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Abb. 1: Bildung einer Ileum-Neoblase: Aneinanderlegen eines 60–80 cm langen W-förmigen Ileumanteils in W- oder M-Form, Eröffnung des Ileums entlang der antimesenterialen Grenze, fortlaufende Adaption der frei aneinanderliegenden Enden und dadurch Bildung

Abb. 2: Ileum-Conduit

 
Onkologie 15. Dezember 2010

Harnblasenkarzinom

Verspätete Diagnose verschlechtert bei Frauen die Prognose

Das Harnblasenkarzinom repräsentiert eine der häufigsten onkologischen Entitäten weltweit. Pro Jahr erkranken 260.000 Menschen an einem Harnblasenkarzinom, die Prävalenz beträgt weltweit 1.000.000 in einem 5-Jahres-Zeitraum, wobei Männer doppelt so häufig betroffen sind als Frauen. Das mittlere Diagnosealter liegt bei 69 Jahren für Männer und 73,4 Jahren für Frauen; dies ist unter anderem durch eine verspätete Diagnose begründet, so dass Frauen ebenso eine schlechtere Prognose im Vergleich zu Männern aufweisen. Laut WHO verstarben im Jahre 2000 weltweit 132.432 Personen an einem Harnblasenkarzinom. Die Inzidenz für Männer beträgt im Alter von 45 bis 50 Jahren drei Fälle pro 100.000 und steigt bei der Gruppe der über 80-Jährigen auf etwa 200 Fälle pro 100.000 Einwohner.

Ätiologie und Risikofaktoren

Die Karzinogenese des Harnblasenkarzinoms ist gut untersucht, so dass durch Vermeidung tumorauslösender Substanzen die Möglichkeit zur Prävention besteht. Rehn berichtete 1895 als erster über Risikofaktoren, die die Entstehung des Harnblasenkarzinoms induzieren. Gut untersucht ist die chemische Karzinogenese im Tiermodell an Ratten und Mäusen. Karzinogene wirken prinzipiell auf das gesamte Urothel.

Chemische Karzinogene

Nach Vineis gelten für den Menschen als gesicherte Blasenkarzinogene aus der Gruppe der aromatischen Amine:

  • 2-Naphthylamin, Benzidin,
  • Dichlorbenzidin,
  • Orthodianisidin,
  • 4-Aminobiphenyl
  • Chlornaphazin,
  • Cyclophosphamid,
  • Phenacetin,
  • 4,4-Methylen-2-chloranilin,
  • Magenta,
  • Auramin,
  • polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

2-Naphthylamin ist ein wesentlicher Bestandteil des Zigarettenrauches. Es konnte eine enge Korrelation zwischen dem Zigarettenkonsum und dem Risiko eines Blasentumors nachgewiesen werden. Im Vergleich zu einem Nichtraucher erhöht sich das relative Risiko um bis zu 500 Prozent. Ungefähr 60 Prozent aller Blasentumoren des Mannes und 25 Prozent bei der Frau werden auf das Zigarettenrauchen zurückgeführt. Frühes Einstiegsalter und die Dauer des Zigarettenkonsums scheinen den größten Einfluss auf das individuelle Blasentumorrisiko zu haben.

In weiten Teilen Afrikas und in arabischen Ländern ist die Bilharziose endemisch. In der Akutphase der Infektion bilden sich in der Blase potenziell reversible granulomatöse Polypen aus. Ohne Therapie entstehen über Hyperplasien und Dysplasien Plattenepithelkarzinome. Ätiologisch wird eine infektbedingte Nitrosaminbildung postuliert. In Ägypten sind schätzungsweise 16 Prozent aller Blasenkarzinome durch Bilharziose induziert.

Klassifikation des Harnblasenkarzinoms

Den weitaus größten Anteil am Kollektiv der Harnblasenkarzinome machen mit etwa 95 Prozent die Urothelkarzinome aus. Es wird zwischen einem papillären und einem soliden Tumorwachstum unterschieden. Die verbleibenden fünf Prozent entfallen auf die selteneren Formen des Plattenepithel- und des Adenokarzinoms, wobei letzteres mit einem Anteil von 0,2 bis 2,0 Prozent sehr selten vorkommt. Das Adenokarzinom der Harnblase entsteht vor allem aus Resten des Urachus im Bereich des Blasendaches als so genanntes Urachuskarzinom, aber ebenso aus periurethralen und periprostatischen Drüsen. Im Gegensatz zum panurothelialen Tumorcharakter des Urothelkarzinoms ist das Adenokarzinom ein meist solitärer Befund in der Harnblase, dessen Prognose jedoch im wesentlichen ebenso durch die Infiltrationstiefe und den Differenzierunsgrad bestimmt wird. Die 5-Jahresüberlebensrate (JÜR) ist mit 18 mit 33 Prozent niedrig. Ursache der schlechten Prognose ist ein meist weit fortgeschrittenes Stadium durch invasives Wachstum. Die Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms beträgt drei bis sechs Prozent.

