallener regionärer Lymphknoten im Lymphabflussgebiet (und bei makroskopischem Befall darüber hinaus, sofern eine R0-Situation erzielt werden kann). Als Minimum sollten mindestens zwölf Lymphknoten entfernt sein. Da dem apikalen Lymphknoten keine unabhängige prognostische Bedeutung zukommt, wird dessen Befall in der neuen UICC-Klassifikation nicht mehr gesondert ausgewiesen (Tab. 1).

Ein ausreichender longitudinaler Sicherheitsabstand kann beim Kolon in der Regel problemlos mittels Hemikolektomie eingehalten werden (Abb. 1). Landmarken für die operative Strategie sind die Kolonflexuren und der rektosigmoidale Übergang (Abb. 2). Bei organüberschreitendem Wachstum muss die En-bloc-Resektion/Teilresektion infiltrierter Strukturen (Nierenfettkapsel, Ureter, Gallenblase/Leber, Pankreas, Magen, Blasendach, Dünndarm, Rektum, Adnexe, etc.) erfolgen. Nur in Ausnahmefällen, wie z. B. bei nicht kurativ behandelbarer synchroner Metastasierung mit einer Lebenserwartung unter zwölf Monaten oder bei höchst kritischen Notfalloperationen, ist unter Verzicht auf das Standardverfahren eine limitierte Resektion (Segmentresektion) vertretbar. Ergibt die histologische Untersuchung eines endoskopisch entfernten Polypen ein Adenom mit pT1-Karzinom, kann auf eine onkologische Nachresektion verzichtet werden, wenn es sich um eine Low-risk-Situation (G1-2-Karzinom ohne Lymphangiosis) bei histologisch karzinomfreier Polypenbasis (R0) handelt.

Laparoskopische Kolonresektion beim Karzinom

Der definitive Stellenwert der laparoskopischen Kolonresektion beim Karzinom ist derzeit nicht abschließend geklärt. Verschiedene randomisierte Studien, welche dieses Verfahren mit dem konventionellen offenen Vorgehen verglichen haben, kamen zu durchaus widersprüchlichen Ergebnissen.

Prinzipiell ist in erfahrenen Händen bei frühen (kleinen) Karzinomen – soweit diese im Colon sigmoideum oder ascendens lokalisiert sind – eine laparoskopische Karzinom-Operation mit dem gleichen onkologisch-chirurgischen Standard (u. a. Resektionsgrenzen, Anzahl entfernter Lymphknoten) wie bei der offenen, klassischen Technik möglich. Ein Vorteil für den Patienten ergibt sich beim laparoskopischen Vorgehen aus einer etwas kürzeren Hospitalisierung, einem geringeren Analgetikabedarf in den ersten drei postoperativen Tagen sowie einer schnelleren Mobilisation und Aktivierung der Darmperistaltik sowie damit verbundenem früheren oralen Kostaufbau. Bei konsequenter Verfolgung eines „Fast-Track-Konzeptes“ können aber auch in der „offenen Chirurgie“ mit der „laparoskopischen Chirurgie“ vergleichbare Kurzzeitergebnisse erreicht werden.

Offen bleiben vor allem derzeit noch die onkologischen Langzeitergebnisse laparoskopischer Kolonkarzinom-Chirurgie bezüglich Lokalrezidivraten sowie rezidivfreier und Gesamtüberlebenszeit der Patienten. In diesem Zusammenhang herauszustellen sind die kürzlich publizierten 3-Jahres-Ergebnisse der CLASSIC-Studie. Im randomisierten 2 : 1-Vergleich von laparoskopischer und konventioneller kolorektaler Karzinomchirurgie konnte bisher kein Vorteil des laparoskopischen Verfahrens bezüglich der Kurz- und Langzeitergebnisse im Vergleich zum konventionellen Vorgehen gefunden werden. Bei der Bewertung der Resultate muss dabei auch die jeweils getroffene Selektion der Patienten mit bedacht werden.

Bei der Abwägung laparoskopischer und offener Verfahren in der chirurgischen Therapie des Kolonkarzinoms bleibt aber auch zu berücksichtigen, dass bei Notwendigkeit einer Konversion zur offenen Chirurgie (2–33 % der laparoskopischen Eingriffe) die Komplikationsraten höher und die onkologischen Langzeitergebnisse ungünstiger sind. Derzeit werden in Deutschland etwa zwei Prozent aller Kolonkarzinompatienten laparoskopisch operiert. In Österreich wurden im Jahre 2005 an 36 von 126 im Rahmen einer ACO/ASSO-Erhebung befragten Krankenhäusern laparoskopische Operationen bei Patienten mit Dickdarmkarzinom durchgeführt.

