zur Navigation zum Inhalt
 
Onkologie 1. September 2010

Prädiktive und prognostische genetische Biomarker

INHALT

  • Einleitung 
  • Das menschliche Genom  
  • Marker Identifizierung
  • Pharmakogenetische Biomarker für die Vorhersage von schweren Nebenwirkungen durch bestimmte Arzneimittel 
  • Neue Verfahren zur Biomarker Identifizierung
  • Prognostische und prädiktive genomische Marker am Beispiel des
  • Kolorektalkarzinoms
  • Therapeutische Konsequenzen aus der Verwendung prognostischer und prädiktiver 
  • genomischer Marker
  • Ethische Überlegungen, das humangenetische Beratungsgespräch und das Gentechnikgesetz
  • Zukünftige Entwicklungen
  • Literatur
  • Vorbereitungsfragen zur Facharztprüfung

Einleitung

Das explosionsartige Wachstum unseres Wissens in der Genetik und der molekularen Ursachen von Krankheiten wird es zunehmend erlauben, dass Behandlungen und Prognosen unter Verwendung von genetischen Biomarkern durchgeführt bzw . erstellt werden . Dies ist die Grundlage für die „Personalisierte Medizin“, die folgendermaßen definiert werden kann: „Personalisierte Medizin passt die medizinische Behandlung  aufgrund  individueller  Merkmale  des  einzelnen  Patienten  an.  Es  beinhaltet nicht die Generierung von Arzneimitteln oder Medizinprodukten für einzelne Patienten, sondern vielmehr die Möglichkeit, Individuen in Subpopulationen zu identifizieren, die eine erhöhte Anfälligkeit für eine bestimmte Krankheit aufweisen oder ihr Ansprechen auf eine spezifische Behandlung zu klassifizieren. Präventive oder therapeutische  Maßnahmen  können  dann  auf  diejenigen  abgestimmt  werden,  die davon profitieren, während anderen die Nebenwirkungen erspart bleiben“. Natürlich  wurde  schon  immer  versucht,  die  Behandlung  nach  Diagnosestellung  an jeden einzelnen anzupassen . Aber die neuesten Entwicklungen in der Analyse von Genomen, Transkriptomen, gerade in der Humangenetik, eröffnen neben traditionellen  Vorgehensweisen  durch  Einbeziehung  molekularer  Marker  vollkommen  neue Optionen  für  prädiktive  und  prognostische  Aussagen .  Von  daher  ist  die  Personalisierte Medizin eine Erweiterung der traditionellen Ansätze zum Verständnis und zur Behandlung von Krankheiten, aber mit einer deutlich größeren Präzision. Durch die Einführung neuer Techniken, die die Humangenetik vollständig revolutioniert  haben,  sind  genetische  prognostische  und  prädiktive  Marker  in  den  Vordergrund gerückt . Das zugrundeliegende Konzept ist, dass aufgrund bestimmter Charakteristika im Genom optimierte Therapien für den jeweiligen Patienten angeboten werden können. Ein „idealer“ prognostischer und prädiktiver Biomarker sollte folgende Charakteristika haben: Mutationen mit Aussagekraft sollten auf einen kleinen Teil innerhalb des jeweiligen Gens begrenzt sein, sodass diese mit relativ geringem technischen Aufwand molekulargenetisch identifiziert werden können; die negative (d .h . fast alle Patienten mit einer Mutation sprechen nicht auf eine bestimmte Therapie an) oder positive (d .h . fast alle Patienten mit einer Mutation sprechen auf eine bestimmte Therapie an) prädiktive Aussagekraft sollte hoch sein, wie auch die Konsequenzen der Mutationen . Gerade diese Veränderungen basieren auf einem plausiblen biologischem Modell bzw . detailliertem Verständnis der molekularen Abläufe in der Zelle, sodass prognostische Aussagen möglich sind . Von dieser Entwicklung sind alle Bereiche innerhalb der Medizin betroffen, momentan gibt es die spektakulärsten Erfolge im Bereich der Onkologie . Durch konsequente Erweiterung des Methodenspektrums,  insbesondere  durch  neue  Sequenzierungstechniken  kann  davon ausgegangen werden, dass in naher Zukunft zahlreiche weitere Marker identifiziert werden.  Diese  neuen  Marker  werden  in  der  Klinik  folgende  Optionen  ermöglichen bzw . bereits bestehende deutlich erweitern:1 .  Verbesserte Prävention durch Identifizierung von Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko;2 .  Optimierte Therapieauswahl;3 .  Sicherere Verabreichung von Medikamenten;4 .  Verbesserung der Patienten Compliance;5 .  Reduzierung von Zeit, Kosten und Versagerquote bei klinischen Arzneimittelstudien;6 .  Identifizierung von wirksamen Medikamenten, obwohl sie in initialen klinischen Studien zunächst als unwirksam eingestuft wurden;7 .  Schlussendlich Reduktion der Kosten im Gesundheitswesen.Der  mögliche  Nutzen  eines  Biomarkers  hängt  von  verschiedenen  Faktoren  ab,  wie von seiner klinischen Validität (d .h . kann ein genetischer Marker mit negativen oder positiven Ergebnissen so assoziiert werden, dass er ein klinisch nützlicher Prädiktor für dieses Ergebnis ist?), von seinem klinischem Nutzen (d .h . kann die Einbeziehung des  genetischen  Faktors  ein  bestimmtes  Risiko  genauer  als  die  bereits  bestehenden klinischen Modellen vorhersagen?) und von seinem Grad des klinischen Nutzens (d .h . haben die prognostischen und prädiktiven Aussagen für den Einzelnen hinreichend unterschiedliche Konsequenzen, um tatsächlich eine Änderung der Behandlung oder eine bestimmte Form einer Behandlung zu rechtfertigen?). Hier beschreiben wir zunächst einige Merkmale des menschlichen Genoms, Verfahren  zur  Genomanalyse,  Unterschiede  zwischen  konstitutionellen  und  somatischen Mutationen,  Verfahren  zur  Identifizierung  genetischer  Marker  und  gehen  dann  detaillierter  auf  die  vorgenannten  Punkte  ein,  insbesondere  auch  im  Hinblick  auf Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert und negativ prädiktiver Wert eines Biomarkers .  Speziell  beschreiben  wir  den  Status  derzeitiger  konstitutioneller  und somatischer Biomarker am Beispiel des Kolorektalkarzinoms.
  • Herr Doctor Nabil Deeb, 23.01.2011 um 14:08:

