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Foto: Privat
Dr. Georg Pfeiler Klinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde der Medizinischen Universität Wien
 
Onkologie 19. Oktober 2010

Targeted Therapies beim Mammakarzinom

Intensive Forschung ermöglicht Therapieerfolge.

Zielgerichtete Therapien weisen eine hohe Effektivität bei geringem Nebenwirkungsprofil auf. Die Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit solcher Therapien ist die Expression der Targets auf oder in Tumorzellen. Dies macht den grundlegenden Unterschied zur Chemotherapie aus, die unselektioniert alle sich teilenden Zellen (Tumorzellen, aber eben auch gesunde Zellen wie Darmepithel oder hämatopoetische Zellen) angreift.

 

Beim Mammakarzinom kommen vor allem die antihormonelle Therapie und Trastuzumab als „targeted therapy“ zum Einsatz. Die Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor [ER] und Progesteronrezeptor [PR]) stellen das Target der endokrinen Therapie dar, Tastuzumab richtet sich gegen den Her2-neu Rezeptor. Tripple-negative Patientinnen – d. h. Patientinnen, deren Tumor weder Hormonrezeptoren noch den Her2-neu Rezeptor exprimiert – können von diesen zielgerichteten Therapien nicht profitieren und haben unter anderem auch deshalb eine ungünstige Prognose. Die Suche nach neuen Targets beim Mammakarzinom ist somit ein Feld intensiver Forschung der letzten Jahrzehnte.

Hormonrezeptoren

Die Wirksamkeit der antihormonellen Therapie ist seit weit über hundert Jahren bekannt. Gemäß Beatson resultierte die Ovarektomie in einem Hormonentzug, der die Hormonrezeptor-positiven Karzinome gleichsam aushungerte. Eine „targeted therapy“ im eigentlichen Sinne war das freilich nicht, da man das Target, nämlich die Hormonrezeptoren des Mammakarzinoms, nicht nachwies und so das Patientenkollektiv auch nicht gemäß des Targets selektionierte. Erst die Einführung von Tamoxifen machte die endokrine Therapie zur zielgerichteten Therapie und streng genommen ist sie auch weiterhin die einzige geblieben.

Tamoxifen gegen den Östrogenrezeptor

Das Target ist der Östrogenrezeptor, gegen den Tamoxifen gerichtet ist. Der Einsatz von Tamoxifen bei Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinompatientinnen konnte nicht nur das Disease Free Survival (DFS), sondern auch das Overall Survival (OS) gegenüber dem Plazebo signifikant erhöhen, ohne jedoch mit allzu schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität der Patientinnen zu beeinträchtigen. Seit den grundlegenden Arbeiten (unter anderen NATO-Studie Lancet 1983, EBCTCG Overview Lancet 1995) ist Tamoxifen der Standard der endokrinen Therapie und zumindest bei prämenopausalen Frauen nach wie vor das Mittel der Wahl. Bei postmenopausalen Frauen wird Tamoxifen zum Teil durch den Einsatz der Aromatasehemmer, die noch effektiver bei nicht schwerwiegenderen Nebenwirkungen zu sein scheinen, verdrängt, aber wohl auch nie ganz ersetzt werden. Die endokrine Therapie – als erste zielgerichtete Therapie – ist so effektiv, dass vielen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom die Chemotherapie erspart werden kann. Gleichzeitig wird die Lebensqualität durch das günstige Nebenwirkungsprofil kaum beeinträchtigt. Keine weitere, im Folgenden vorgestellte „targeted therapy“ weist eine solche Effektivität auf.