Risikofaktoren sind chronisch-entzündliche Veränderungen der Harnblase, Harnröhrenstrikturen, Blasensteine sowie langjährige Einlage von Fremdkörpern (Dauerkatheter). Wie bereits angesprochen, ist ein Zusammenhang zwischen der chronischen Form der Blasenbilharziose und der Entstehung des Plattenepithelkarzinoms gesichert. Der Anteil der Plattenepithelkarzinome macht hier bis zu 70 Prozent aus. Mehr als 80 Prozent der Plattenepithelkarzinome wachsen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose muskelinvasiv und sind mittelgradig bis schlecht differenziert. Die 5-JÜR ist mit fünf bis 26 Prozent niedrig.

Das Urothelkarzinom der Harnblase tritt hinsichtlich seines klinischen Verlaufes in zwei unterschiedlichen Formen auf. Etwa 80 Prozent aller Urothelkarzinome zeigen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation ein nichtinvasives und papilläres Wachstumsmuster. Zehn bis 15 Prozent dieser Tumoren entwickeln im weiteren Verlauf eine Muskelinvasion. Eine weitaus schlechtere Prognose weist die zweite Gruppe von Urothelkarzinomen auf, welche bei der Erstmanifestation bereits muskelinvasiv wachsen. In Anlehnung an die UICC werden die Ausbreitung (TNM) und der Differenzierungsgrad klassifiziert (Tab. 1) und die Stadiengruppierung vorgenommen.

Histopathologisches Grading

Nach der neuen WHO-Klassifikation wird die Tumorbiologie des Harnblasenkarzinoms durch die Einteilung in Low- und High-grade-Karzinome gekennzeichnet. Low-grade-Tumoren gelten als genetisch stabile, High-grade-Tumoren dagegen als genetisch instabile Tumoren. Papilläre Tumoren werden nach der neuen Klassifikation wie folgt unterteilt:

Papilläre hochdifferenzierte Tumoren werden nicht mehr als maligne bezeichnet, sondern erhalten die Bezeichnung der „papillären urothelialen Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial“ (PUNLMP).

Tritt eine Textur- oder Schichtungsstörung hinzu und ist aber dennoch eine deutliche zytologische Übereinstimmung zu normalem Urothel erkennbar, so werden diese Tumoren als „nicht invasive Low-grade-Karzinome“ definiert.

Sowohl PUNLMP als auch nicht invasive Low-grade-Karzinome sind genetisch stabile Tumoren.

Tritt eine weitere Schichtungsstörung hinzu, so wird aus dem nicht invasiven Low-grade- ein nicht invasiver High-grade-Tumor. Findet sich in einem noch nicht komplett schichtungsgestörten Tumor bereits ein einziges Areal, welches eine deutliche Kernpolymorphie zeigt, so ist dieser Tumor per definitionem ein Carcinoma in situ. Das Carcinoma in situ repräsentiert eine flache, intraepitheliale Läsion und gilt als eine maligne „Vorläuferläsion“ des Urothelkarzinoms. Tyrkus et al. konnten bereits 1992 zeigen, dass das genetische Setting von Carcinomata in situ und invasiven Karzinomen deutliche Übereinstimmungen zeigt. In der neuen WHO-Klassifikation wird somit das Carcinoma in situ als genetisch instabiler High-grade-Tumor eingestuft.

Der muskelinvasive Tumor ist per se ein High-grade-Karzinom.

Diagnostik

Das Leitsymptom urothelialer Malignome ist die schmerzlose Makrohämaturie, worauf eine endoskopische und bildgebende Abklärung eingeleitet wird. Die Blasenspiegelung bzw. die Harnleiter- und Nierenbeckenspiegelung mit entsprechender Zytologie- oder Histologiegewinnung sichert die Diagnose. Herkömmliche bildgebende Verfahren zur Abklärung der Harnblase sind das Ausscheidungsurogramm und die Sonographie, diagnostisch von deutlich höherem Wert sind jedoch die CT- und die MR-Urographie. Leider ist bildgebend auch mittels neuester Untersuchungsmethoden (FDG-PET, Cholin-PET, Acetat-PET) ein exaktes lokales Staging nicht möglich, sodass die Zystoskopie und transurethrale Blasentumorresektion weiterhin unersetzbar sind.

Aufgrund neuer Nachweismethoden sind zunehmend auf Urinproben basierende Tumormarker auf den Markt gekommen (NMP22®, BladderChek®, UroVysion™, BTA – bladder tumor antigen, ImmunoCyt, usw.), die entweder Genomveränderungen in abgeschilferten Zellen oder Zellzerfallsprodukte detektieren. Eine Zystoskopie kann nach derzeitiger Datenlage dadurch aber noch nicht ersetzt werden.

Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie)

In den vergangenen acht Jahren wurden mehrere Studien und zwei Metaanalysen publiziert, die einen Vorteil für die neoadjuvante Chemotherapie vor Zystektomie darlegen. Kritikpunkt in den meisten Studien war jedoch, dass es keine Standardisierung der Zystektomie bzw. Lymphadenektomie gab. Es wird dennoch propagiert, Patienten in fortgeschrittenen Stadien in ein neoadjuvantes Schema einzubringen. Das standardgemäß durchgeführte Therapieschema mit Gemcitabin und Cisplatin ist meist sehr gut tolerabel. Drei Zyklen vor der Therapie verzögern allerdings die Operation geringfügig. Insbesondere bei Plattenepithelkarzinomen der Harnblase spielt die neoadjuvante Chemo-Radiotherapie eine zunehmend wichtige Rolle, erste Ergebnisse sind äußerst vielversprechend.

Präoperative Vorbereitung

Vor transurethraler Resektion sind keine besonderen Vorkehrungen zu treffen, ein steriler Harn und normale Blutgerinnung sind allerdings Grundvoraussetzung. Zur präoperativen Vorbereitung einer Zystektomie gehört eine Lungenfunktionsprüfung und die Optimierung der pulmonalen Funktion durch Atemgymnastik und Nikotinkarenz. Die Nierenfunktion muss eruiert werden, da kontinente Ableitungen nur bei guter Nierenfunktion durchführbar sind. Die Patienten sollten darmvorbereitet in den Eingriff gehen. Die Stelle eines eventuell notwenigen Stomas sollte gekennzeichnet sein.

Operative Strategie

Nichtinvasives Blasenkarzinom

Patienten mit nicht invasiven Blasentumoren stellen kein einheitliches Kollektiv dar: Die korrigierten Überlebensraten der Patienten mit nicht invasiven Tumoren (Ta G1–3, T1 G1–2) liegen fünf Jahre nach transurethraler Resektion (TUR) zwischen 81 und 96 Prozent. Eine ungünstigere Prognose zeigen Patienten mit T1G3-Karzinomen. Nicht invasive Tumoren (pTa), führen in weniger als einem Prozent der Fälle zur Metastasierung: 99,3 Prozent dieser Patienten überlebten metastasenfrei fünf Jahre. Die Therapie des nicht invasiven Harnblasenkarzinoms stellt die fraktionierte transurethrale Resektion dar. Diese sichert die Diagnose und zusätzlich wird durch die getrennte Resektion des exophytischen Tumoranteils und einer tieferen Muskelschicht zwischen einem nicht invasiven und einem invasiven Karzinom unterschieden. Zur optimierten Resektion kann eine photodynamische Diagnostik eingesetzt werden. Hierzu wird präoperativ Hexaminolevulinat (HEXVIX) oder 5-Aminolaevulininsäure (5-ALA, nicht zugelassen) intravesikal appliziert und intraoperativ unter UV-Licht (Wellenlänge ca. 400 nm) werden maligne sowie dysplastische Areale durch intensive Rotfluoreszenz sichtbar. Dies erweist sich besonders bei kleinen, flachen und multilokulären Tumoren als hilfreich, um für eine vollständige Resektion zu sorgen; Langzeitdaten stehen jedoch aus. Nach der durchgeführten transurethralen Resektion des Blasentumors bekommt der Patient für etwa zwei Tage einen Dauerkatheter mit kontinuierlicher Harnableitung. Falls Notwendigkeit besteht, kann die Blase über diesen Dauerkatheter auch per Hand gespült werden. Wenn intraoperativ bereits der Verdacht auf einen oberflächlichen Tumor vorliegt, erfolgt direkt postoperativ über den liegenden Dauerkatheter die Instillation eines topischen Chemotherapeutikums. Die hier am häufigsten verwendeten Medikamente sind Epirubicin oder Mitomycin C. Diese entfalten fast ausschließlich eine lokale Wirkung, wobei man annimmt, dass sie vor allem die bei der Operation freiwerdenden Tumorzellen eliminieren und dadurch die Bildung von intraoperativen Implantationsmetastasen verhindern.

Indikation zur Re-TUR besteht bei pT1-Tumoren sowie bei pTa-Tumoren, bei denen eine komplette Tumorresektion in der Erstresektion nicht möglich war. Ferner sollte eine Nachresektion erfolgen, wenn im pathologischen Präparat keine Muskulatur nachgewiesen wurde. Wurde im Rahmen der Erstresektion ein Ta/T1-High risk-Karzinom detektiert, sollte auch dieser Befund nachreseziert werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ta/T1-G3-Urothelkarzinom mit einer Muskelinvasion einhergeht, liegt bei zehn Prozent. Aus diesem Grunde ist auch hier eine Nachresektion angezeigt.

Eine hohe Tumorprogressionsrate zeigen Patienten mit einem pT1G3-Tumor; 36 Prozent der Patienten sterben innerhalb von fünf Jahren an ihrem Tumor. Die Häufigkeit der Metastasierung beträgt 22 Prozent. Stöckle et al. und Herr et al. korrelierten Überlebensraten nach Zystektomie und Erstnachweis eines Harnblasenkarzinoms pT1 mit den Resultaten einer verzögerten Zystektomie, die nach Auftreten eines Rezidives eines pT1-Tumors durchgeführt wurde. Die korrigierte 5-JÜR betrug 89 bzw. 92 Prozent bei früher jedoch nur 60 bzw. 56 Prozent nach verzögerter Zystektomie bei Auftreten eines Rezidivs (Stöckle et al. 1986, Herr et al. 2001). Allerdings stellt auch die BCG-Therapie eine sinnvolle Option beim T1G3-Blasenkarzinom dar, mit 5-JÜR von bis zu 88 Prozent, so dass derzeit nicht klar festgelegt werden kann, welcher Patient mit einem T1G3-Tumor früh zystektomiert werden muss.