    „Menschenrecht auf Gesundheit gilt auch für die Menschen in GAZA-Streifen .


    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Ärzteverein e.V.
    53140 Bonn


    Das wichtigste völkerrechtliche Abkommen zum Schutz des Rechts auf Gesundheit ist der Internationale Pakt über wirtschaftliche, soziale und kulturelle Rechte (UN-Sozialpakt), an den fast alle Länder der Welt ( = 189 Staaten ) auch Deutschland seit 1973 gebunden ist.

    Diesem Pakt zufolge versteht man das Recht auf Gesundheit als das Recht eines jeden Menschen auf das für ihn bzw. sie erreichbare Höchstmaß an körperlicher und geistiger Gesundheit (UN-Sozialpakt, Artikel 12 Absatz 1). Dies verpflichtet den Staat, die Vorraussetzungen zu schaffen, die für eine Person „im Krankheitsfall den Genuss medizinischer Einrichtungen und ärztlicher Betreuung sicherstellen“ (UN-Sozialpakt, Artikel 12 Absatz 2 d).

    Im Sinne des UN-Sozialpakts eröffnet das Recht auf Gesundheit einen Anspruch auf Zugang zur bestehenden Infrastruktur der öffentlichen Gesundheitsversorgung. Das Recht auf Gesundheit soll ohne Diskriminierung gewährleistet werden, die Leistungen der gesundheitlichen Versorgung müssen für die Betroffenen bezahlbar sein. Die rechtliche Möglichkeit allein, gleichberechtigten Zugang zu haben, reicht allerdings nicht aus. Vielmehr soll der Zugang auch tatsächlich (de facto) gewährleistet werden. Das ist nicht der Fall, wenn die Betroffenen von der Wahrnehmung dieses elementaren Rechts in aller Regel wegen strukturell bedingter Hürden absehen.

    Menschenrechte sind unveräußerliche Rechte. Sie sind grundsätzlich statusunabhängig .