EGFR-Antikörper

Die „Epidermal Growth Factor Receptor“-(EGFR)-Familie besteht aus vier verschiedenen Rezeptoren, nämlich dem EGFR/ErbB1, dem Her2-neu/ErbB2, dem Her3/ErbB3 sowie dem Her4/ErbB4. Diese Rezeptoren bestehen aus einer extrazellulären Domäne (Angriffspunkt von Trastuzumab), einer transmembranösen Domäne und einer intrazellulären Domäne mit Tyrosin Kinasen-Aktivität (Angriffspunkt von Lapatinib). Die Bildung von Homo- (z. B. ErbB1 mit ErbB1) oder Heterodimeren (z. B. ErbB1 mit ErbB2) führt vornehmlich zur Aktivierung von Signalwegen, die die Proliferation fördern bzw. die Apoptose hemmen (z. B. Akt/RAS/RAF). Eine Überexpression von Her2-neu liegt bei 25–30 % der Mammakarzinome vor und führt generell zu einem klinisch aggressiveren Verlauf und einem signifikant schlechteren Überleben.

Besseres Überleben für Her2-neu Positive

Die Einführung von Trastuzumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper (IgG), der die Dimerisierung von Her2-neu und somit die Aktivierung der Signalwege hemmt, hat das Outcome dieser Patientinnen deutlich verbessert. Der HERceptin Adjuvant (HERA)-Trial untersuchte in einer dreiarmigen Studie das DFS und OS bei Her2-neu positiven Mammakarzinompatientinnen, die entweder ein Jahr oder zwei Jahre alle drei Wochen Trastuzumab erhielten oder ausschließlich nachbeobachtet wurden. Alle Patientinnen wurden standardgemäß lokoregionär therapiert (Operation +/- Strahlentherapie) und hatten zumindest 4 Zyklen einer Standardchemotherapie erhalten. Nach knapp zwei Jahren Follow-up konnten ein signifikant besseres DFS (absolut 6,3 %) sowie ein signifikant besseres OS (absolut 2,7 %) in der Gruppe mit der einjährigen Trastuzumabtherapie gegenüber der Nachbeobachtungsgruppe festgestellt werden.

Trastuzumab kombiniert mit Chemotherapie

Der BCIRG 006 Trial untersuchte den Einsatz von Trastuzumab (H) mit einer Docetaxel (T) sowie Cyclophosphamid (C)-hältigen Chemotherapie mit oder ohne Doxorubicin (A). Die Her2-neu positiven Patientinnen erhielten entweder AC, gefolgt von T, oder AC, gefolgt von TH oder TCH. Beide Arme, die Trastuzumab enthielten, wiesen ein signifikant besseres DFS als auch OS auf. Der Unterschied zwischen den beiden Trastuzumab-hältigen Armen war nicht signifikant, wenn auch AC, gefolgt von TH, effektiver zu sein schien.

Rolle von Trastuzumab als Standardterapie bei Her2-neu +

Diese und weitere Studien machten Trastuzumab zur Standardtherapie bei Patientinnen mit Her2-neu positivem Mammakarzinom. Nicht geklärt ist, ob Trastuzumab im adjuvanten Setting auch ohne konkomitante Chemotherapie eingesetzt werden kann und so, analog der endokrinen Therapie, einem Teil der Her2-neu positiven Patientinnen die Chemotherapie erspart.

Lapatinib – Angriffspunkt Tyrosinkinase

Eine weitere „targeted therapy“ richtet sich nicht gegen die extrazelluläre Domäne, sondern gegen die Tyrosinkinase, die intrazellulär liegt. Lapatinib ist ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor, der sowohl gegen die intrazelluläre Domäne von EGFR/ErbB1 als auch von Her2-neu/ErbB2 gerichtet ist. Es konnte gezeigt werden, dass Lapatinib in Kombination mit Capecitabine gegenüber Capecitabine alleine bei Trastuzumab refraktären, metastasierten Mammakarzinompatientinnen nach Anthracyclin- und Taxan-Versagen signifikant die Dauer bis zur Progression verlängerte, beinahe verdoppelte (8,4 vs. 4,4 Monate; p < 0,001). Interessanterweise konnte in dieser Studie ein verringertes Auftreten von Hirnmetastasen in der Lapatinibgruppe beobachtet werden.

