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Onkologie 1. Juni 2010

Aktuelle Strategien in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms mit dem Fokus auf Lapatinib: Ein Review eines Central European Consensus Panels

Sowohl Früherkennung als auch die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen haben dazu geführt, dass bei Frauen mit Brustkrebs seltener ein metastasiertes Mammakarzinom diagnostiziert wird. Dennoch entwickelt etwa ein Drittel der Patienten, bei denen ein Mammakarzinom im frühen Stadium diagnostiziert wurde, irgendwann metastasierten Brustkrebs. Dazu kommt, dass ungefähr 25–30 % der Patienten mit Brustkrebs eine Überexpression des Wachstumsfaktors HER-2 aufweisen, der mit einem aggressiven Tumor-Phänotyp und schlechter Prognose assoziiert ist. Allerdings hat die Identifikation des HER-2-Proteins zur Entwicklung hoch effektiver Therapeutika geführt, die sich gegen diesen Rezeptor richten. Trastuzumab, ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne des HER-2-Proteins bindet, zeigte einen signifikanten Vorteil bei metastasiertem Brustkrebs und im frühen Stadium. Da es bei einigen Frauen nach adjuvanter Therapie zu einem Rezidiv kommt, und metastasierter Brustkrebs im Verlauf einer Trastuzumab-Therapie Resistenzen entwickeln kann, besteht Bedarf an alternativen Behandlungsoptionen, um die HER-2-Signalübertragung zu blockieren. Eine dieser Therapiemöglichkeiten ist Lapatinib, ein oral aktives kleines Molekül, das die Tyrosinkinase von HER-2 und den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 1 (EGFR) inhibiert. In diesem Konsensus-Statement werden die derzeitigen Behandlungsoptionen des metastasierten und lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms mit speziellem Fokus auf Lapatinib diskutiert.

Guenther G. Steger, Jitka Abrahámová, Florin Bacanu, Stephen Brincat, Arija Brize, Alvydas Česas, Tanja Čufer, Magdolna Dank, Renata Duchnowska, Alexandru Eniu, Jacek Jassem, Zsuzsanna Kahán, Erika Matos, Peeter Padrik, Signe Plāte, Helis Pokker, Gunta Purkalne, Constanta Timcheva, Valentina Tzekova, Rostislav Vyzula, Christoph C. Zielinski, Wiener klinische Wochenschrift 11/12/2010

Volltext dieses Beitrags / entire article auf SpringerLink

  • Herr Doctor Nabil Deeb, 30.09.2010 um 00:02:

    „PersonalisierteTherapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) & Mammakarzinom in unserer Wissensgesellschaft !!!


    Personalized therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) & breast cancer in our knowledge society !!!



    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Registered Doctors'Association
    53140 Bonn / GERMANY



    Personalisierte Krebsmedizin in der Wissensgesellschaft :-

    Das Proteom ist die Gesamtheit aller Proteine, die in einem biologischen System zu einem bestimmten Zeitpunkt anzutreffen sind. In einer einzigen Zelle können mehr als 100.000 verschiedene Proteine in höchst unterschiedlichen Mengen vorhanden sein. Während das Genom, also die in der DNA festgelegte Erbinformation, zeitlebens gleich bleibt, gibt das Proteom den jeweils aktuellen Zustand eines biologischen Systems wieder. Darauf beruht die Hoffnung der Proteomik, durch die Suche nach Veränderungen in der Proteinzusammensetzung, beispielsweise vor und nach Verabreichung eines Medikaments, die Chancen der medizinischen Behandlung zu verbessern. Biomarker sind charakteristische Muster bestimmter Moleküle, die spezifische biologische Vorgänge anzeigen. Sie können darüber Auskunft geben, ob ein Patient auf eine Behandlung anspricht.

    Krebs hat molekulare Ursachen. Zufällige Mutationen in irgendeiner Körperzelle führen dazu, dass Wachstumssignale verstärkt, Reparatur- oder Schutzsysteme ausgeschaltet werden. Erst wenn mehrere dieser Erbgut-Veränderungen ungünstig zusammentreffen, entsteht Krebs. Da es immens viele mögliche Kombinationen von Genfehlern gibt, die zu einem ähnlichen Ergebnis führen können, ist jeder Tumor einmalig. Hinzu kommt, dass die ererbte genetische Grundausstattung des Patienten ebenfalls eine Rolle spielt. Es erscheint daher logisch, Krebserkrankungen zunächst molekular zu analysieren, um sie anschließend individuell behandeln zu können.

    In der personalisierten Medizin werden Erkenntnisse aus der Molekularbiologie, der Diagnostik und der Therapie verknüpft. Dabei werden durch so genannte Biomarker Patientengruppen identifiziert, die auf eine bestimmte Therapie ansprechen, bei denen sie ohne Erfolg bleibt oder bei denen mit schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist. Als Beispiele für die personalisierte Medizin wurden neue Behandlungsformen bei Krebs, AIDS und Rheuma genannt.

    Grundsätzlich erfuhr die Suche nach Biomarkern in jüngster Zeit durch die Anwendung sogenannter Hochdurchsatzverfahren einen enormen Aufschwung. Abhängig von den molekularen Zielstrukturen kann die Suche nach krankheitsspezifischen Biomarkern auf folgenden molekularen Ebenen erfolgen:
    • dem Genom (Suche nach Gen-Polymorphismen, SNP‘s)
    • dem Transkriptom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe hergestellten Boten-RNA-Moleküle)
    • dem Proteom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe synthetisierten Proteine) .