    Der Gesundheitszustand eines Menschen ist von elementarer Bedeutung für ein Leben in Würde.

    Allgemeine Erklärung der Menschenrechte Resolution 217 A (III) vom 10.12.1948 :

    Artikel 12 :

    Niemand darf willkürlichen Eingriffen in sein Privatleben, seine Familie, seine Wohnung und seinen Schriftverkehr oder Beeinträchtigungen seiner Ehre und seines Rufes ausgesetzt werden. Jeder hat Anspruch auf rechtlichen Schutz gegen solche Eingriffe oder Beeinträchtigungen.

    In der Allgemeinen Erklärung der Menschenrechte wird in Art. 25 ganz konkret das Recht auf ärztliche Versorgung und Absicherung im Krankheitsfall festgehalten.

    Diesem Pakt zufolge versteht man das Recht auf Gesundheit als das Recht eines jeden Menschen auf das für ihn bzw. sie erreichbare Höchstmaß an körperlicher und geistiger Gesundheit (UN-Sozialpakt, Artikel 12 Absatz 1). Dies verpflichtet den Staat, die Vorraussetzungen zu schaffen, die für eine Person „im Krankheitsfall den Genuss medizinischer Einrichtungen und ärztlicher Betreuung sicherstellen“ (UN-Sozialpakt, Artikel 12 Absatz 2 d).

    Im Sinne des UN-Sozialpakts eröffnet das Recht auf Gesundheit einen Anspruch auf Zugang zur bestehenden Infrastruktur der öffentlichen Gesundheitsversorgung. Das Recht auf Gesundheit soll ohne Diskriminierung gewährleistet werden, die Leistungen der gesundheitlichen Versorgung müssen für die Betroffenen bezahlbar sein. Die rechtliche Möglichkeit allein, gleichberechtigten Zugang zu haben, reicht allerdings nicht aus. Vielmehr soll der Zugang auch tatsächlich (de facto) gewährleistet werden. Das ist nicht der Fall, wenn die Betroffenen von der Wahrnehmung dieses elementaren Rechts in aller Regel wegen strukturell bedingter Hürden absehen.

    Menschenrechte sind unveräußerliche Rechte. Sie sind grundsätzlich statusunabhängig und gelten daher auch uneingeschränkt für Frauen, Männer und Kinder. Der Gesundheitszustand eines Menschen ist von elementarer Bedeutung für ein Leben in Würde.

    Im Jahr 2000 haben 189 Staaten in den Millennium Development Goals (MDG) eine klare Aussage zu den globalen Gesundheitszielen getroffen und eine Kehrtwende in der globalen Gesundheit gefordert.

    UNO Menschenrechtsabkommen Pakt I (Sozialrechte) :

    Art. 12: «(1) Die Vertragsstaaten erkennen das Recht eines jeden auf das für ihn erreichbare Höchstmass an körperlicher und geistiger Gesundheit an.
    (2) Die von den Vertragsstaaten zu unternehmenden Schritte zur vollen Verwirklichung dieses Rechts umfassen die erforderlichen Massnahmen
    (a) zur Senkung der Zahl der Totgeburten und der Kindersterblichkeit sowie zur gesunden Entwicklung des Kindes;
    (b) zur Verbesserung aller Aspekte der Umwelt- und der Arbeitshygiene;
    (c) zur Vorbeugung, Behandlung und Bekämpfung epidemischer, endemischer, Berufs- und sonstiger Krankheiten;
    (d) zur Schaffung der Voraussetzungen, die für jedermann im Krankheitsfall den Genuss medizinischer Einrichtungen und ärztlicher Betreuung sicherstellen.


    Solange Menschen und ihre Regierungen nicht in ihrem Herzen und in ihrem Geist als Gleiche miteinander umgehen, werden die internationalen Dokumente wie die sog. „“ Allgemeine Erklärung der Menschenrechte „“ in unserer Wissenschaftsgesellschaft nicht viel ändern.!!!


    Die Leukämie und die traumatischen Verletzungen im toxischen Krieg gegen die Menschen in GAZA-Streifen mit abgereichertem Uran :-

    In vielen Regionen der Welt sind die Kinder bei politischen Unruhen und Kriegen zu militärischen Waffen ausgesetzt.