VEGF

Bei Patientinnen mit tripple-negativen Tumoren können die zuvor beschriebenen Therapien aufgrund des Fehlens des Targets nicht zum Einsatz kommen. Ein vielversprechendes Target bei solchen Patientinnen, da häufig überexprimiert, ist der VEGF. Angiogenese, worunter anders als bei der Vaskulogenese die Bildung neuer Blutgefäße aus einem bereits existierenden Gefäßsystem verstanden wird, ist für die Entstehung und das Wachstum von Karzinomen essentiell. Ab einem Diameter von 2 mm liegt eine ungenügende Diffusion von Sauerstoff und Nährstoffen im Gewebe vor, sodass ein Tumor > 2 mm auf das Einsprossen neuer Gefäße angewiesen ist. Eine zentrale Rolle nehmen bei Karzinomen hierfür der pro-angiogene Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und seine Rezeptoren ein. VEGF-A bis E sowie der ebenfalls zu dieser Familie gehörende Placental Growth Factor können über Bindung und Aktivierung des VEGF Rezeptors 1-3 die Angiogenese aktivieren und das Überleben von Tumorendothelzellen fördern.

Therapieansatz am VEGF-Rezeptor

Die am besten untersuchte anti-angiogene Substanz beim Mammakarzinom ist der VEGF Ligand Bevacizumab (Avastin®, Genetech, South San Francisco, CA). Bevacizumab ist ein rekombinanter, monoklonaler Antikörper, der alle Isoformen des VEGF-A bindet. Die Bindung von Bevacizumab an VEGF-A verhindert die Aktivierung des VEGF Rezeptors 2 und somit alle pro-angiogenen und pro-tumoralen Wirkungen von VEGF. Aufgrund der langen Halbwertszeit dieses Antikörpers muss die intravenöse Applikation nur alle zwei bis drei Wochen erfolgen.

In einer Phase-II-Studie, in der 75 Patientinnen mit vorbehandeltem metastasierten Mammakarzinom Bevacizumab Monotherapie (3 mg/kg, 10 mg/kg sowie 20 mg/kg alle zwei Wochen) erhielten, konnte eine objektive Ansprechrate von 6,7 Prozent mit einer durchschnittlichen Dauer von 5,5 Monaten nachgewiesen werden. Die beste Ansprechrate lag bei einer Dosierung von 10 mg/kg alle zwei Wochen.

Überlegene Ergebnisse bei Bevacizumab plus Paclitaxel

In einer weiteren Phase-III-Studie wurde die Monotherapie Paclitaxel wöchentlich gegenüber Paclitaxel wöchentlich in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als Erstlinien-Therapie bei Patientinnen mit Lokalrezidiv bzw. metastasiertem Mammakarzinom untersucht.

Die Studie wurde aufgrund der überragenden Daten und dem Erreichen des primären Endpunktes vom Data Monitoring Committee vorzeitig gestoppt. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde durch die Zugabe von Bevacizumab beinahe verdoppelt, bei einer Dauer von 5,8 Monaten im Mono-Arm und von 11,4 Monaten im Kombinationsarm (p < 0,0001).

Des Weiteren zeigte sich eine Verdoppelung der Ansprechrate von 23,4 Prozent bei Paclitaxel alleine auf 48,0 Prozent bei der Kombination (p < 0,0001). Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse konnte ein nicht signifikanter Trend im Hinblick auf das Gesamtüberleben (26,5 Monate vs. 24,8 Monate) gezeigt werden.

Gemäß dieser überragenden Daten wurde Bevacizumab in der Kombination mit Paclitaxel von der EMEA und der FDA bei metastasierten Mammakarzinompatientinnen als Erstlinientherapie zugelassen.

