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Foto: Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie / APA-Fotoservice / Preiss
Prof. Dr. Richard Greil Präsident der Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT), Universitätsklinik für Innere Medizin, Salzburg
 
Onkologie 30. März 2011

Multimodale Therapie von Kopf-Hals-Tumoren

Operation, Bestrahlung, Chemotherapie und Biologicals: Was und wie für den optimalen Behandlungserfolg kombinieren?

Die vergangenen Jahre haben neue Behandlungsoptionen bei den Eckpfeilern der Therapie – Chirurgie, Strahlentherapie und medizinische Onkologie – gebracht. Die Folge: Es gibt eine Vielzahl an Kombinationen und Abfolgen, mit ihren jeweiligen spezifischen Vor- und Nachteilen.

 

Krebserkrankungen im Kopf-Hals-Bereich sind für die Betroffenen besonders belastend. Darauf wies Prof. Dr. Martin Burian, HNO-Abteilung im Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern in Linz, anlässlich einer Pressekonferenz zum 1. Österreichischen Register für Kopf-Hals-Tumoren hin (die Ärzte Woche berichtete in der Ausgabe 11). Denn die chirurgische Behandlung hat sehr häufig zur Folge, dass Stimme und Atmung grundlegend gestört werden. Mit der Stimme versiegen aber auch die Möglichkeiten der Kommunikation, die Patienten geraten zunehmend in Isolation und fühlen sich aus der Gesellschaft ausgeschlossen. Der Verlust der Stimme – etwa wenn der Kehlkopf entfernt werden muss – ist ein extremer Einschnitt in die Persönlichkeit des Menschen.

Aus diesem Grund ist der Erhalt des Organs von grundlegender Bedeutung. Aber, so Prof. Dr. Richard Greil von der Universitätsklinik für Innere Medizin, Salzburg, und Präsident der Arbeitsgemeinschaft medikamentöse Tumortherapie (AGMT), Organerhalt heiße keineswegs auch Funktionserhalt.

Nach vielen Jahren des therapeutischen Stillstands geht es seit den 1990er-Jahren mit der Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten und ausgeklügelten High-tech-Bestrahlungen wieder aufwärts. Multimodale Behandlungsschemata bringen vergleichbare Ergebnisse bei organschonenden Verfahren wie die chirurgische Entfernung des von der Krebserkrankung betroffenen Kehlkopfs.

Von „realen Patienten“ und „Studienpopulationen“

Allerdings, betonte Onkologe Greil, müsse bei der Beurteilung der Behandlungsqualität in Betracht gezogen werden, dass „reale“ Patienten sich von der Population in Studien massiv unterscheideten. Die Ergebnisse aus therapeutischen Studien ließen sich nicht eins zu eins auf die Patienten in den onkologischen Abteilungen und Zentren übertragen. Freilich wisse man zurzeit nur unzureichend, wie im Einzelnen Kopf-Hals-Tumoren in den Spitälern behandelt werden, mit welcher Qualität und welchen Ergebnissen. Mit ein Grund, warum das erste österreichweite Register für Kopf-Hals-Tumoren nun installiert würde.

Ein Blick auf die unterschiedlichen Behandlungsoptionen zeigt, wie komplex die Therapie des einzelnen Krebspatienten tatsächlich ist.

Chirurgie: den Kehlkopf erhalten

Die operative Entfernung von Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtrakts ist ein fixer Bestandteil des Gesamttherapiekonzeptes in der Kopf-Hals-Onkologie. Im Stadium I und II ist die Operation die Therapie der Wahl. Geschichtlich gesehen war eine der Geburtsstunden der onkologischen HNO-Chirurgie die erste Kehlkopfentfernung im Jahr 1873 durch Theodor Billroth. 1905 veröffentlichte Crile seine Technik zur operativen Entfernung der Halslymphknoten, wodurch das Konzept der heutigen Neck Dissection begründet wurde. Mitte des vorigen Jahrhunderts wurden die unterschiedlichen Techniken der Larynxteilresektion entwickelt. Damit kann die Funktion des Kehlkopfs als Protektor der Luftwege und als Stimmgenerator teilweise erhalten werden.