    Bei der o. g . Studie „“ Trends in Childhood Leukemia in Basrah, Iraq, 1993–2007 „“ konnten die amerikanischen Kollegen auch beweisen, erhöhte Erkrankungen der Kinder an Leukämie bei der verbreiteten Verwendung von Munition mit abgereichertem Uran stark ausgeprägt sind.


    Abgereichertes Uran im sinnlosen , massivsten chemonuklearen Krieg gegen den GAZA-Streifen :-

    Urangeschosse wurden im palästinensischen GAZA-Streifen von den israelischen Besatzungstruppen gegen den GAZA - Streifen eingesetzt .

    Zu den zahlreichen Palästinenser, die kurz vor Kriegsende in Gaza getötet wurden, gesellt sich die entweder durch die Auswirkungen von Abgereichertem Uran (Depleted Uranium, DU) oder durch kombinierte Ursachen bewirkte ständig zunehmende Anzahl von Kranken und Toten, es sind hauptsächlich Kinder und Jugendliche.

    Der Ausbruch der Krankheit kann im Fall von DU-Vergiftung bis zu 50 Jahre auf sich warten lassen, die derzeitigen Zahlen sind erst der Anfang.

    Die Auswirkungen von DU erstrecken sich auf eine Dauer von bis zu mehreren tausenden Jahren, sind also nie mehr wieder rückgängig zu machen ( nach der Literatur ) .

    Auf dem gesamten GAZA- Territorium, sind die Gewässer, die Luft, die Vegetation und die Tiere bereits schwer vergiftet. Und was die Menschen betrifft, so schnellen die Erkrankungen und die Todesfälle mit unglaublicher Geschwindigkeit in die Höhe.

    Wirkung der Munition aus abgereichertem Uran :-

    Uran ist eines der Elemente mit dem höchsten spezifischen Gewicht bzw. der höchsten Dichte.

    Gesundheitsschäden durch abgereichertes Uran :-

    Erkranken können alle Lebewesen - nicht nur Menschen, - die mit der Uranmunition und dem Uranoxidstaub in Berührung kommen: Rüstungsarbeiter bei der Produktion der Munition, Soldaten beim Transportieren, dem Lagern und beim Verschießen der Munition, alle Lebewesen im Einsatzgebiet und alle Lebewesen, die Nahrungsmittel aus dem Einsatzgebiet konsumieren, weil das Uran auch über die Nahrungskette in die Körper gelangt.

    Uranoxidteilchen von 2,5 µm Größe kann niemand sehen, riechen oder schmecken. Wenn mit der Nahrung Uranpartikel aufgenommen werden, können nur 0,2% durch den Darm in den Körper gelangen, der Rest wird mit den Exkrementen ausgeschieden.

    Hauptsächlich werden Uranoxidteilchen eingeatmet, gelangen in das Lungengewebe und dadurch in das Blut. Sie sind in den Körperflüssigkeiten nur sehr schwer löslich. Sie werden überwiegend im Skelett eingelagert, das als Langzeitdepot dient.

    Die „biologische „Halbwertzeit“ ist die Zeit, in der die Hälfte des aufgenommenen Urans wieder ausgeschieden ist. Sie ist auf jeden Fall länger als ein Jahr.

    Über die Blutbahn gelangt das Uran in die Leber und die Nieren, wo es die Zellen vergiftet. Die akute Gesundheitsschädigung besteht in einer chemischen Vergiftung durch das Schwermetall Uran, ähnlich wie bei einer Cadmium- oder Bleivergiftung, nur reicht schon eine wesentlich geringere Menge dafür aus. Bei fortgesetzt gleichmäßiger Abgabe von geringen Mengen Uran aus dem Knochenspeicher wird die nierenschädigende Wirkung anderer Umweltgifte, denen wir ausgesetzt sind, verstärkt.

    Die akute Schwermetallvergiftung durch Uran führt zu Funktionsstörungen von Nieren und Leber, bis zum tödlichen Funktionsausfall. Die geschädigte Leber ist nicht in der Lage, die Eiweißsynthese und den notwendigen kolloidosmotischen Druck aufrechtzuerhalten, so tritt das Wasser in den Bauchraum aus. Die geschädigte Niere ist nicht in der Lage, das Wasser auszuscheiden.