Bevacizumab mit Docetaxel bei metastasiertem Mammakarzinom

Eine zweite Phase-III-Studie, die den Einsatz von Bevacizumab mit Docetaxel beim lokal rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinom untersuchte (AVADO-Trial – AVAstin und DOcetaxel beim metastasierten Mammakarzinom), wurde 2008 beim ASCO Annual Meeting in Chicago vorgestellt.

Verglichen mit der Monotherapie Docetaxel konnte die zusätzliche Gabe von 7,5 mg/kg Bevacizumab das Risiko, einen Progress zu erleiden, um 31 Prozent (HR 0,69; p = 0,035) verringern, die zusätzliche Gabe von 15 mg/kg Bevacizumab senkte das Risiko um 39 Prozent (HR 0,61; p < 0,0001).

Die mittlere Dauer bis zur Progression lag bei acht Monaten für Docetaxel alleine verglichen mit 8,7 Monaten für die Kombination mit 7,5 mg/kg Bevacizumab beziehungsweise 8,8 Monaten für die Kombination mit 15 mg/kg Bevacizumab. Des Weiteren zeigten die Kombinationstherapien signifikant höhere Remissionsraten (Docetaxel-Mono 44 %, Docetaxel + Bevacizumab 7,5 mg/kg 55,2 %, p = 0,0295, Docetaxel + Bevacizumab 15 mg/kg 63,1 %, p = 0,0001).

Weitere Forschungsfelder

In die Routine der Mammakarzinomtherapie noch nicht Einzug genommen haben weitere zielgerichtete Therapien wie mTor-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren usw. Zahlreiche Phase-I- und Phase-II-Studien bestätigen aber eine gute Verträglichkeit und zum Teil gutes Ansprechen.

Ob aber in nächster Zeit eine zielgerichtete Therapie zur Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen wird, die eine ähnliche Effektivität wie Trastuzumab oder gar die endokrine Therapie aufweist, ist höchst fraglich.

 

Der Originalartikel ist nachzulesen im Magazin Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 5/2010.

© Springer-Verlag, Wien

Von Dr. Georg Pfeiler, Prof. Dr. Michael Seifert, Prof. Dr. Christian Singer, Ärzte Woche 42 /2010

  • Herr Doctor Nabil Deeb, 22.10.2010 um 15:16:

    „Histopathologische Merkmale & Genexpressionsprofile bei zielgerichteter Therapie des Mammakarzinoms !!!


    Mammakarzinom umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die sich anhand von klinischen und histopathologischen Merkmalen, genetischen Alterationen Genexpressionsprofilen klassifizieren lassen . Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms .


    Breast cancer comprises a heterogeneous group of tumors that can be on the basis of clinical and histopathological features, genetic alterations in gene expression profiles classify. Targeted therapy of breast cancer. !!!


    Le cancer du sein comprend un groupe hétérogène de tumeurs qui peuvent être sur la base des caractéristiques cliniques et histopathologiques, des altérations génétiques dans les profils d'expression génique classer. Thérapie ciblée du cancer du sein!



    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Registered Doctors'Association
    53140 Bonn / GERMANY



    Mammakarzinom umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die sich anhand von klinischen und histopathologischen Merkmalen, genetischen Alterationen Genexpressionsprofilen klassifizieren lassen . Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms .


    Mammakarzinom :-

    Mammakarzinom umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die sich anhand von klinischen und histopathologischen Merkmalen, genetischen Alterationen wie auch Genexpressionsprofilen klassifizieren lassen. Histologischer Typ, Tumorgrad, die Expression der Hormonrezeptoren und seit einigen Jahren auch der ERBB2/HER2- Status sind die typischen Kriterien, an denen sich Prognose und Therapiestrategien orientieren. Ein gut definierter Subtypus von Brustkrebs ist dadurch gekennzeichnet, dass keine Expression von Estrogenrezeptoren und Progesteronrezeptoren wie auch keine ERBB2-Genamplifikation nachzuweisen ist. Diese so genannten dreifach rezep-
    tornegativen Tumoren stellen in der Onkologie insbesondere deshalb eine große Herausforderung dar, weil es sich überwiegend um sehr aggressive Tumoren handelt, und sich die Behandlungsmöglichkeiten im Wesentlichen mit der Chemotherapie erschöpfen. Anhand von Genexpressionsprofilen wurde ein Tumortyp definiert, der als basalähnlich bezeichnet wird, und dessen klinische und pathologische Merkmale sich weitgehend mit denen der dreifach rezeptornegativen Tumoren überlappen.