Bei Tumoren im Stadium III und IV haben die derzeitigen Radiochemotherapien vergleichbare Resultate wie die operative Therapie mit dem Vorteil des Organerhalts. Die rasche Zunahme kombinierter Radiochemotherapie-Schemata in den letzten 15 Jahren hat dazu geführt, dass in manchen Fällen eine organ- und funktionserhaltende Therapie ohne chirurgischen Eingriff durchgeführt werden kann. Andererseits haben dadurch die Bedeutung und die Häufigkeit der oft aufwendigen rettungschirurgischen Eingriffe (Salvage Surgery) zugenommen. Noch nicht vollständig absehbar ist, inwieweit Spätschäden der Radiochemotherapie die Organfunktionen (Atmung, Stimme, Schlucken) negativ beeinflussen.

Konservative Therapie resektabler HNO-Tumoren

Die medikamentöse Therapie von HNO-Tumoren hat in den vergangenen 15 Jahren enorm an Bedeutung gewonnen. Bis zu den 1990er Jahren war die zytostatische Chemotherapie lediglich bei Rezidivtumoren oder Vorliegen von Fernmetastasen indiziert. Im Gegensatz dazu ist die Chemotherapie heute – im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte – auch bei Wunsch nach Organerhalt oder Vorliegen eines hohen Rezidivrisikos nach Resektion etabliert.

Das Konzept der Induktionschemotherapie mit nachfolgender Strahlentherapie wurde erstmals im Jahr 1987 beschrieben. Nach den Ergebnissen weiterer Studien etablierte sich die Induktionschemotherapie mit Cisplatin und kontinuierlichem 5-Fluorouracil (5-FU), gefolgt von einer konventionell fraktionierten Radiotherapie als Goldstandard für Patienten mit Larynx- oder Hypopharynxkarzinom, die eine Laryngektomie ablehnen.

Radiochemotherapie bei inoperablen Tumoren

Seit einer Metaanalyse, die im Jahr 2000 veröffentlicht wurde, hat sich die Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie (gegenüber der alleinigen Strahlentherapie) zunehmend bei inoperablen Tumoren durchgesetzt. Cisplatin gilt als Chemotherapeutikum der ersten Wahl. Andere häufig eingesetzte Zytostatika sind Mitomycin C und 5-FU. Dem Benefit der Kombination, was lokale Tumorkontrolle und Überleben betrifft, stehen jedoch deutlich zunehmende, schwere Nebenwirkungen gegenüber. Die Durchführung dieser Therapien erfordert einen intensiven Einsatz von Supportivmaßnahmen und sollte erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben. Das gilt ebenso für ein neues Standardschema, das DCF-Schema, bestehend aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU. Vergleichsstudien stehen noch aus, aber vermutlich profitieren besonders Patienten mit symptomatischen Tumoren (Schluck- und Atembeschwerden, Schmerzen) und/oder HPV-positiven Tumoren. Aufgrund der Nebenwirkungen müssen die Patienten jedoch in einem guten Allgemeinzustand sein.

Einen interessanten neuen Angriffspunkt für die Behandlung stellt der EGF-Rezeptor dar. Dieser Rezeptor wird bei 80 bis 100 Prozent aller Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs überexprimiert. Diese Überexpression korreliert mit einem reduzierten Überleben und einem höheren Metastasierungsrisiko. Der monoklonale Antikörper Cetuximab, der gegen den EGF-Rezeptor gerichtet ist, kann die Wirksamkeit einer Strahlentherapie erhöhen, ohne die strahlentherapiebedingten Nebenwirkungen zu verstärken.