Muskelinvasives Urothelkarzinom

Etwa zwölf Prozent aller Harnblasenkarzinome sind bei Erstdiagnose bereits muskelinvasiv (T2–4, Nx, Mx). Solche Tumoren werden in kurativer Zielsetzung behandelt und die Therapie sollte die Entfernung des Tumors, Verhinderung des Rezidivs und die Erhaltung der Lebensqualität für den Patienten beinhalten.

Radikale Zystektomie

Bei muskelinvasiven Karzinomen der Harnblase (Stadium T2–T4) ist die radikale Zystektomie indiziert. Die operative Technik der Zystektomie beinhaltet neben der Blasenentfernung auch die Exzision der benachbarten Organe. Beim Mann sind es die Prostata und Samenblasen (einige Autoren propagieren eine prostataerhaltende Operationstechnik), bei der Frau der Uterus, die Adnexen und ein Teil der vorderen Vaginalwand. Bei jüngeren Patientinnen kann in der Regel ein Ovar belassen werden und bei klinisch lokalem Tumorwachstum an der Blasenvorderwand ebenso auf die Resektion des Vaginaldaches verzichtet werden, um postoperativ die Möglichkeit des Geschlechtsverkehrs zu erhalten. Die Exzision der Harnröhre ist nur selten erforderlich und lediglich bei blasenhalsnahen Tumoren oder Tumorausdehnung in die prostatische Harnröhre indiziert, wobei die Entscheidung in diesen Fällen zumeist nach einem intraoperativen Schnellschnitt getroffen wird. Nach der Entfernung der Blase muss eine Harnableitung angelegt werden, hierzu haben sich mehrere Verfahren innerhalb der vergangenen Jahre etabliert, die den Patienten Tumorkontrolle, Kontinenz und eine zufriedenstellende Lebensqualität gewährleisten.

Zur Operation wird der Patient in Rücken- oder Steinschnittlage gelagert. Es erfolgt die mediane Laparotomie mit Linksumschneidung des Bauchnabels, Inzision des Peritoneums entlang der obliterierten A. umbilicalis, Anzügeln und Absetzen der Harnleiter sowie Entnahme eines Harnleiterabsetzungsrandes für die Schnellschnittuntersuchung. Danach wird die pelvine Lymphknotendissektion beidseits durchgeführt. Einige Autoren propagieren eine Ausdehnung der Lymphknotendissektion hin zur retroperitonealen Lymphknotendissektion bis auf die distale V. cava und Aorta paracaval, paraaortal und interaortocaval. Es folgt die Inzision der endopelvinen Faszie paraprostatisch und Durchtrennen der puboprostatischen Bänder. Zur Potenzerhaltung wird nach Absetzen der Harnröhre das Gefäß-Nervenbündel lateral abpräpariert. Anschließend erfolgt die Inzision des Peritoneums im Douglas-Raum und die deszendierende Zystektomie unter Durchtrennung der oberen, mittleren und unteren Harnblasenpfeiler.

Möglichkeiten der Harnableitung

Kontinente Harnableitungen

Bei den kontinenten Harnableitungen wird ein Darmsegment „detubularisiert“ und als Niederdruckreservoir verwendet. Es werden meist Ileum-, Ileozoekal- oder Sigmaabschnitte verwendet. Man differenziert einen orthotopen Pouch (Anschluss an die Harnröhre und Blasenentleerung über die Urethra mittels Beckenbodenentspannung und Bauchpresse – Valsalva-Manöver), die sog. „Neoblase“, und einen heterotopen Pouch (Anschluss des Pouches über einen Kontinenzmechanismus zumeist am Nabel, Entleerung durch Einmalkatheterismus). Es gibt vielerlei verschiedene Techniken und Modifikationen.

Voraussetzung für die Anlage einer Neoblase ist neben einer guten Nierenfunktion die Tumorfreiheit der prostatischen Harnröhre. Dies wird im Rahmen einer vorherigen transurethralen Resektionsbiopsie oder durch intraoperative Schnellschnittuntersuchung sichergestellt. Es erfolgt ein Ausschalten eines 50 bis 70 Zentimeter langen Ileumteilstücks 15 Zentimeter vor der Bauhin’schen Klappe mit anschließender Re-Anastomose zur Wiederherstellung der Darmkontinuität (maschinell oder mit 2 fortlaufenden 4-0-Nähten semizirkulär seromuskulär). Der Mesoschlitz wird verschlossen und anschließend das ausgeschaltete Darmsegment detubularisiert und die Neoblase gebildet (Abb. 1). Distal wird die Neoblase punktförmig eröffnet und es werden vier bis sechs Anastomosennähte vorgelegt. Nach Einführen eines neuen Spülkatheters in die Neoblase wird der Ballon geblockt und die Anastomose geknüpft. Nach Verlagerung des linken Ureters nach rechts unterhalb des Mesos erfolgt die Spatulierung der distalen Harnleiter, das Legen von Ureterschienen, die über die Neoblase ausgeleitet, in der Neoblase perforiert und mit ultraschnell resorbierbarer Naht fixiert werden. Dann folgt eine End-zu-Seit-Anastomose der Ureter mit 5-0-Vicryl-Einzelknopfnähten entweder in das Studerrohr oder einen antirefluxiven Nippel, welcher am Ende zwei-schichtig verschlossen wird. In die Neoblase kann ein suprapubischer 18 Cha. Katheter zur Drainage eingelegt werden, dies ist meist aber nicht notwendig. Nach vollständigem Verschluss der Neoblase erfolgt die Prüfung auf Dichtigkeit durch retrograde Füllung über den Dauerkatheter. Ein Stück vom Omentum majus wird links gestielt und reicht als Netzplastik bis über die Neoblase. Abschließend werden Drainagen in das kleine Becken und eventuell eine Easy-flow-Drainage intraperitoneal eingelegt.

Inkontinente Harnableitung

Bei der inkontinenten Harnableitung („Conduit“) wird aus einem Ileum- oder Kolonsegment ein so genanntes „nasses Stoma“ angelegt (Abb. 2). Dabei wird ein etwa 15 Zentimeter langes präterminales Dünndarmsegment mit seiner mesenterialen Blutversorgung aus der Kontinuität ausgeschaltet. Nach Rekonstruktion der intestinalen Kontinuität folgt der Durchzug des linken Harnleiters unter dem Mesosigma, nach Einlage von Harnleiterschienen wird die Bildung einer Anastomose der beiden Harnleiter zum Ileum-Conduit, z. B. nach Wallace I, vorgenommen. Die Anastomose wird retroperitonealisiert und der aborale Segmentteil im Unterbauch als evertiertes Bauchwandstoma eingenäht.

Es folgen Ausspülen der OP-Wunde, Einlage von Drainagen in die Zystektomiehöhle, eventuell Einlage einer Easyflow-Drainage in den Oberbauch und schichtweiser Wundverschluss. Bei dieser Form der Harnableitung ist die kontinuierliche Verwendung eines Stomabeutels zum Auffangen des Harns erforderlich. Diese Art der Ableitung konnte sich aufgrund der geringsten Komplikationsraten gut etablieren.

Komplikationsmanagement

Die transurethrale Resektion von oberflächlichen Blasentumoren ist eine meist relativ problemlose Operation, die entweder in Spinalanästhesie oder in Allgemeinnarkose durchgeführt wird. Es kann aber zu mehr oder weniger schwerwiegenden Komplikationen wie einer Perforation der Harnblasenwand kommen. Eine Perforation im Bereich des Peritoneums macht eine sofortige Laparotomie und Übernähung der Harnblase erforderlich, wohingegen eine extraperitoneale Perforation mit einer konservativen Therapie (Dauerkatheteranlage für ca. sieben Tage) beherrschbar ist. Weitere Komplikationen können eine Nachblutung oder eine Harnstauungsniere sein. Letztere tritt z. B. auf, wenn bei der Resektion des Blasentumors das Harnleiterostium koaguliert wurde.

Die Zystektomie ist aufgrund der meist polymorbiden Patienten in Kombination mit dem komplexen rekonstruktiven Eingriff eine komplikationsträchtige Operation. Darmatonie für einige Tage wird häufig beobachtet. Im Falle eines Urinlecks der Ableitung unmittelbar nach der Operation oder nach Entfernung des Katheters empfiehlt es sich, eine längere Harnableitung mittels Katheter zu belassen. Falls die Lücke sich nicht spontan verschließt, muss offen übernäht werden. Postoperativ können Stenosen im Bereich aller Anastomosen auftreten. Diese können je nach Lokalisation und Schweregrad entweder konservativ mittels Katheter, Harnleitersplint oder durch Dilatation versorgt oder letztendlich gegebenenfalls auch offen revidiert werden. Stomaprobleme (Reizung, Hautmazeration) werden am besten in Zusammenarbeit mit einem Stomatherapeuten behandelt. Gelegentlich ist eine Revision notwendig, wie zum Beispiel bei parastomaler Darmherniation. Durch Rückresorption über das verwendete Darmstück kann es zur metabolischen Entgleisung des Patienten kommen. Typische Zeichen sind Übelkeit, Inappetenz, Adynamie, hier muss unter Kontrolle der Blutgase gegengesteuert werden.