    Onkologen richten sich bei der Auswahl systemischer Therapien für Brustkrebspatientinnen im Wesentlichen nach klinischen und histopathologischen Parametern sowie dem Ergebnis der immunhistochemischen Rezeptorbestimmungen:

    Bei Estrogenrezeptor (ER)-positivem Status kommen hormonelle Therapien (ER-Blockade, Aromatasehemmung) mit oder ohne Chemotherapien zum Einsatz.

    Sind die Tumoren ERBB2-positiv wird heute routinemäßig zusätzlich eine Blockade von ERBB2 (Trastuzumab, unter Umständen auch Lapatinib) durchgeführt. Lassen sich aber weder ER, Progesteronrezeptoren (PR) noch ERBB2 nachweisen, d.h. bei dreifach rezeptornegativen Mammakarzinomen bleiben Chemotherapien nach gegenwärtiger Empfehlung die einzige medikamentöse Behandlungsmöglichkeit.

    Angaben zur Prävalenz von dreifach rezeptornegativem Brustkrebs variieren von 10 % bis 17 %. Diese Differenzen basieren hauptsächlich auf unterschiedlichen Schwellenwerten, die jeweils für die Eingruppierung als Hormonrezeptor-positiv bzw. -negativ festgelegt wurden. Zudem ist die Klassifizierung des HER2-Status bis zu einem gewissen Grad von der geählten Testmethode abhängig.

    Der deutlichste Unterschied im Gesamtprofil der Genexpression wird zwischen ER-positiven und ER-negativen Tumoren beobachtet .

    Bei ersteren werden anhand der Genexpressionsprofile zwei Subtypen, luminal A und B, unterschieden.

    In ähnlicher Weise lassen sich ER-negative Tumoren in drei weitere molekulare Subtypen untergliedern : normaler brustähnlicher, ERBB2 –positiver und basalähnlicher Typ.


    Basalähnliche Mammakarzinome :-

    Als basalähnliche Mammakarzinome werden Tumoren bezeichnet,deren neoplastische Zellen durchweg Gene exprimieren, wie das auch in basalen/myoepithelialen Brustzellen .
    Im Brustkrebs befinden sich Tumorzellen mit dem histologischen Grad 3, obgleich bei etwa jeder zehnten betroffenen Frau auch nur der Tumorgrad 1 registriert wird. Brustkrebs bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation ist zumeist dreifach rezeptornegativ.


    Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms :-

    Die zielgerichtete Tumortherapie, die auf dem Verständnis der molekularen Grundlagen der malignen Transformation und der Tumorheterogenität basiert, stellt einen der wesentlichen Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms dar. Der Erfolg der zielgerichteten Therapien hängt mit der Auswahl der geeigneten Patienten zusammen. Derzeit anerkannte Prädiktoren sind der Hormonrezeptorstatus für eine endokrine Therapie und der HER2-Status für eine Anti-HER2-Therapie. Ihre qualitätsgesicherte Bestimmung ist Aufgabe der Pathologie. Aus heutiger Sicht ist der Nachweis des Zielmoleküls für sich allein allerdings keine optimale Voraussetzung für eine maßgeschneiderte Therapie. Mittels moderner Technologien wird derzeit versucht, molekulare Signaturen zu identifizieren, anhand derer Patienten für zielgerichtete Therapien ausgewählt werden können. Bislang sind die verfügbaren Genexpressions-Assays (RT-PCR- oder Microarray-basiert) aber noch nicht ausreichend validiert, um ihren Einsatz in der Routine empfehlen zu können. Die Förderung der Entwicklung und Konsolidierung gewebebasierter prädiktiver Testverfahren ist eine der wesentlichen zukünftigen Aufgaben der Pathologie.


    Die Therapie des „triple negativen“ metastasierten Mammakarzinoms :-

    Moderne Konzepte mit Genexpressionsanalysen lassen Brustkrebs in fünf Subtypen mit deutlich unterschiedlich biologischem und klinischem Verhalten unterscheiden. Der „triple negative“ Phänotyp des Mammakarzinoms ist immunhistochemisch (IHC) durch fehlende Expression von Hormonrezeptoren und durch das Fehlen von HER2 charakterisiert, auf molekularer Ebene entspricht dieser Tumortyp dem „basal like“ und dem sogenannten „normal like“ Mammakarzinom. Diese beiden Subgruppen des Mammakarzinoms sind mit aggressivem Verhalten und schlechter Prognose behaftet. „Basal like“ oder myoepitheliale Zellen sind dem äußeren, der Basalmembran benachbarten Duktus und Lobuli auskleidenden Layer zuzuordnen. Präferenziell sind mittels Immunhistochemie Cytokeratine (CK) mit hohem Molekulargewicht exprimiert (CK 5, 6, 14, 17).

    Die proliferierende Fraktion im Tumor (Ki67), ebenfalls immunhistochemisch bestimmt, ist hoch. In der klinischen Routine ist ein pragmatisches Vorgehen mit Bestimmung von immunhistochemischen Parametern als Surrogatmarker für die Subtypisierung Usus, vereinfacht wird vom „triple negativen“ (ER-, PR-, HER2-negativen) Mammakarzinom gesprochen.


    Neue Wege der Metastasierung ! :-

    Bei Feststellung einer Metastasierung ist eine Krebserkrankung per definitionem nicht mehr heilbar. Folglich ist ein Schwerpunkt der onkologischen Grundlagenforschung, die Mechanismen zu definieren, welche zur Metastasierung führen .

    Die Mechanismen einer späten Metastasierung :-

    Im Verlauf einer Karzinomerkrankung akquirieren körpereigene Zellen genetische und epigenetische Veränderungen, die das weitere Schicksal dieser Zellen bestimmen. Dabei werden nach darwinistischen Prinzipien Mutationen bevorzugt, die einzelnen Krebszellen einen selektiven Vorteil bieten . Auf lokaler Ebene besteht jedoch kein Selektionsdruck für Eigenschaften, die für eine systemische Metastasierung notwendig sind.

    Die Metastasierungskaskade zählen z. B. die Invasion von Tumorzellen in die Gefäße, ihr Überleben in der Zirkulation sowie ihre Extravasation und Überleben im ektopischen Gewebe . Folglich wurde Metastasierung lange Zeit als spätes Ereignis in der Tumorprogression gedeutet, wenn bei einer großen Tumormasse und instabilem Genom der Tumorzellen die entsprechenden Veränderungen stochastisch von einzelnen Tumorzellen erworben werden . Im Experiment zeigt sich dementsprechend, dass verschiedene Zellklone eines Primärtumors im Tiermodell mit unterschiedlicher Effizienz metastasieren .


    Frühe Metastasen sind möglich :-

    Schon seit einigen Jahren verdichten sich Hinweise, die das herkömmliche Modell einer späten Metastasierung infrage stellen. So können sich Metastasen auch ohne fortgeschrittene Primärtumoren bilden. Im Extremfall äußern sich diese Metastasen dann als CUP (Cancer of Unknown Primary)- Syndrom . Weiterhin wurde durch eine retrospektive Analyse der Genexpressionsprofile von Mammakarzinomen gezeigt, dass spezifische Expressionsmuster in frühen Tumoren mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung über 5 Jahre nach der Probenentnahme korrelieren . Dies weist darauf hin, dass sich Veränderungen, die zu Metastasen führen, bereits sehr früh im genetischen Programm der Krebszellen manifestieren und nicht erst stochastisch an letzter Stelle einer Progressionskaskade erworben werden .

    Diese Indizien wurden nun durch Experimente in einem Mausmodell von Podsypanina et al. untermauert, in dem die maligne Transformation von Brustdrüsenepithelzellen zu einem beliebigen Zeitpunkt durch Induktion der Transgene MYC und K-rasD12 anhand der Gabe von Doxyzyklin ausgelöst werden kann . Die Daten zeigen, dass eine Metastasierung noch früher möglich ist als bisher angenommen .


    In ihren Versuchen haben Podsypanina et al. phänotypisch normale Brustdrüsenepithelzellen aus transgenen Mäusen entnommen, in denen beide Transgene nicht aktiviert und die Zellen somit noch nicht maligne transformiert waren, und über die Schwanzvene in die Blutzirkulation von immundefizienten RAG1-/--Mäusen nachweisbare Lungenmetastasen, wenn die Transgene sofort nach der Injektion aktiviert wurden. Bei den Tieren der Kontrollgruppe, in der die Transgene nicht aktiviert wurden, waren über einen Beobachtungszeitraum von 4 Monaten keine Metastasen in der Luge nachweisbar. Als jedoch in einem 2. Schritt erst nach einem Intervall von über 4 Monaten nach Injektion der phänotypisch normalen Brustepithelzellen in die Blutzirkulation beide Transgene angeschaltet wurden, bildeten sich in unerwarteter Weise auch Lungenmetastasen. Dieses überraschende Ergebnis konnte mit Zellen reproduziert werden, die unabhängig von MYC und K-rasD12 mittels des Polyoma Middle T-Antigens transformiert wurden . Diese Daten deuten darauf hin, dass selbst phänotypisch normale Brustepithelzellen über einen ausgedehnten Zeitraum in der Lunge verweilen können und nach einer malignen Transformation im ektopischen Gewebe zu Metastasen führen. Was nicht gezeigt wurde, ist, ob die Zellen in anderen Geweben, wie z. B. dem Knochenmark persistieren, und von dort aus nach der Transformation in die Lunge metastasieren. Weiterhin muss bei der Interpretation dieses Experiments beachtet werden, dass ein wichtiger Schritt der Metastasierung ausgeklammert wurde: Durch die direkte Injektion der Brustepithelzellen in die Blutbahn wird die lokale Invasion und Intravasation mit anschließender Embolisierung in die Zirkulation übergangen. Daher kann dieses Experiment wahrscheinlich nicht direkt auf Normalzellen übertragen werden.


    Wege zur Metastasierung :-

    Vor diesem Hintergrund lassen sich nun 3 hypothetische Modelle bezüglich des Zeitpunkts der systemischen Metastasierung aufstellen .
    1.) Eine späte Metastasierung aus dem Primärtumor, deutlich nach der Transformation, aufgrund stochastisch erworbener Eigenschaften einzelner Zellen bei großer Tumormasse (4,10).


    2.) Eine frühe Metastasierung, die im Zusammenhang mit der Transformation steht, wenn die transformierenden Onkogene gleichzeitig notwendige Eigenschaften zur Metastasierung begünstigen .


    3.) Eine Metastasierung ohne Primärtumor durch Dissemination untransformierter Zellen, die durch somatische Mutationen genotypisch bereits auffällig sein können, mit anschließender Transformation im Sekundärgewebe . Welcher dieser theoretischen Pfade sich im klinischen Kontext als dominant erweist, muss durch weitere Untersuchungen, am Menschen, abgeklärt werden. Hierbei ist es durchaus möglich, dass unterschiedliche Mechanismen bei verschiedenen Tumorarten die entscheidende Rolle spielen. Bei einer frühen Disseminierung untransformierter Epithelzellen sollten deren funktionellen Eigenschaften für eine Eliminierung untersucht werden .


    Einzelnukleotid-Polymorphismen des GPR30-Gens :-

    Einzelnukleotid-Polymorphismen des GPR30-Gens sind mit Progesteronrezeptor-negativem Mammakarzinom assoziiert .

    Nach genetischen Analysen bei Frauen mit sporadischem Mammakarzinom und gesunden Kontrollpatientinnen kam es bei Studien der Universität Regensburg zur folgenden möglicher Behauptung, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) des Gens für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR30 mit dem Progesteronrezeptor-Status assoziiert sind und damit auch eine Bedeutung für die Prognose und Therapie des Mammakarzinoms haben könnten.

    Das Produkt des GPR30-Gens wird als potentieller dritter Östrogenrezeptor neben ER-alpha und -beta diskutiert.

    Das GPR30-Protein ist ein membranständiger an das G-Protein gekoppelter Rezeptor, der die molekulare Grundlage für den seit vielen Jahren postulierten membranständigen Östrogenrezeptor darstellen könnte. Außerdem wird die Hypothese diskutiert, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen ( = SNPs ) in Genen der zellulären Östrogen-Antwort das individuelle Brustkrebsrisiko beeinflussen können.



    Mammakarzinom umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die sich anhand von klinischen und histopathologischen Merkmalen, genetischen Alterationen Genexpressionsprofilen klassifizieren lassen . Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms .

    Breast cancer comprises a heterogeneous group of tumors that can be evaluated by clinical and histopathological features, genetic alterations classify gene expression profiles. Targeted therapy of breast cancer.

    Le cancer du sein comprend un groupe hétérogène de tumeurs qui peuvent être évaluées par des caractéristiques cliniques et histopathologiques, des altérations génétiques classer les profils d'expression génique. Les thérapies ciblées du cancer du sein.

    Bröstcancer utgör en heterogen grupp av tumörer som kan utvärderas av kliniska och histopatologiska egenskaper, genetiska förändringar klassificera genuttrycksprofilerna. Målsökande terapi av bröstcancer.

    Brystkreft består av en heterogen gruppe svulster som kan vurderes av klinisk og histopatologisk funksjoner, genetiske forandringer klassifisere genuttrykk profiler. Målrettet behandling av brystkreft.


    Literatur :-

    1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. ;2000. Molecular portrait of human
    breast tumours. Nature 406:747-752.;

    2. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. 2001. Gene expression patterns
    of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implicatins.
    Proc Natl Acad Sci USA 98:10869-10874.;

    3. Weigelt B, Hu Z, He X, et al. 2005. Molecular portraits and 70-gene
    prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast
    cancer. Cancer Res 65:9155-9158.;

    4. Wetzels RH, Holland R, van Haelst UJ, et al. 1989. Detection of basement
    membrane components and basal cell keratin 14 in noninvasive and invasive c
    arcinomas of the breast. Am J Pathol 134:571-579.;

    6. Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings .H, et al. 2007. Gene expression
    profiling and histopathological characterization of triplenegative/basal-like
    breast carcinomas. Breast . Cancer Res 9:R65 doi:10.1186/bcr1771 .;


    7. Gieß M el al. Single Nucleotide Polymorphismen im GPR30 Gen sind assoziiert mit dem Auftreten eines Progesteronrezeptor-negativen Mammakarzinoms. Senologie 2009 ;

    8. Rest der Literatur beim Verfasser .



    Mit freundlichen kollegialen Grüßen

    Ihr
    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor

    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association .

    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale

    P.O. Box 20 10 53
    53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

    &

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor

    PMI-Ärzteverein e.V.
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