In einer randomisierten Studie bei Patienten mit nicht-operablen Tumoren konnte gezeigt werden, dass die Zugabe von Cetuximab zur primären Radiotherapie einer alleinigen Strahlentherapie in allen Studienendzielen signifikant überlegen war und zu einem Überlebensvorteil von 20 Monaten (im Median) führte. Alle Tumorlokalisationen profitierten von der zusätzlichen Therapie mit Cetuximab, wobei ein besonders gutes Ansprechen bei Patienten mit Rachenkrebs zu beobachten war. Die wichtigsten Nebenwirkungen stellten akneforme Hautreaktionen und allergische Reaktionen dar.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse dieser Kombinationstherapie gilt auch weiterhin die Radiochemotherapie mit Cisplatin für die Behandlung lokal fortgeschrittener HNO-Tumore als „Goldstandard“, da ein direkter Vergleich noch nicht erfolgt ist. Aktuell läuft eine Vielzahl von klinischen Studien zu weiteren biologischen Therapeutika („Biologicals“), mit deren Einsatz in der näheren Zukunft zu rechnen ist.

Palliative Therapie bei HNO-Tumoren

Die Kombination von Cisplatin (oder Carboplatin) mit 5-FU als kontinuierlicher Infusion über fünf Tage ist neben der Cisplatin-Monotherapie eine Standardchemotherapie bei rezidivierten oder metastasierten Tumoren. Auch der Antikörper Cetuximab wurde in dieser Situation geprüft, nachdem bereits vielversprechende Daten für die Kombination von Cisplatin bzw. Platin/5-FU mit Cetuximab als Erstlinientherapie aus kleinen randomisierten Studien vorlagen. Eine große Phase-III-Studie (EXTREME) zeigte 2007, dass die Kombination von Platin/5-FU und Cetuximab der Chemotherapie ohne Antikörper in allen Studienendpunkten signifikant überlegen war. Erstmals seit mehr als 25 Jahren konnte für eine palliative Therapie im Vergleich zu einer platinhältigen Chemotherapie ein signifikanter Überlebensvorteil (10,1 versus 7,4 Monate) nachgewiesen werden. Die Kombination von Cetuximab mit Chemotherapie ist somit als neuer Therapiestandard von rezidivierenden und/oder metastasierten HNO-Tumoren anzusehen. Die Zulassung erfolgte im Dezember 2008.

 

Quelle: Pressekonferenz der AGMT und Hintergrundinformationen von Prof. Dr. Martin Burian und Prof. Dr. Gabriela Kornek, 4. März 2011, Billrothhaus Wien.

Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT)
Die Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT) wurde gegründet, um mittels unabhängiger klinischer Prüfungen die Behandlungsergebnisse maligner Erkrankungen zu verbessern und Erkenntnisse zur Therapie zu gewinnen.

Es ist ein Anliegen der AGMT, eine möglichst breite Abdeckung in der Onkologie zu erzielen. Daher behandelt die AGMT Fragestellungen im Bereich der soliden Tumore und von hämatoonkologischen Erkrankungen. Seit 2004 sind an 35 Krankenanstalten österreichweit fast 1.300 Patientinnen und Patienten in über 30 klinischen Projekten der AGMT behandelt worden. Die Entwicklung der Einbringungszahlen spiegelt die zunehmende Aktivität und Bedeutung der Studiengruppe wider. Allein im Jahr 2010 konnten 289 Patientinnen und Patienten in 18 laufende AGMT-Protokolle eingebracht werden. In diesem Jahr wurden zwölf Protokolle bei der Ethikkommission eingereicht und positiv beschieden. In den vergangenen Jahren konnten die Kooperationen in Europa wesentlich erweitert werden.

Neben „klassischen“ klinischen Studien, mit ihren ganz klaren, eng umrissenen Fragestellungen, engagiert sich die AGMT zunehmend im Bereich von Registern. Sie sieht darin ein wichtiges Tool für die Gegenwart und die Zukunft.

Engagement bei Patientenregistern:
• Akute lymphatische Leukämie
• Register: Resektion von solitären Metastasen bei Patienten mit Brustkrebs
• Darmkrebs: KRAS-Register
• Kopf-Halstumor(„HNO“)-Register
• Lebermetastasen: Resektions-Register
• Magenkrebs (GASTRIC 5)
• Myelodysplastisches Syndrom (Vidaza Register: weltweit größtes Register pro Kopf (auf die Bevölkerung gerechnet) in dieser Indikation

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