Nachbehandlung

Insbesondere bei Patienten nach Zystektomie mit pT3–pT4a und/oder pN+ M0 wird die adjuvante Chemotherapie häufig eingesetzt, um ein Rezidiv zu verzögern/zu verhindern und das Überleben zu verlängern. Leider bedeutet eine Indikationsstellung aufgrund herkömmlicher pathologischer Befunde nicht automatisch, dass diese Patienten auch von einer Chemotherapie profitieren. Alle bisher publizierten Studien konnten nur ungenügend nachweisen, dass in der täglichen klinischen Praxis der Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie immer sinnvoll ist, obwohl einige Forschergruppen einen geringen Vorteil durch eine adjuvante Chemotherapie, zumindest in noch genauer zu definierenden Patientensubgruppen, vermuten. Verschiedene Chemotherapieschemata (CISCA, CAP, M-VAC, MVEC, DDP, CM, CMV) wurden bisher untersucht, alle prospektiv randomisierten Studien hatten jedoch letztlich ihre methodischen Probleme. Daher ist die Aussagekraft nur begrenzt. In einem Review aller Studien mit Cisplatin-haltiger adjuvanter Chemotherapie konnte ein Unterschied zugunsten der adjuvanten Chemotherapie abgeleitet werden, wegen methodischer Probleme innerhalb der einzelnen Studien ist die Datenlage aber leider nicht ausreichend abgesichert. Aus diesem Grund wurde eine prospective EORTC-Studie gestartet, die vier Zyklen adjuvanter Chemotherapie sofort nach Operation mit Chemotherapie erst im Fall eines Rezidivs vergleicht. Aus den – leider noch nicht vorliegenden – Ergebnissen erhofft man sich eine definitive Aussage über die Wertigkeit der adjuvanten Chemotherapie beim Blasenkrebs.

Insgesamt muss man jedoch klar festhalten, dass vor Einlangen neuer Daten die Wertigkeit der adjuvanten Chemotherapie beim Blasenkarzinom nicht eindeutig geklärt ist und kontrovers diskutiert wird. Wenn möglich, sollten Patienten daher nur im Rahmen klinischer Studien adjuvant behandelt werden.

Rehabilitation

Patienten nach Zystektomie sollten täglich zwei bis drei Liter trinken, insbesondere auch salzhaltige Flüssigkeiten. Die Neoblasenentleerung erfolgt tagsüber alle zwei und nachts alle drei Stunden. In den ersten Tagen nach Katheterentfernung sollte der Restharn gemessen werden, um eine eventuelle Überkontinenz nicht zu übersehen. Sobald der Patient den Urin im 2-Stunden-Intervall halten kann, wird auf ein 3-Stunden-Intervall umgestiegen, auch wenn es wieder zu einer – vorübergehenden – Inkontinenz kommt. Das Reservoir wird sich jedoch dadurch ausdehnen und der Druck in der Blase abnehmen, was die Kontinenz wieder verbessert. Anfänglich ist eine regelmäßige Blutgasanalyse wichtig, um metabolische Entgleisungen nicht zu übersehen. Nach Harnableitung finden sich häufig Bakteriurien. Solange diese asymptomatisch sind, ist keine antibiotische Therapie erforderlich. Bei Auftreten von fieberhaften Infekten ist aber nicht nur eine Antibiose, sondern auch eine urologische Kontrolle zum Ausschluss möglicher Abflussbehinderungen notwendig.

Nachsorge

Bei oberflächlichen Harnblasentumoren werden aufgrund der Rezidivhäufigkeit von etwa 50 Prozent regelmäßige Kontrolluntersuchungen mittels Anamnese, Harnstix, Zystoskopie und Spontan- sowie Spül-Zytologie durchgeführt. Nach Zystektomie sind Nachkontrollen unbedingt erforderlich und erfolgen nach einem festgelegten Zeitplan. Es wird nicht nur eine Tumor-, sondern auch eine Funktionsnachsorge durchgeführt. Bestimmt warden Restharn, Blutgasanalyse, Routinelabor, Urinzytologie, ab dem vierten postoperativen Jahr auch der Vitamin B12-Spiegel. Ebenfalls wird eine Bildgebung durchgeführt (CT, Sonographie, MRI). Eventuell ist zusätzlich eine Urethra-Spülzytologie (Urethralavage) oder Endoskopie der Harnröhre ab einem halben Jahr nach Operation sinnvoll.