Da der onkologische Stellenwert und der Einfluss der Lernkurve auf die laparoskopischen Techniken in der derzeit bestehenden breiten Versorgung des Kolonkarzinoms noch nicht gesichert sind, sollten laparoskopische Kolonresektionen nach den aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften nur an Zentren mit entsprechender Erfahrung (mehr als 20 laparoskopische Kolonkarzinom-Operationen pro Jahr) in dieser Technik, am günstigsten unter Studienbedingungen, vorgenommen werden. Als Ausschlusskriterien für das laparoskopische Vorgehen beim Kolonkarzinom sind der klinische Verdacht auf Vorliegen eines T4-Tumors bzw. eines Tumordurchmessers größer als acht Zentimeter, ausgedehnte intraabdominelle Verwachsungen sowie schwere kardiopulmonale Erkrankungen anzusehen.

Komplikationsmanagement

In der Chirurgie von Kolonkarzinompatienten hängen die Raten intra- und postoperativer Komplikationen von der Akuität des Eingriffs und dem Risikoprofil des Patienten ab. Die Frequenz der Morbidität und Mortalität wird auch geprägt durch die Erfahrung des Chirurgen und die Infrastruktur der Klinik. Fallzahlen können dabei eine Rolle spielen, wobei deren Bedeutung und Höhe, auch hinsichtlich der Qualität der onkologischen Langzeitergebnisse, noch als unabhängiger Einflussfaktor abgesichert werden müssen. In einer monozentrischen prospektiven Dokumentation an 1.098 Kolonkarzinompatienten lag die Gesamtkomplikationsrate bei 14 Prozent, die Hospital-Mortalität bei einem Prozent. Lokale/chirurgische Komplikationen traten bei 3,4 Prozent, allgemeine/systemische bei zehn Prozent der Patienten auf.

In der Deutschen Multizentrischen Qualitätssicherungsstudie mit 2.264 prospektiv dokumentierten Kolonkarzinomoperationen lagen die Gesamtmorbidität bei 39 Prozent, die Mortalität bei 6,2 Prozent, die spezifisch/chirurgische postoperative Komplikationsrate bei 22 Prozent, und allgemeine postoperative Komplikationen traten bei 27 Prozent auf. Dokumentiert wurden auch die intraoperativen Komplikationen, die bei sechs Prozent der Eingriffe verzeichnet wurden. Zu den intraoperativen chirurgisch induzierten Problemen zählten die iatrogene Tumorperforation, die Transfusionsnotwendigkeit von mehr als zwei Erythrozytenkonzentraten, Läsionen von Harnblase, Ureter, Urethra oder Milz, Verletzung von Nachbarorganen oder der inneren Genitale und die Komplikationen, die durch den laparoskopischen Zugang entstehen können.

Durch konsequentes perioperatives anästhesiologisch-chirurgisches Management mit Minimierung von Patienten mit präoperativer Darmlavage (v. a. bei rechter Hemikolektomie selten notwendig), Einsatz von Periduralkathetern mit konsequenter postoperativer Analgesie, sparsamer und genau kontrollierter Flüssigkeitssubstitution, früher möglichst direkt postoperativer Extubation, Frühmobilisation und früher Ernährung der Patienten, Darmstimulation etc. verringern sich die kardiopulmonalen Probleme. Empfehlenswert ist die kurzzeitige (1–2 Tage) postoperative Überwachung auf einer Intermediate Care-Einheit. Dort können die nicht seltenen Rhythmusstörungen oder pulmonale Beeinträchtigungen rechtzeitig erkannt und behandelt oder mit intensiver Atemgymnastik vermieden werden.

Selbstverständlich sollten Hochrisikopatienten postoperativ auf die Intensivstation verlegt werden. In der Elektivchirurgie bei Koloneingriffen wurde gezeigt, dass die perioperative Antibiotikaprophylaxe die Komplikationsraten senkt, dass die Handnaht hinsichtlich des Auftretens von Anastomosestrikturen der Klammernaht überlegen ist und dass weder die Netzaugmentationsplastik oder die abdominale Drainageneinlage gesichert zur Senkung operativer Komplikationsraten beitragen.

