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Onkologie 27. Juni 2011

Gezielt gegen mutiertes BRAF

Entscheidender Fortschritt für Melanom-Patienten dank Targeted Therapy.

Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen profitieren von der Monotherapie mit Vemurafenib: Dies zeigt die auf dem ASCO vorgestellte Interimsanalyse. Der orale BRAF-Kinase-Inhibitor hatte im Vergleich zu Dacarbazin das Gesamtüberleben und progressionsfreie Überleben signifikant verlängert.

Bei nahezu der Hälfte der Melanom-Patienten weist der Tumor eine aktivierende Mutation V600E im BRAF-Gen auf. Dieses BRAF spielt eine Schlüsselrolle beim Zellwachstum und der Zellproliferation. Der BRAF-Kinase-Inhibitor Vemurafenib hemmt spezifisch diese BRAF-Kinase und stoppt somit das Tumorwachstum. Die Wirksamkeit des BRAF-Kinase-Inhibitors wurde in einer randomisierten offenen Phase-III-Studie mit dem bisherigen Standard Darcarbazin (DTIC) verglichen. Insgesamt wurden 675 bisher nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablen metastasiertem Melanom Stadium III oder IV in die Studie aufgenommen. Alle Patienten wiesen die V600E-BRAF-Mutation auf. Die geplante Zwischenanalyse (nach Erreichen von 98 Todesfällen) nach einem medianen Follow-up von drei Monaten stellte Paul Chapman vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, NY/USA, vor.

Die Patienten waren entweder mit zweimal täglich 960 mg Vemurafenib als Tablette oder alle drei Wochen 1.000 mg/m2 Darcabazin intravenös behandelt worden. Nach im Median drei Monaten war das Risiko zu versterben unter Vemurafenib um 67 Prozent und das Risiko einer Tumorprogression um 74 Prozent verringert. Insgesamt 48,4 Prozent der Patienten sprachen auf die Therapie mit dem BRAF-Inhibitor an und nur 5,5 Prozent auf die Chemotherapie. Aufgrund dieser überzeugenden Wirksamkeit von Vemurafenib empfahl das Data und Monitoring Safety Board, den Patienten aus dem Dacarbazin-Arm ein Cross-over zur Vemurafenib-Therapie zu erlauben. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden noch 66 Prozent der Patienten im Vemurafenib-Arm und 25 Prozent im Dacarbazin-Arm behandelt.

Nebenwirkungen wurden unter Vemurafenib zwar häufiger gesehen als unter Darcabazin. Diese waren nach den Worten von Chapmann aber gut beherrschbar. Dies galt auch für Keratoakanthome und kutane Spindelzellkarzinome, die mit 12 und 6% versus jeweils >1 Prozent in der Vemurafenib-Gruppe die meisten unerwünschten Ereignisse ausmachten.

„Einen großen Fortschritt hin zur personalisierten Therapie“ nannte Chapman die Studienergebnisse. Dies gilt für die Melanom-Patienten, deren Tumoren diese spezifische Mutation aufweisen. Für viele andere könnte eine Immuntherapie mit Ipilumumab die Chancen auf ein längeres krankheitsfreies Überleben verbessern bzw. das Leben verlängern, wie die Ergebnisse einer weiteren auf dem ASCO vorgestellten Phase-III-Studie mit Ipilimumab zeigten. Der rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper Ipilimumab hemmt das T-Lymphozyten-Antigen CTLA-4, das die T-Zell-Aktivierung reguliert. Diese Blockade induziert die Produktion von Tumor-spezifischen T-Lymphozyten. In der präsentierten Studie führte die Addition von Ipilimumab zur Standard-Chemotherapie zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben nach drei Jahren (20,8 versus 12,2% unter der Darcarbazin-Monotherapie) [Wolchok JD et al. J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl; abstr LBA5)].

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