Weitere Therapiemodalitäten

Instillationstherapie

Zur Rezidiv- und Progressionsprophylaxe des oberflächlichen Blasenkarzinoms kommt die Instillationstherapie zum Einsatz. Die Indikation zu einer Instillation erfolgt risikoadaptiert. Bei oberflächlichen Tumoren erfolgt direkt postoperativ eine Single-shot-Chemotherapie mit Mitomycin C oder Epirubicin. In weiterer Folge sind zunächst dreimonatliche, danach halbjährliche und nach fünf Jahren nur mehr jährliche Kontrollen notwendig. Falls es in dieser Zeit zu einem Tumorrezidiv kommen sollte, wird der Patient erneut transurethral reseziert. Bei Blasentumoren mit hohem Progressionsrisiko besteht die Indikation zu einer Therapie mit Bacille Calmette-Guerin (BCG). Diese aus Mycobacterium bovis gezüchteten und aus der Tuberkuloseimpfung bekannten Bakterien führen bei lokaler Einbringung in die Blase über einen nach wie vor noch nicht vollständig geklärten Mechanismus zu einer Immunstimulation. Es handelt sich hier um eine Immuntherapie und nicht um eine Chemotherapie. Eine Therapie mit BCG kann frühestens zwei Wochen nach erfolgter Operation begonnen werden, da es sonst zu einer systemischen Keimeinschwemmung mit möglicher generalisierter Tuberkulose kommen könnte. Die Instillationen erfolgen zunächst einmal wöchentlich über sechs Wochen. Danach einmal wöchentlich für drei Wochen im Abstand von drei, sechs, zwölf, 18, 24, 30 und 36 Monaten. Die Nebenwirkungen dieser Instillationstherapie können dysurische Beschwerden, grippale Symptome und eventuell Fieber sein. Diese Symptome klingen meist innerhalb von 24 Stunden wieder ab. Falls die Beschwerden länger andauern, ist der Verdacht auf eine systemische Keimeinschwemmung gegeben und bedarf einer tuberkulostatischen Therapie.

Die BCG-Erhaltungstherapie kann die Rezidivrate des oberflächlichen Blasenkarzinoms um mehr als die Hälfte und die Progressionsrate um mehr als ein Drittel senken. In dieser Zeit sind regelmäßige Zystoskopiekontrollen notwendig. Bei Tumorrezidiv wird die Instillationstherapie sofort unterbrochen und der Patient erneut operiert. Besteht der Effekt der topischen Chemotherapie in der Reduktion der Frührezidive durch Verhinderung der Reimplantation von freigesetzten Karzinomzellen, so stellt die BCG-Therapie eine Langzeit-Rezidiv- und Progressionsprophylaxe dar.

Beide Therapieformen sind daher synergistisch einsetzbar:

Topische Chemotherapie am OP-Tag bei jedem oberflächlichen Tumor, anschließend BCG-Therapie bei Tumoren mit hohem Progressionsrisiko. Bei Kontraindikation gegen BCG oder fehlendem Ansprechen auf BCG kann eventuell eine Therapie mit einem topischen Chemotherapeutikum (Mitomycin C) für vier bis acht Wochen weitergeführt werden. Allerdings haben diese weiteren Instillationen nur noch einen geringen zusätzlichen Effekt. Weitere Substanzen zur topischen Immuntherapie sind Interferone und Keyhole Limpet Hemocyanin(KLH), insbesondere bei Vorliegen von Kontraindikationen zur BCG-Therapie.

Diese Therapien stellen derzeit kein Standardverfahren dar und sind nur ergänzend erwähnt. Kommt es unter BCG-Therapie zu einem pT1-High-grade-Rezidiv oder zur Progression zu einem muskelinvasiven Karzinom, ist die radikale Zystektomie angezeigt.

Primäre Radiotherapie und Radiochemotherapie

Urothelkarzinome zählen zu den prinzipiell radiosensiblen Tumoren. Eine Bestrahlungsindikation besteht prinzipiell in allen Situationen, bei denen durch konservative Maßnahmen (transurethrale Resektion, TUR) eine längerfristige Tumorkontrolle mit Blasenerhalt nicht wahrscheinlich ist. Wichtigste Voraussetzung ist jedoch eine makroskopisch komplette transurethrale Resektion. Zahlreiche große Serien publizierten initiale klinisch komplette Remissionsraten um 50 Prozent, eine dauerhafte lokale Tumorkontrolle ist nur in etwa 40 Prozent der Fälle zu erzielen. Im randomisierten Vergleich ist die definitive Strahlentherapie der kombinierten Radiochemotherapie mit kompletten initialen Remissionsraten um rund 70 Prozent unterlegen. Grundsätzlich repräsentiert die Radiochemotherapie ein multimodales, auf Organ- und Funktionserhalt zielendes Konzept, das allerdings im nicht randomisierten Vergleich mit der Zystektomie bezüglich der Überlebensdaten um zehn bis 15 Prozent schlechter bewertet wird und zusätzlich mit der Langzeitnebenwirkung einer Strahlenblase (Schrumpfung, Drangsymptomatik, Pollakisurie …) behaftet ist.

Palliativmaßnahmen

Mehr als 50 Prozent aller Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom entwickeln in Abhängigkeit von der Ausdehnung des Tumors nach radikaler Zystektomie Metastasen. Zahlreiche Zytostatika wurden in der Vergangenheit als Mono- bzw. Polychemotherapie getestet. Die Kombinationstherapien waren den Monotherapien überlegen. Mit der systemischen Kombinationschemotherapie werden Remissionen bis zu 70 Prozent erzielt, wobei das mediane Überleben bei nur 14 Monaten liegt. Hinsichtlich der Kombinationschemotherapie werden derzeit cisplatinhaltige Protokolle eingesetzt, hier allen voran die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin bzw. das MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin). Der Einsatz des MVAC-Schemas geht auf die von Sternberg im Jahre 1989 publizierten Daten zurück: Hier wurde bei 112 Patienten eine Tumorrückbildung in 72 Prozent aller Fälle erreicht. Von der Maase und Kollegen verglichen im Jahre 2005 das klassische MVAC-Protokoll mit einer Kombination aus Cisplatin und Gemcitabin (GC). Im Rahmen einer medianen Nachbeobachtung von 19 Monaten betrugen die Remissionsraten 46 Prozent für MVAC und 49 Prozent für GC. Das mediane Überleben betrug 15 Monate für MVAC und 14 Monate für GC. Das Nebenwirkungsspektrum jedoch war für GC milder als das bei der klassischen MVAC-Konstellation. In der Studie von von der Maase konnten 63 Prozent aller GC-Zyklen ohne Dosisreduktion appliziert werden im Vergleich zu 37 Prozent aller MVAC-Zyklen.