Nachbehandlung

Signifikante Steigerungen der 5-JÜR durch eine tumorspezifische Nachbehandlung sind insbesondere für das UICC-Stadium III erreicht worden. Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach Tumorresektion ist die pathohistologische Stadienklassifizierung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status. pN0 soll nur diagnostiziert werden, wenn mindestens zwölf regionäre Lymphknoten untersucht wurden und metastasenfrei waren. Für Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium I oder nach R0-Resektion von Fernmetastasen ist eine adjuvante Therapie außerhalb von Studien nicht indiziert. Die Wertigkeit einer adjuvanten Therapie im Stadium II wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Im Stadium UICC II B (T4N0M0) wird die adjuvante Therapie empfohlen, bei Tumoren im Stadium UICC II A (T3N0M0) scheint nur die Subgruppe von Patienten von einer adjuvanten Chemotherapie zu profitieren, welche notfallmäßig bei Obstruktion/Ileus operiert wurden. Bei Patienten im Stadium III führt eine adjuvante Chemotherapie zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil. Die Indikation zur adjuvanten Therapie muss unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Alter gewissenhaft abgewogen werden. Das Alter der Patienten ist kein prinzipielles Ausschlusskriterium für die adjuvante Chemotherapie, da alte Patienten ebenso von der Nachbehandlung profitieren.

Als Behandlungsregime wird derzeit v. a. das FOLFOX-Regime favorisiert. Alternativ, z. B. bei Kontraindikationen oder auf Wunsch des Patienten, kommen die 5-FU + Folinsäure-i. v.-Infusionstherapie (z. B. AIO-Schema) oder die orale Therapie mit Capecitabin in Frage. Die früher meist durchgeführte Bolusinfusion mit 5-FU + Folinsäure (z. B. Mayo-Schema) wird wegen der höheren Toxizität nicht mehr empfohlen. Die Empfehlungen zur Therapieindikation und zu den Therapieschemata sind im Detail den aktuellen S3-Leitlinien der AWMF zu entnehmen. Die adjuvante Therapie in Kombination mit einer VEGF-/EFGR-Inhibition wird aktuell im Rahmen von randomisierten Studien geprüft.

Rehabilitation

Ziel der Rehabilitation nach operativer Therapie eines Kolonkarzinoms ist die Sicherung bzw. Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten. Der Rehabilitationsbedarf von Patienten mit Kolonkarzinomen ist individuell sehr unterschiedlich. Er hängt stark vom jeweiligen Tumorstadium und Ausmaß des operativen Vorgehens sowie eventuell durchgeführter adjuvanter Therapiemaßnahmen und dem Allgemeinzustand des Patienten ab. Prinzipiell sollten die Rehabilitationsmaßnahmen möglichst frühzeitig, d. h. im Anschluss an die Primärtherapie, erfolgen. Besonderen Stellenwert hat die Rehabilitation für berufstätige Patienten. Mittels arbeits- bzw. sozialmedizinischer Gutachten im Rahmen eines stationären Rehabilitationsaufenthaltes sollten die Leistungsfähigkeit dieser Patienten evaluiert und bei Bedarf berufserleichternde bzw. -fördernde Maßnahmen erarbeitet werden. Darüber hinaus ist eine psychosoziale Betreuung in enger Zusammenarbeit zwischen Hausarzt und nachsorgendem Arzt unter Einbeziehung der Angehörigen anzustreben.

Nachsorge

Die Wertigkeit der Nachsorge bei Patienten nach R0Resektion eines Kolonkarzinoms wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Zielsetzungen der Nachsorge sind die Erkennung und Behandlung von Operations- und Therapiefolgen, die Erkennung von Zweitkarzinomen oder Karzinomvorläufern (Polypen) sowie die psychosoziale Betreuung der Patienten. Ein mögliches Nachsorgeschema zeigt Tabelle 2.

Bei palliativer Resektion wegen Fernmetastasen ist das Nachsorgeprogramm auf die Erhebung der Anamnese und des nutritiven Status zu reduzieren, wenn der Patient keine weitere Therapie erhält. Bei Auftreten von Fernmetastasen bzw. eines Lokalrezidivs besteht die Möglichkeit der operativen Behandlung.

Weitere Therapiemodalitäten

Die R0-Resektion von Kolonkarzinomen ist die beste und einzige kurative Therapieoption. Es gibt keinen Anhalt dafür, dass eine neoadjuvante Chemotherapie die Langzeitresultate beim Kolonkarzinom UICC I–III verbessern könnte. Bei den weniger als fünf Prozent der Patienten mit synchronen inoperablen Fernmetastasen ohne drohende Komplikationen des Primärtumors (Stenose, Ileus, Blutung) ist nach interdisziplinärer Beschlussfassung eine primäre Chemotherapie ohne Resektion des Primärtumors entsprechend der S3-Leitlinien 2007 möglich. Diese Patienten müssen im Verlauf engmaschig interdisziplinär kontrolliert werden. Der Einsatz von Stents bei stenosierenden Kolonkarzinomen wird kontrovers diskutiert. Alternative nicht chirurgisch-onkologische Behandlungen mit kurativem Ansatz sind derzeit nicht bekannt. Selbst die Strahlentherapie besitzt beim primären Kolonkarzinom in der Regel keinen Stellenwert.

Bei potenziell nach Downstaging resektablen synchronen Leber- oder Lungenmetastasen sollte vor allem der stenosierende Primärtumor primär onkologisch adäquat reseziert werden. Die nachfolgende systemische Chemotherapie zielt auf die Verkleinerung und sekundäre Resektion der Metastasen mit kurativer Option.

Palliativmaßnahmen

Auch bei nachgewiesener Fernmetastasierung empfiehlt es sich, abhängig vom Ausmaß der Metastasierung, dem operativen Risiko und dem Grad der Stenosierung die Entfernung des resektablen Primärtumors gegenüber einer primären Induktionschemotherapie, gefolgt von einer sekundären Resektion, als Therapieziel abzuwägen. Eine primäre Umgehungsanastomose und vor allem die Anlage eines Anus praeter sollten stets auch unter dem Blickwinkel betrachtet werden, inwieweit die Symptomatik des Patienten bei Ansprechen auf eine Systemtherapie ohne Operation beseitigt werden kann.

Die palliative Therapie erfolgt in der Regel mit oral appliziertem Capecitabin an Stelle der 5-FU-Infusion (XELOX) oder als systemische Kombinationschemotherapie intravenös (z. B. FOLFOX, FOLFIRI). Kontrovers beurteilt wird derzeit, welchem Schema der Vorzug einzuräumen und insbesondere wie die Sequenz der Behandlungsschemata für den individuellen Patienten am optimalsten zu gestalten ist. Eine vielversprechende neue weitere Behandlungsoption ergibt sich durch die Inhibition molekularer Zielstrukturen der Kolonkarzinomzellen („Targeted Therapies“). Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) auf Tumorzellen gerichtet ist. Beim Kolonkarzinom besteht v. a. ein Synergismus der Wirksamkeit von Cetuximab mit dem Zytostatikum Irinotecan. Als aussagekräftiger Biomarker für die Wirksamkeit von EGFR-Antikörpern wurde der Mutationsstatus des Proteins K-ras identifiziert. Tumoren mit Wildtyp K-ras Genotyp sprechen besser auf EGFR-Antikörper an als Tumoren mit mutiertem K-ras. Ein zweiter bei metastasiertem Dickdarmkrebs verwendeter monoklonaler Antikörper ist Bevacizumab. Er ist gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichtet. Durch Bevacizumab wurde vor allem eine Wirksamkeitssteigerung bei Fluoropyrimidin-Regimes zur Behandlung von metastasierten Kolonkarzinomen gezeigt. Ähnlich wie der Mutationsstatus von K-ras für EGFR-Antikörper werden derzeit Biomarker für die Vorhersage des Ansprechens auf Anti-VEGF-Antikörper untersucht.

Bei der Vielzahl von aktiven Substanzen und Behandlungsplänen – die erfreulicherweise nunmehr in der Systemtherapie des metastasierten Kolonkarzinoms zur Verfügung stehen – stellt sich auch die Frage, inwieweit von vornherein die aktivste Kombination (auch verbunden mit dem höchsten Risiko von Nebenwirkungen) gewählt oder die Therapie sequentiell eskaliert werden soll. Aus chirurgischem Blickwinkel ist dabei vor allem wichtig zu betrachten, inwieweit eine Remission für den Patienten die Chance einer sekundären (kurativen) Resektion eröffnet. Bei Einsatz einer maximal aktiven Kombinationstherapie sollten bei Therapieansprechen stets die chirurgischen Optionen neu geprüft oder die Re-Eskalation in Betracht gezogen werden. Auch Optionen der Chemoembolisation, Ablation (RFA, LITT) oder regionalen zytostatischen Therapie v. a. bei dominanter Lebermetastasierung sind zu prüfen.

Ausblick

Hinsichtlich der variablen Ergebnisqualität sollten die onkologischen Chirurgen Folgendes beitragen: Die Kolonkarzinomchirurgie muss besser standardisiert und Standards sollten kontrolliert eingehalten werden. Eine Intensivierung der Versorgungsforschung im Rahmen von Qualitätssicherungsstudien ist wünschenswert. Studien zur individualisierten Lymphdissektion unter Einsatz der Sentinel-Node-Biopsie oder anderer Detektionstechniken sind notwendig, da offenbar die Anzahl entfernter Lymphknoten mit der Langzeitergebnisqualität korreliert. Um die Prognose eines kurativ operierten Patienten exakter vorhersagen zu können, müssen in Zukunft molekularbiologische Untersuchungen zu individuellen Prognosefaktoren in das auf lichtmikroskopischen Untersuchungen basierte UICC-Staging integriert werden. Molekularbiologische Untersuchungen werden in Zukunft auch Aufschluss darüber geben, ob ein Tumor gegenüber einem Chemotherapieprotokoll sensibel ist. Durch alle erwähnten Verfahren könnte, vor allem in den Stadien UICC II und III, einerseits die adjuvante Therapie individualisiert und optimiert werden. Andererseits könnte diese Behandlung bei Patienten, die auch ohne adjuvante Therapie ohnehin eine sehr günstige Prognose besitzen (weit über 60 %), vermieden werden. Das gleiche gilt für die Nachbehandlung von Patienten mit Mikrometastasen, deren prognostische Bedeutung noch kontrovers eingestuft wird. Zur Beantwortung dieser Fragen können Chirurgen in Kooperation mit Pathologen und Onkologen im Rahmen interdisziplinärer Studien wesentliche Beiträge liefern.

Aus: Michael Gnant; Peter M. Schlag (Hrsg.) Chirurgische Onkologie. Strategien und Standards für die Praxis, Springer Verlag WienNewYork 2008, 516S., ISBN: 978-3-211-48612-2. Mit freundlicher Genehmigung des Autors. Literatur auf Anfrage beim Verlag

1 Dr. Prof. Dr. med. Karl-Heinrich Link Chirurgisches Zentrum Allgemein- und Viszeralchirurgie Asklepios Paulinen Klinik Wiesbaden

Prof. Dr. Hubert Hauser Klinische Abteilung fur Allgemeinchirurgie, Medizinische Universitat Graz

Dr. Markus Mann Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie Asklepios Paulinen Klinik Wiesbaden

Prof. Dr. Peter Michael Schlag Charite Comprehensive Cancer Center Campus Charite Mitte, Berlin

Tabelle 1a TNM-Klassifikation von Kolon- und Rektumkarzinomen
(nach UICC/AJCC 2002)
T1 Tumor infiltriert Submukosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisierts perikolisches oder perirektales Gewebe
T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen1, 2 und/oder perforiert das viszerale Peritoneum
N1 Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten
N2 Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten
M1 Fernmetastasen
1 Direkte Ausbreitung in T4 schließt auch die Infiltration anderer Segmente des Kolorektums auf dem Weg über die Serosa ein, z. B. die Infiltration des Sigma durch ein Zäkalkarzinom
2 Ein Tumor, der makroskopisch an anderen Organen oder Strukturen adhärent ist, wird als T4 klassifiziert. Ist bei der histologischen Untersuchung in den Adhäsionen kein Tumorgewebe nachweisbar, soll der Tumor als pT3 klassifiziert werden.
Tabelle 1b Stadiengruppierung von Kolon- und Rektumkarzinomen
(nach UICC/AJCC 2002)
Stadium I T1, T2 N0 M0
Stadium IIA
Stadium IIB
T3
T4
N0 M0
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IIIC
T1, T2
T3, T4
Jedes T
N1
N1
N2
M0
M0
M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1
Tabelle 2 Nachsorgeschema für Patienten mit Kolonkarzinom
UntersuchungMonate
36121824364860
Anamnese, Untersuchung, Tumormarker (CEA, CA 19–9) + + + + + + + +
Thoraxröntgen     +   + + + +
Abdomen-Sonographie   + + + + + + +
Koloskopie/Rektoskopie +1   +   + + + +

K. H. Link, H. Hauser, M. Mann und P. M. Schlag1, Wiener Klinisches Magazin 3/2011

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