    Auch wenn durch diese Strategie potenzielle Einzelmoleküle als Biomarker identifiziert werden können, so hat die Erfahrung gezeigt, dass gerade für die multifaktoriellen Erkrankungen wie Rheuma oder Krebs erst bestimmte Muster von mehreren pathologisch veränderten Molekülen in der Lage sind, klinisch sehr ähnliche Erkrankungen auf molekularer Ebene zu unterscheiden. Daher spricht man auch vom sogenannten Biomarker-Profiling.

    Schädigungen der DNA-Sequenz verursachen nach neuen Erkenntnissen nur etwa die Hälfte aller Krebserkrankungen. Genauso wichtig – und erheblich schlechter verstanden – sind die epigenetischen Ursachen von Krebs, bei denen die Steuerung des Erbguts dauerhaft gestört ist.

    Die Chromosomen bestehen aus DNA neben etwa fünfzig Prozent aus Proteinen. Diese Proteine sind DNA-Verpackungsmaterial , steuern gezielt die Aktivierung und Deaktivierung von Genen , und sie ermöglichen den ca. 100 Billionen Zellen des Menschen, ihre spezifische Formen und Funktionen einzunehmen, obwohl diese Zellen ein- und dieselbe DNA-Sequenz enthalten .

    Wie die meisten komplexen Systeme ist auch die Regulation der Gen-Aktivität durch die Proteinverpackung der DNA anfällig für Fehler. Zwar können die meisten Schäden erfolgreich repariert werden, aber manchmal gerät die Gen-Regulation einer Zelle endgültig außer Kontrolle und die Zelle verwandelt sich in eine Krebszelle. Derartige Veränderungen am Erbgut sind genauso wichtig für die Krebsentstehung wie die allgemein bekannten DNA-Mutationen, obwohl die DNA-Sequenz dabei selbst keinen Schaden nimmt . Zur Abgrenzung spricht man von epigenetischen Modifikationen , im Gegensatz zu genetischen Veränderungen, bei denen die DNA-Sequenz verändert wird.

    Die fundamentalen Errungenschaften der modernen Genomforschung, die technischen Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie und Biochemie, verbesserte Diagnosemethoden und die neuen Techniken der Medikamentenentwicklung gegen Krebszellen ermöglichen die Entwicklung einer maßgeschneiderten, personalisierten Krebsbehandlung. Entscheidend ist dafür die Entdeckung von molekularen „Fehlschaltungen“ in Krebszellen, die durch geeignete Diagnoseverfahren entdeckt und durch Medikamente mit molekular gezielter Wirkung korrigiert werden können.

    Große internationale Studien bestätigen den Erfolg personalisierter Therapiekonzepte in der Krebsmedizin. So konnten bei Patienten mit Lymphdrüsenkrebs, Myelom, Brust-, Prostata- oder Darmkrebs in den letzten Jahren mit maßgeschneiderten, personalisierten Krebstherapien das therapeutische Ansprechen und das Überleben von Tumorpatienten signifikant gesteigert werden. Diese Erfolge haben inzwischen zu einer breiten Anwendung dieser neuen Krebstherapeutika geführt .

    Die Krebs-Epigenetik beschäftigt sich mit molekularbiologischen Veränderungen, die zu einer dauerhaften Störung der Gen-Regulation bei gleichzeitig intakter DNA-Sequenz führen. Insbesondere handelt es sich dabei um Veränderungen an den Proteinen, die die DNA verpacken und organisieren. Von einem besseren Verständnis dieser Mechanismen erhofft man sich neue Möglichkeiten zur Krebs-Früherkennung, zur Krebsdiagnose und zur Krebsbehandlung.

    Die Entwicklung von molekular zielsicheren Krebstherapeutika eröffnet vielen Krebspatienten die Chance auf eine besser wirksame Behandlung mit geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie und besseren Überlebenschancen. Zu diesen modernen Krebsmedikamenten zählen Immunstoffe (Antikörper) wie Herceptin®, Erbitux®, Mabthera®, MabCampath® oder Avastin® und neue Krebsmedikamente wie Glivec®, Tarceva®, Iressa®, Nexavar®, Sutent® oder Afinitor®. Der Einsatz dieser Medikamente erfolgt entsprechend den individuellen biologischen Kennzeichen einer Krebserkrankung und erfordert in der Regel eine aufwändige Krebsdiagnostik und viel Erfahrung von seiten des behandelnden Krebsspezialisten im Umgang mit diesen Medikamenten.


    Personalized therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) & breast cancer in our knowledge society !!!

    Traitement personnalisé pour le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et le cancer du sein dans notre société de la connaissance !!!

    PersonalisierteTherapie i icke-smacellig lungcancer (NSCLC) och bröstcancer i vart kunskapssamhälle!!!


    Literatur :-

    1.- Roloff, T.C. and U.A. Nuber Chromatin, epigenetics and stem cells. European Journal of Cell Biology 84, 123-35 (2005 ) ;

    2. - Arney, K.L. and A.G. Fisher , Epigenetic aspects of differentiation. Journal of Cell Science 117, 4355-63 (2004). ;

    3. - Feinberg, A.P., R. Ohlsson and S. Henikoff, S. .The epigenetic progenitor origin of human cancer.; National Review of Genetics 7, 21-33 (2006).:

    4. Rest der Literatur beim Verfasser .


    Mit freundlichen kollegialen Grüßen

    Ihr

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale
    P.O. Box 20 10 53
    53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

    &

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale
    P.O. Box 10 01 35
    53439 Bad Neuenahr / GERMANY

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