Qualitäts- und Prognosekriterien

Rezidiv- und Progressionsrisiko oberflächlicher Tumoren

Auch nach vollständiger transurethraler Resektion kommt es bei jedem zweiten Patienten zu einem Rezidiv. Die Rezidivhäufigkeit, aber auch die Progressions- und Überlebensraten zeigen eine enge Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe und dem Differenzierungsgrad. pTaG1-Tumore führen in weniger als einem Prozent zur Metastasierung, wohingegen es bei einer Infiltration der Lamina propria bereits bei 14 bis 22 Prozent zu einer Metastasierung kommt. In Hinblick auf die Rezidivwahrscheinlichkeit ist eine Reihe von Risikofaktoren bekannt und aufgrund großer Fallzahlen konnte die EORTC ein Scoring-System und Risikotabellen entwickeln. Aufgrund von Tumoranzahl, Tumorgröße, Rezidivzahl, T-Stadium, Anwesenheit von CIS und Differenzierungsgrad kann das Rezidiv- und Progressionrisiko abgeschätzt werden (online unter http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator).

Neben dem Rezidivrisiko ist aber vor allem das Progressionsrisiko von Bedeutung. 50 Prozent der ursprünglich oberflächlichen High-grade-Tumoren (insbesondere das Carcinoma in situ) zeigen ohne weitere Therapie eine Progression zu invasiven Stadien.

Muskelinvasives Harnblasenkarzinom

Beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (Stadium pT2) beträgt die korrigierte 5-JÜR in sehr optimistischen Daten bis 89 Prozent, bei pT3-Tumoren 79 Prozent.

Ausblick

Neben der Weiterentwicklung der ablativen Techniken (Chirurgie, Chemotherapie, Strahlentherapie) liegt der Schwerpunkt der klinischen Forschung in der Früherkennung (Screening) sowie Entwicklung von „Predictive assays“ zur frühzeitigen Identifikation von Therapieversagern, um maßgeschneiderte Therapiekonzepte entwickeln zu können.

Links: http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines/ Guidelines der Europäischen Gesellschaft für Urologie www.krebsgesellschaft.de/blasenkrebs,11293.html Deutsche Krebsgesellschaft www.eortc.be/tools/bladdercalculator/

Aus: Michael Gnant; Peter M. Schlag (Hrsg.)  Chirurgische Onkologie. Strategien und Standards für die Praxis, Springer Verlag WienNewYork 2008, 516S., ISBN: 978-3-211-48612-2. Mit freundlicher Genehmigung des Autors. Literatur auf Anfrage beim Verlag

Tabelle 1a TNM-Klassifikation des Harnblasenkarzinoms (nach AJCC/UICC2002)
Tx   Tumor kann nicht beurteilt werden
T0   Kein Anhalt für Primärtumor
Ta   Nicht invasiver papillärer Tumor
TIS   Carcinoma in situ
T1   Tumor infiltiert subepitheliales Bindegwebe
T2   Tumor infiltriert die Muskulatur
  T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)
  T2b Tumor infiltriert äußere Muskulatur (äußere Hälfte)
T3   Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe
  T3a Mikroskopisch
  T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor)
T4   Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder Becken-/Bauchwand
  T4a Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina
  T4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand
N – Regionäre Lymphknoten
NX   Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0   Kein Anhalt für regionäre Lymphknoten
N1   Metastase in solitärem Lymphknoten ≤ 2 cm in größter Ausdehnung
N2   Metastase in solitärem Lymphknoten > 2 cm, aber ≤ 5 cm in größter Ausdehnung oder multiple Lymphknoten < 5 cm.
N3   Metastasen in Lymphknoten > 5 cm in größter Ausdehnung.
Fernmetastasen finden sich vor allem in Lunge, Leber und Knochen
MX   Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0   Keine Fernmetastasen
M1   Fernmetastasen
Tabelle 1b Stadiengruppierung des Harnblasenkarzinoms (nach AJCC/UICC 2002)
Stadium 0A
Stadium Ois
Ta
Tis
N0
N0
M0
M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2a, T2b N0 M0
Stadium III T3a, T3b, T4a N0 M0
Stadium IV T4b
Jedes T
Jedes T
N0
N1, N2, N3
Jedes N
M0
Mo
M1
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F. vom Dorp, G. Schatzl, H. Rübben und H. Steiner1, Wiener Klinisches Magazin 6/2010

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