    2. Gesundheitliche Schäden durch niedrige Strahlendosis :-

    Die chronische Uranvergiftung führt zu einem AIDS-ähnlichem Immundefekt oder zu Krebserkrankungen, insbesondere Leukämie. Auch natürliche Radioaktivität verursacht eine gewisse Anzahl von Krebserkrankungen, denn es gibt keine unschädliche Niedrigstrahlung. Da das Uran in den Knochen eingelagert wird, ist dort der Ausgangspunkt der schwachradioaktiven Strahlung. Das Gewebe, das in -Strahlen am nächsten liegt, ist das Knochenmark, das Organ, inaReichweite der dem die Blutzellen und die Immunzellen gebildet werden. Wird dieses Immun- und Blutbildungsorgan radioaktiv verstrahlt, kommt es zu einer schweren Form der Blutarmut (aplastische Anämie), zu Krebserkrankungen wie Leukämie oder anderen bösartigen Neubildungen oder zum Immundefekt. Folgen des Immundefektes sind schwerste Verläufe von Masern und Kinderlähmung, Salmonellen- und Wurmerkrankungen, Herpes- und Zosterbildungen.

    Beim Hautkontakt mit abgereichertem Uran kommt es zu schlecht heilenden Wunden mit schmerzlosen Geschwüren. Sie sind deshalb schmerzlos, weil die schmerzempfindenden und -leitenden Sinnes- und Nervenzellen zerstört worden sind.

    Schließlich wird durch das abgereicherte Uran eine genetische Schädigung verursacht. Es kommt zu einer Häufung von Fehlgeburten, Totgeburten und Geburten lebensunfähiger Kinder.

    Von uranvergifteten Eltern wurden Kinder mit folgenden angeborenen Mißbildungen lebend geboren :-

    • Hydrocephalus mit Hirnnervenstörung und Schwachsinn
    • Phokomelie, einer ausgeprägten Mißbildung der Extremitäten wie nach Contergan
    • fehlende Knorpelbildung der unteren Extremitäten
    • Fehlbildung eines Beines mit Greiffunktion einer Hand
    • Fehlbildung, Zusammenwachsen der Finger und der Zehen
    • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
    • Abdominalspalt
    • Spina bifida, Spaltbildung der Wirbelsäule.

    Während des Zweiten Weltkrieges war im Oktober 1943 durch Deutschland eine großflächige Radioaktivität in die Kriegführung eingeplant. Auf diese Zeit geht wohl auch die Entwicklung „besonderer Geschosse“ zurück. Die US-Spionage hatte hiervon allerdings Kenntnis erhalten.

    D.U.-Geschosse wurden von den alliierten Truppen im Golfkrieg 1991 erstmalig angewandt, mit verheerenden Wirkungen und Folgen.


    Menschenrecht auf Gesundheit gilt auch für die Menschen in GAZA-Streifen .

    Human right to health also applies to the people of Gaza Strip.

    Droit à la santé de l'homme s'applique également à la population de la bande de Gaza.

    Människors rätt till hälsa gäller också för människorna i Gaza.



    Literatur :-

    1. Veröffentlichungen des Deutschen Instituts für Menschenrechte
    http://www.dimr.eu/questions.php?questionid=174 ;

    2. Veröffentlichungen der Ärzteorganisation „Internationale Ärzte für die Verhütung des Atomkrieges“ (IPPNW).;

    3. Internationale Presseveröffentlichungen in verschiedenen Sprachen ;

    4. Zahlreiche Internationales Recht – und Medizin-Fachliteratur ;
    4 . International study confirms doubling of childhood leukemia rates in southern Iraq,
    , "Trends in Childhood Leukaemia in Basrah, Iraq (1993-2007), published in the American Journal of Public Health , American Journal of Public Health, 10.2105/AJPH.2009.164236. ;
    5. Rest der Literatur beim Verfasser


    Mit freundlichen kollegialen Grüßen

    Ihr

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor

    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association

    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale

    P.O. Box 20 10 53
    53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

    e.mail:


    PS.:

    Bei Anforderung von Literatur wenden Sie sich bitte an meine o. g . Adresse in 53140 Bonn.“

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben